ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf для лечения ревматоидного артрита

Классы МПК:C12Q1/68 использующие нуклеиновые кислоты
C12M1/34 измерения или испытания со средствами измерения условий или датчиками, например счетчиками колоний
Автор(ы):
Патентообладатель(и):КАЙТИБИО КО. ЭНД ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-10-26
публикация патента:

Изобретение относится к области молекулярной биологии и фармакологии. Предложен способ для предсказания фармакологической эффективности адалимумаба для лечения ревматоидного артрита, где способ включает измерение уровня, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта, и определение того, эффективен ли адалимумаб против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5, выступающего в качестве показателя. Способ может быть использован в медицине при лечении ревматоидного артрита. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл.

Настоящее изобретение относится к способу и устройству для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, основанному на показателе, который представляет собой, по меньшей мере, уровень одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта.

Предшествующий уровень техники

В последние годы биопрепараты, направленные против TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (фактор некроза опухоли способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), применяли для обеспечения ремиссии ревматоидного артрита, и их эффективность была общепризнанной. Адалимумаб (ADA) представляет собой биопрепарат, содержащий полностью человеческие моноклональные антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , и направленный против TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> . С применением клинического показателя, обозначаемого как DAS (шкала активности заболевания) 28, показано, что адалимумаб снижает активность ревматоидного артрита (RA). Кроме того, ряд исследований показывают, что адалимумаб не только снижает активность ревматоидного артрита, но и уменьшает разрушение костной ткани, ассоциированное с ревматоидным артритом.

Несмотря на значительную эффективность, в некоторых случаях ревматоидный артрит не отвечает на лечение адалимумабом. Кроме того, адалимумаб может вызывать, в качестве нежелательных побочных эффектов, инфекционные заболевания, такие как пневмония, вызываемая Pneumocystis , и туберкулез легких. Таким образом, предсказание эффективности адалимумаба перед его введением позволяет доставлять адалимумаб пациентам, на которых адалимумаб окажет гарантированное воздействие, с предотвращением нежелательных побочных эффектов.

Сообщали о попытках идентифицировать факторы для предсказания эффективности биопрепаратов, таких как адалимумаб (см. NPL 1). В NPL 1 на основе данных, полученных указанным способом, показано, что группа из 439 генов связана с отсутствием ответа на адалимумаб. А именно, после введения адалимумаба в течение 12 недель оценивали различия в профилях генной экспрессии между отвечающими на адалимумаб пациентами с RA и не отвечающими на адалимумаб пациентами с RA посредством анализа образцов их синовиальной оболочки с применением ДНК-чипов и алгоритмов.

Однако этот способ представляет собой ретроспективное исследование и не позволяет количественно определить эффективность адалимумаба. Таким образом, в настоящее время в проспективных исследованиях пока не идентифицированы надежные прогностические факторы для оценки эффективности адалимумаба.

Известно, что ADAMTS (дезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновым мотивом) 4 и ADAMTS 5 представляют собой аггреканазы, относящиеся к семейству ADAMTS и вовлеченные в разрушение хряща. В частности, некоторые исследования показывают, что делеция гена ADAMTS5 обеспечивает предотвращение разрушения хряща на мышиной модели дегенеративного артрита.

Несмотря на это, неизвестно, связан ли уровень экспрессии, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 с эффективностью лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита.

Список ссылок

Непатентная литература

NPL 1: Badot V., et al. Arthritis Research Therapy 11: R57, 2009

Сущность изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение направлено на решение описанных выше проблем и достижение следующих целей. В частности, целью настоящего изобретения является предоставление способа и устройства для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, где способ и устройство позволяют с высокой надежностью и удобством предсказывать эффективность лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, а также позволяют предсказывать активность ревматоидного артрита после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , благодаря чему лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно вводить пациентам, на которых лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> оказывает гарантированное воздействие, с предотвращением нежелательных побочных эффектов.

Решение задачи

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанных выше проблем и обнаружили, что, чем выше уровень, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце периферической крови, полученном от пациента с ревматоидным артритом, перед введением адалимумаба, тем более эффективен адалимумаб против ревматоидного артрита. Прежде ни в одном из проспективных исследований не было показало, что эффективность адалимумаба можно предсказать посредством измерения уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце крови, полученном перед введением адалимумаба. Таким образом, это новое открытие, полученное авторами настоящего изобретения.

"Ретроспективное исследование" относится к исследованию, в котором анализируют предшествующие данные и текущие данные, в то время как "проспективное исследование" относится к исследованию, которое изучает феномен, относящийся к будущему. Проспективное исследование имеет преимущество перед ретроспективным исследованием, поскольку проспективное исследование может предоставить более достоверные результаты. Это связано с тем, что ретроспективное исследование проводят на уже известных материалах, и, таким образом, оно часто характеризуется необъективностью исследователей, в то время как проспективное исследование проводят на новых материалах, и, таким образом, оно лишено необъективности исследователей.

Настоящее изобретение основано на приведенных выше открытиях, полученных авторами настоящего изобретения. Способы решения указанных выше проблем следующие.

<1> Способ предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, где способ включает:

измерение уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5, в образце, полученном от субъекта, и

определение того, эффективно ли указанное лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5, выступающего в качестве показателя.

<2> Способ по <1>, где лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> представляет собой адалимумаб (ADA).

<3> Способ по <1> или <2>, где уровень, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта, представляет собой уровень экспрессии, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5.

<4> Способ по <3>, где уровень экспрессии, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5 измеряют посредством метода ПЦР в реальном времени.

<5> Устройство для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, где устройство включает:

измеряющий блок, сконфигурированный для измерения уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта, и

определяющий блок, сконфигурированный для определения того, эффективно ли лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5, выступающего в качестве показателя.

<6> Устройство по <5>, где лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> представляет собой адалимумаб (ADA).

<7> Устройство по <5> или <6>, где уровень, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта, представляет собой уровень экспрессии, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и ADAMTS5 мРНК.

<8> Устройство по <7>, где уровень экспрессии, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5 измеряют посредством метода ПЦР в реальном времени.

Полезные эффекты изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, где способ и устройство могут с высокой надежностью и удобством предсказывать эффективность лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, а также могут предсказывать активность ревматоидного артрита после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , благодаря чему лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно вводить пациентам, на которых адалимумаб окажет гарантированное действие, с предотвращением нежелательных побочных эффектов. Эти способ и устройство могут помочь решить указанные выше проблемы и достичь указанных выше целей.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1A представляет собой диаграмму, показывающую DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба в группе с низким уровнем, где уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба ниже 0,3×10 -4, и в группе с высоким уровнем, где уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба равен или выше 0,3×10 -4.

Фиг. 1B представляет собой диаграмму, показывающую DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба в группе с низким уровнем, где уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба ниже 4,0×10 -4, и в группе с высоким уровнем, где уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба равен или выше 4,0×10 -4.

Фиг. 2A представляет собой диаграмму, показывающую корреляцию между уровнем экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба и изменением DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба.

Фиг. 2B представляет собой диаграмму, показывающую корреляцию между уровнем экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба и изменением DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба.

Описание вариантов осуществления

(Способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита)

Способ по настоящему изобретению для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита включает, по меньшей мере, измерение уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта (этап измерения), и определение того, эффективно ли лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5, выступающего в качестве показателя (этап определения); и, если необходимо, далее включает другие этапы.

Устройство по настоящему изобретению для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита включает, по меньшей мере, блок, сконфигурированный для измерения уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта (измеряющий блок), и блок, сконфигурированный для определения того, эффективно ли лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5, выступающего в качестве показателя (определяющий блок); и, если необходимо, далее включает другие блоки.

<Этап измерения и измеряющий блок>

Этап измерения представляет собой этап измерения уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта.

Измеряющий блок представляет собой блок, сконфигурированный для измерения уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта.

Образец, полученный от субъекта

Образец, полученный от субъекта, конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Примеры образцов включают периферическую кровь, синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. В частности, предпочтительно применение периферической крови, поскольку такой образец легко получить.

Субъект конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Примеры субъектов включают человека.

ADAMTS4

ADAMTS (дезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновым мотивом) 4 представляет собой аггреканазу, относящуюся к семейству ADAMTS и вовлеченную в разрушение хряща.

Нуклеотидная последовательность генов ADAMTS4 к настоящему времени известна, например, для человека. Нуклеотидную последовательность можно легко получить в общедоступных базах данных, таких как GenBank (NCBI). Например, нуклеотидная последовательность генов ADAMTS4 человека доступна под номером NCBI NM_005099.

ADAMTS5

ADAMTS (дезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновым мотивом) 5 представляет собой аггреканазу, относящуюся к семейству ADAMTS и вовлеченную в разрушение хряща.

Нуклеотидная последовательность генов ADAMTS5 к настоящему времени известна, например, для человека. Нуклеотидную последовательность можно легко получить в общедоступных базах данных, таких как GenBank (NCBI). Например, нуклеотидная последовательность генов ADAMTS5 человека доступна под номером NCBI NM_007038.

Измерение уровня

Способ измерения уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта, конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Примеры способов включают способ измерения уровня экспрессии мРНК и способ измерения уровня экспрессии белка.

Способ измерения уровня экспрессии мРНК конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Примеры способов включают метод ПЦР, метод ПЦР в реальном времени, способ ДНК-чипов и способ «нозерн»-блоттинга.

Устройство для измерения уровня экспрессии мРНК конкретно не ограничено и может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от предполагаемой цели. Примеры устройств включают устройство для проведения ПЦР, устройство для проведения ПЦР в реальном времени, устройство для применения ДНК-чипов и устройство для проведения «нозерн»-блоттинга. Каждое из указанных выше устройств можно соответствующим образом применять в качестве измеряющего блока.

Метод ПЦР в реальном времени конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Примеры содержат способ, включающий получение калибровочной кривой и количественную оценку образца, основанную на калибровочной кривой (способ калибровочной кривой).

Матричная ДНК, применяемая в способе калибровочной кривой в качестве контроля, конкретно не ограничена и может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от предполагаемой цели. Примеры включают тотальную кДНК, полученную от здорового человека и очищенную, плазмиду, в которую встроили кДНК ADAMTS4, и плазмиду, в которую встроили кДНК ADAMTS5.

Праймеры, применяемые в методе ПЦР в реальном времени, конкретно не ограничены, при условии, что можно амплифицировать, по меньшей мере, один из ADAMTS4 и ADAMTS5, и могут быть соответствующим образом выбраны в зависимости от предполагаемой цели.

Эндогенный контроль, применяемый в методе ПЦР в реальном времени, конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Примеры включают способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин и GAPDH (глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа).

<Этап определения и определяющий блок>

Этап определения представляет собой этап, на котором определяют, эффективно ли лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5, выступающего в качестве показателя.

Определяющий блок представляет собой блок, сконфигурированный для определения, эффективно ли лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5, выступающего в качестве показателя.

Лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle">

Лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (фактор некроза опухоли способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ) конкретно не ограничено и может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от предполагаемой цели. Например, предпочтительно применение адалимумаба (ADA).

Показатель

В качестве показателя применяют уровень, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5. В качестве показателя можно использовать уровень ADAMTS4 или уровень ADAMTS5, или в качестве показателя можно использовать оба уровня одновременно.

Определение

Способ определения того, эффективно ли лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> против ревматоидного артрита, конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Например, если уровень, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 у пациента с ревматоидным артритом превышает уровень у других пациентов с ревматоидным артритом, лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно определять как эффективное против ревматоидного артрита у пациента. В частности, в том случае, когда в качестве показателя применяют уровень ADAMTS4 (подробно это будет описано в приведенном ниже примере 1), при уровне экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин), составляющем 0,3×10-4 или больше, лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно определять как эффективное против ревматоидного артрита.

При этом, в том случае, когда в качестве показателя применяют уровень ADAMTS5 (подробно это будет описано в приведенном ниже примере 1), при уровне экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин), составляющем 4,0×10-4 или больше, лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно определять как эффективное против ревматоидного артрита.

Устройство для определения конкретно не ограничено и может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от предполагаемой цели. Примеры устройств включают электронное вычислительное устройство (компьютер). Указанное устройство можно соответствующим образом применять в качестве определяющего блока.

Определение также позволяет предсказывать DAS28 после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> .

"DAS28" представляет собой аббревиатуру Шкалы активности заболевания, установленную Европейской антиревматической лигой (EULAR) для оценки активности ревматоидного артрита и описанную в Fransen J, et al. Clin Exp Rheumato12005; 23 (Suppl. 39): S93-S99.

Способ для предсказания DAS28 после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> конкретно не ограничен и может быть соответствующим образом выбран в зависимости от предполагаемой цели. Например, способ для предсказания DAS28 после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> включает: измерение уровня экспрессии, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5 (по меньшей мере, один из ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин и ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) в периферической крови пациента с ревматоидным артритом; и сравнение полученного уровня экспрессии с диаграммой, упоминаемой в приведенном ниже примере 1 (см. фиг.2A и 2B).

<Другие этапы и другие блоки>

Другие этапы конкретно не ограничены и могут быть соответствующим образом выбраны в зависимости от предполагаемой цели. Примеры включают этап проведения определения с учетом, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в комбинации с другими генами.

Другие блоки конкретно не ограничены и могут быть соответствующим образом выбраны в зависимости от предполагаемой цели. Примеры блоков включают блок, сконфигурированный для проведения определения с учетом, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в комбинации с другими генами.

Другие гены

Другие гены конкретно не ограничены и могут быть соответствующим образом выбраны в зависимости от предполагаемой цели. Примеры генов включают гены, кодирующие аггреканазы, отличные от ADAMTS4 и ADAMTS5, и гены, специфично экспрессирующиеся у субъектов с ревматоидным артритом.

Примеры

Настоящее изобретение далее будет описано подробно с помощью примеров, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

(Пример 1: Предсказание эффективности адалимумаба (ADA) против ревматоидного артрита, основанное на уровне ADAMTS4 или ADAMTS5, выступающем в качестве показателя)

В исследовании участвовали тридцать три пациента с ревматоидным артритом. Они обращались в Отделение ревматологии, Департамент внутренних болезней, Медицинский центр Сайтамы при Медицинском университете Сайтамы с июня 2008 по июнь 2009, и получали адалимумаб.

<Этап измерения>

Измерение уровня экспрессии мРНК ADAMTS4 в периферической крови

Периферическую кровь (2,5 мл) брали у каждого пациента с ревматоидным артритом перед введением адалимумаба, а затем помещали в PAXGENE BLOOD RNA TUBE (зарегистрированный товарный знак, производство Becton, Dickinson и Company Japan) с последующим выделением тотальной РНК с применением PAXGENE BLOOD RNA KIT (зарегистрированный товарный знак, производство PreAnalytiX GmbH). Из тотальной РНК получали тотальную кДНК с применением обратной транскриптазы. Используя тотальную кДНК в качестве матричной ДНК, анализировали уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 посредством метода ПЦР в реальном времени с применением TAQMAN (зарегистрированный товарный знак) GENE EXPRESSION ASSAY (производство Applied Biosystems). Применяли праймеры и зонды из набора праймеров и зондов (TAQMAN GENE (зарегистрированный товарный знак) EXPRESSION ASSAY (Hs00192708_m1, производство Applied Biosystems).

Уровень мРНК ADAMTS4, полученный, как указанно выше, количественно определяли как относительную величину к уровню мРНК способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актина (эндогенный контроль).

Применяли праймеры и зонды к способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актину из набора праймеров и зондов (PRE-DEVELOPED TAQMAN (зарегистрированный товарный знак) ASSAY REAGENTS (Human ACTB, NM_001101, производство Applied Biosystems)).

Измерение уровня экспрессии мРНК ADAMTS5 в периферической крови

Периферическую кровь (2,5 мл) брали у каждого пациента с ревматоидным артритом перед введением адалимумаба, а затем помещали в PAXGENE BLOOD RNA TUBE (зарегистрированный товарный знак, производство Becton, Dickinson и Company Japan) с последующим выделением тотальной РНК с применением PAXGENE BLOOD RNA KIT (зарегистрированный товарный знак, производство PreAnalytiX GmbH). Из тотальной РНК получали тотальную кДНК с применением обратной транскриптазы. Используя тотальную кДНК в качестве матричной ДНК, анализировали уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 анализировали посредством метода ПЦР в реальном времени с применением TAQMAN (зарегистрированный товарный знак) GENE EXPRESSION ASSAY (производство Applied Biosystems). Применяли праймеры и зонды из набора праймеров и зондов (TAQMAN GENE (зарегистрированный товарный знак) EXPRESSION ASSAY (00199841_m1, производство Applied Biosystems).

Уровень мРНК ADAMTS5, полученный, как указанно выше, количественно определяли как относительную величину к уровню мРНК способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актина (эндогенный контроль).

Применяли праймеры и зонды к способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актину из набора праймеров и зондов (PRE-DEVELOPED TAQMAN (зарегистрированный товарный знак) ASSAY REAGENTS (Human ACTB, NM_001101, производство Applied Biosystems)).

<Этап определения>

Определяли активность ревматоидного артрита у каждого пациента на основе DAS28 перед введением адалимумаба и DAS28 через 12 недель после введения адалимумаба (DAS28 (0w) и DAS28 (12w)).

В зависимости от того, был ли эффективен адалимумаб, пациентов определяли как "пациент, хорошо отвечающий на лечение", "пациент, умеренно отвечающий на лечение" или "пациент, не отвечающий на лечение" посредством оценки их DAS28 (12w) согласно критериям ответа на лечение EULAR.

Критерии ответа на лечение EULAR установлены Европейской антиревматической лигой (EULAR) и описаны в Fransen J, et al. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39): S93-S99.

В отношении эффективности адалимумаба через 12 недель после его введения пациенты, хорошо отвечающие на лечение, пациенты, умеренно отвечающие на лечение, и пациенты, не отвечающие на лечение, демонстрировали значения, соответственно, 15, 11 и 7 по критериям ответа на лечение EULAR. Кроме того, у 7 пациентов наблюдалась ремиссия (DAS28 (12w)<2,6).

Первое сравнение группы с низким уровнем и группы с высоким уровнем (ADAMTS4)

У 33 пациентов с ревматоидным артритом, получавших адалимумаб, количественно определяли уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба посредством метода ПЦР в реальном времени с применением способа калибровочной кривой и с использованием тотальной кДНК от здорового человека в качестве матрицы для контроля. Затем пациентов классифицировали в группу с низким уровнем и группу с высоким уровнем в зависимости от того, был ли уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 0,3×10-4 или равен или выше 0,3×10-4. Сравнивали группу с низким уровнем, в которой уровень экспрессии был ниже 0,3×10-4 , и группу с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии был равен или выше 0,3×10-4, в отношении DAS28 (12w). В результате показали, что DAS28 (12w) значительно ниже в группе с высоким уровнем (см. фиг.1A).

Второе сравнение группы с низким уровнем и группы с высоким уровнем (ADAMTS5)

У 33 пациентов с ревматоидным артритом, получавших адалимумаб, количественно определяли уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба посредством метода ПЦР в реальном времени с применением способа калибровочной кривой и с использованием тотальной кДНК от здорового человека в качестве матрицы для контроля. Затем пациентов классифицировали в группу с низким уровнем и группу с высоким уровнем в зависимости от того, был ли уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 4,0×10-4 или равен или выше 4,0×10-4. Сравнивали группу с низким уровнем, в которой уровень экспрессии был ниже 4,0×10-4 , и группу с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии был равен или выше 4,0×10-4, в отношении DAS28 (12w). В результате показали, что DAS28 (12w) значительно ниже в группе с высоким уровнем (см. фиг.1B).

Первое сравнение группы GR и группы NGR (ADAMTS4)

Группу с низким уровнем или группу с высоким уровнем, в которые распределяли пациентов на основе уровня ADAMTS4, выступающего в качестве показателя, далее разделяли на группу GR (пациенты, хорошо отвечающие на лечение) или группу NGR (пациенты, не отвечающие на лечение + пациенты, умеренно отвечающие на лечение), как показано в таблице 1.

Таблица 1
ADAMTS4GR NGRВсего
Группа с высоким уровнем6 17
Группа с низким уровнем9 1726
Всего 1518 33
способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511394/967.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2 p=0,016

На основе распределения по группам, показанного в таблице 1, рассчитывали относительные значения чувствительности, специфичности, прогностичности положительного результата и прогностичности отрицательного результата согласно следующим формулам. Результаты показаны в таблице 2.

Чувствительность (%) = A/(A+C)×100

Специфичность (%) = D/(D+B)×100

Прогностичность положительного результата (PPV) (%) = A/(B+A)×100

Прогностичность отрицательного результата (NPV) (%) = D/(D+C)×100

В приведенных выше формулах A-D означают следующее:

A: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 0,3×10-4, и к группе GR;

B: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 0,3×10-4, и к группе NGR;

C: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 0,3×10-4, и к группе GR; и

D: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 0,3×10-4, и к группе NGR.

Таблица 2
Чувствительность40,0%
Специфичность 94,4%
PPV 85,7%
NPV 65,4%

Второе сравнение группы GR и группы NGR (ADAMTS5)

Группу с низким уровнем или группу с высоким уровнем, в которые распределяли пациентов на основе уровня ADAMTS5, выступающего в качестве показателя, далее разделяли на группу GR (пациенты, хорошо отвечающие на лечение) или группу NGR (пациенты, не отвечающие на лечение + пациенты, умеренно отвечающие на лечение), как показано в таблице 3.

Таблица 3
ADAMTS5GR NGRВсего
Группа с высоким уровнем6 17
Группа с низким уровнем9 1726
Всего 1518 33
способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511394/967.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2 p=0,016

На основе распределения по группам, показанного в таблице 3, рассчитывали относительные значения чувствительности, специфичности, прогностичности положительного результата и прогностичности отрицательного результата согласно следующим формулам. Результаты показаны в таблице 4.

Чувствительность (%) = E/(E+G)×100

Специфичность (%) = H/(H+F)×100

Прогностичность положительного результата (PPV) (%) = E/(F+E)×100

Прогностичность отрицательного результата (NPV) (%) = H/(H+G)×100

В приведенных выше формулах E-H означают следующее:

E: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 4,0×10-4, и к группе GR;

F: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 4,0×10-4, и к группе NGR;

G: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 4,0×10-4, и к группе GR; и

H: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 4,0×10-4, и к группе NGR.

Таблица 4
Чувствительность40,0%
Специфичность 94,4%
PPV 85,7%
NPV 65,4%

Как показано в таблице 2 и 4, значения прогностичности положительного результата (PPV), позволяющие предположить, что пациентов с уровнем экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) или мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба, относящихся к группе с высоким уровнем, можно отнести к группе GR, составляли 85,7%, указывая на то, что фармакологическую эффективность адалимумаба против ревматоидного артрита можно предсказывать на основе показателя, который представляет собой уровень ADAMTS4 или ADAMTS5 перед введением адалимумаба.

Первое сравнение группы с ремиссией (Re) и группы без ремиссии (Nre) (ADAMTS4)

Группу с низким уровнем или группу с высоким уровнем, в которые распределяли пациентов на основе уровня ADAMTS4, выступающего в качестве показателя, далее разделяли на группу Re (ремиссия) или группу Nre (отсутствие ремиссии), как показано в таблице 5.

Таблица 5
ADAMTS4Ремиссия Отсутствие ремиссии Всего
Группа с высоким уровнем 43 7
Группа с низким уровнем 32326
Всего7 2633
способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511394/967.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2 p=0,09

На основе распределения по группам, показанного в таблице 5, рассчитывали относительные значения чувствительности, специфичности, прогностичности положительного результата и прогностичности отрицательного результата согласно следующим формулам. Результаты показаны в таблице 6.

Чувствительность (%) = I/(I+K)×100

Специфичность (%) = L/(L+J)×100

Прогностичность положительного результата (PPV) (%) = I/(J+I)×100

Прогностичность отрицательного результата (NPV) (%) = L/(L+K)×100

В приведенных выше формулах I-L означают следующее:

I: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 0,3×10-4, и к группе Re;

J: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 0,3×10-4, и к группе Nre;

K: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 0,3×10-4, и к группе Re; и

L: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 0,3×10-4, и к группе Nre.

Таблица 6
Чувствительность57,1%
Специфичность 88,5%
PPV 57,1%
NPV 88,5%

Второе сравнение группы с ремиссией (Re) и группы без ремиссии (Nre) (ADAMTS5)

Группу с низким уровнем или группу с высоким уровнем, в которые распределяли пациентов на основе уровня ADAMTS5, выступающего в качестве показателя, далее разделяли на группу Re (ремиссия) или группу Nre (отсутствие ремиссии), как показано в таблице 7.

Таблица 7
ADAMTS5Ремиссия Отсутствие ремиссии Всего
Группа с высоким уровнем 52 7
Группа с низким уровнем 22426
Всего7 2633
способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511394/967.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2 p=0,0003

На основе распределения по группам, показанного в таблице 7, рассчитывали относительные значения чувствительности, специфичности, прогностичности положительного результата и прогностичности отрицательного результата согласно следующим формулам. Результаты показаны в таблице 8.

Чувствительность (%) = M/(M+O)×100

Специфичность (%) = P/(P+N)×100

Прогностичность положительного результата (PPV) (%) = M/(N+M)×100

Прогностичность отрицательного результата (NPV) (%) = P/(P+O)×100

В приведенных выше формулах M-P означают следующее:

M: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 4,0×10-4, и к группе Re;

N: число пациентов, относящихся к группе с высоким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) равен или выше 4,0×10-4, и к группе Nre;

O: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 4,0×10-4, и к группе Re; и

P: число пациентов, относящихся к группе с низким уровнем, в которой уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) ниже 4,0×10-4, и к группе Nre.

Таблица 8
Чувствительность71,4%
Специфичность 92,3%
PPV 71,4%
NPV 92,3%

Как показано в таблицах 6 и 8, значения прогностичности положительного результата (PPV), позволяющие предположить, что пациентов с уровнем экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) или мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба, относящихся к группе с высоким уровнем, можно отнести к группе Re, составляли 57,1% для ADAMATS4 и 71,4% для ADAMATS5.

Кроме того, значения прогностичности отрицательного результата (NPV), позволяющие предположить, что пациентов с уровнем экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) или мРНК ADAMTS5 (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба, относящихся к группе с низким уровнем, можно отнести к группе Nre, были высокими; т.е., 88,5% для ADAMTS4 и 92,3% для ADAMTS5.

Эти результаты показывают, что вероятность наступления ремиссии у пациентов можно предсказывать на основе показателя, который представляет собой уровень ADAMTS4 или ADAMTS5 перед введением адалимумаба.

Предсказание 1: DAS28 после введения адалимумаба (ADAMTS4)

На фиг.2A показана корреляция между уровнем экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) в периферической крови перед введением адалимумаба и изменениями DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба.

Как показано на фиг.2A, уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба отрицательно коррелирует (r = -0,370) с изменениями DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба.

Эти результаты показывают, что чем выше уровень ADAMTS4 в образце, полученном от субъекта перед введением адалимумаба, тем более эффективно лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, и что эффективность адалимумаба через 12 недель после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно количественно оценивать и предсказывать на основе показателя, который представляет собой уровень ADAMTS4 в образце, полученном от субъекта перед введением адалимумаба.

Предсказание 2: DAS28 после введения адалимумаба (ADAMTS5)

На фиг.2B показана корреляция между уровнем экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) в периферической крови перед введением адалимумаба и изменениями DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба.

Как показано на фиг.2B, уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) перед введением адалимумаба отрицательно коррелирует (r=-0,476) с изменениями DAS28 (12w) через 12 недель после введения адалимумаба.

Эти результаты показывают, что чем выше уровень ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта перед введением адалимумаба, тем более эффективно лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, и что эффективность адалимумаба через 12 недель после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно количественно оценивать и предсказывать на основе показателя, который представляет собой уровень ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта перед введением адалимумаба.

Применимость в промышленности

Способ по настоящему изобретению для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита позволяет с высокой надежностью и удобством предсказывать эффективность лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, а также позволяет предсказывать активность ревматоидного артрита после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> на основе показателя, который представляет собой уровень, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в момент перед введением лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , благодаря чему лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно вводить пациентам, на которых лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> оказывает гарантированное воздействие, с предотвращением нежелательных побочных эффектов. Таким образом, способ по настоящему изобретению можно соответствующим образом применять для постановки медицинского диагноза и лечения.

Устройство по настоящему изобретению для предсказания фармакологической эффективности лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита позволяет с высокой надежностью и удобством предсказывать эффективность лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> для лечения ревматоидного артрита, а также позволяет предсказывать активность ревматоидного артрита после введения лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> на основе показателя, который представляет собой уровень, по меньшей мере, одного из ADAMTS4 и ADAMTS5 в момент перед введением лекарственного средства на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , благодаря чему лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> можно вводить пациентам, на которых лекарственное средство на основе человеческого антитела к TNFспособ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> оказывает гарантированное воздействие, с предотвращением нежелательных побочных эффектов. Таким образом, устройство по настоящему изобретению можно соответствующим образом применять для постановки медицинского диагноза и лечения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ для предсказания фармакологической эффективности адалимумаба для лечения ревматоидного артрита, где способ включает:

измерение уровня экспрессии, по меньшей мере, одной из мРНК аггреканазы ADAMTS4 и мРНК аггреканазы ADAMTS5 в образце, полученном от субъекта, и

определение того, эффективен ли адалимумаб против ревматоидного артрита у субъекта, на основе уровня, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5, выступающего в качестве показателя,

где адалимумаб определяют как эффективный против ревматоидного артрита у субъекта, когда уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 равен или больше 0,3х10-4 как относительная величина (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) к уровню мРНК способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актина, который представляет собой эндогенный контроль, или когда уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 равен или больше 0,4х10 -4 как относительная величина (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин) к уровню мРНК способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актина, который представляет собой эндогенный контроль, или когда уровень экспрессии мРНК ADAMTS4 равен или больше 0,3х10 -4 как относительная величина (ADAMTS4/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин), а уровень экспрессии мРНК ADAMTS5 равен или больше 0,4х10-4 как относительная величина (ADAMTS5/способ и устройство для предсказания фармакологической эффективности   лекартвенного средства на основе гуманизированных антител к тnf<img src= для лечения ревматоидного артрита, патент № 2511394" SRC="/images/patents/510/2511315/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -актин).

2. Способ по п.1, где уровень экспрессии, по меньшей мере, одной из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5 измеряют посредством метода ПЦР в реальном времени.

3. Способ по п.1, где, по меньшей мере, одна из мРНК ADAMTS4 и мРНК ADAMTS5 представляет собой мРНК ADAMTS5.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2511394

patent-2511394.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C12Q1/68 использующие нуклеиновые кислоты

Патенты РФ в классе C12Q1/68:
способ идентификации вызывающих муковисцидоз мутаций в гене cftr человека, набор праймеров, биочип, набор мишеней и тест-система, используемые в способе -  патент 2529717 (27.09.2014)
аптамер, специфичный к опухолевым тканям легкого человека -  патент 2528870 (20.09.2014)
способ выявления микобактерий туберкулеза генотипа веijing в режиме реального времени -  патент 2528866 (20.09.2014)
способ проведения пцр и пцр-пдрф для идентификации аллельных вариантов waxy-генов пшеницы -  патент 2528748 (20.09.2014)
синтетические олигонуклеотидные праймеры для идентификации вируса блютанга нуклеотипа в (3, 13 и 16 серотипы) методом от-пцр -  патент 2528745 (20.09.2014)
способ проведения пцр-пдрф для генотипирования крупного рогатого скота по аллелям а и к гена dgat1 -  патент 2528743 (20.09.2014)
синтетические олигонуклеотидные праймеры и способ выявления генотипов для идентификации личности с помощью системы микросателлитных днк-маркеров y-хромосомы -  патент 2528742 (20.09.2014)
способ оценки чувствительности клеток рака легкого к доксорубицину на основании уровней экспрессии маркерных генов и набор для его осуществления -  патент 2528247 (10.09.2014)
биологический микрочип для выявления и многопараметрического анализа противохолерных антител -  патент 2528099 (10.09.2014)
набор синтетических олигонуклеотидов для амплификации и секвенирования its1-5.8s-its2 сосудистых растений -  патент 2528063 (10.09.2014)

Класс C12M1/34 измерения или испытания со средствами измерения условий или датчиками, например счетчиками колоний

Патенты РФ в классе C12M1/34:
способ и прибор для сортировки клеток -  патент 2520848 (27.06.2014)
способ и система для определения количества культивируемых клеток -  патент 2517618 (27.05.2014)
устройство для электрической стимуляции клеток -  патент 2488629 (27.07.2013)
устройство для определения качества продуктов живой и неживой природы -  патент 2477749 (20.03.2013)
способ выявления микроорганизмов в образце -  патент 2449019 (27.04.2012)
устройство и способ измерения концентраций молекул через барьер -  патент 2424320 (20.07.2011)
способ определения днк-гидролизующей активности молекул и устройство для его осуществления -  патент 2413768 (10.03.2011)
способ и устройство для обнаружения патогенных микроорганизмов -  патент 2408734 (10.01.2011)
способ определения наличия микроорганизмов, образующих биопленку, в бумажной промышленности -  патент 2385942 (10.04.2010)
прибор для биологических исследований -  патент 2361913 (20.07.2009)


Наверх