ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения

Классы МПК:A61K9/72 для курения или вдыхания
A61K31/46  8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин
A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты
A61P11/06 антиастматические средства
A61P11/08 бронходилататоры
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ (SC)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-06-15
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего формотерола фумарат дигидрат, находящийся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, а именно смесь лактозы и натрия бензоата, позволяющие эффективно дозировать и дезагрегировать активный компонент. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 пр.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего формотерола фумарат, находящийся в микроионизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активную субстанцию.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Уровень техники.

Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.

Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм.

Например, известен патент US5637620 (А), опубл. 1997-06-10, раскрывающий микронизированные частицы формотерола.

Однако недостаточно только микронизации частиц. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и, в свою очередь, к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.

Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя сахаров (RU 2054932 C1).

Также в Российской Федерации запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).

Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.

Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например, патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.

В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Форадил, капсулы с порошком для ингаляций, фирма Новартис (http://medi.ru/doc/06601.htm), имеющий следующий состав:

Активное вещество: Формотерола фумарат дигидрат, 12 мкг/доза (капсула).

Вспомогательное вещество: Лактоза, до 25 мг.

Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Данная задача решается новым препаратом для ингаляционного введения, содержащим в качестве активного вещества микронизированный формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя лактозу и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг-24 мкг
Лактоза 5 мг-50 мг
Натрия бензоат 0,01 мг-5 мг

при условии, что часть лактозы, составляющая 50 частей на 1 часть формотерола по массе, находится в микронизированном состоянии, и, по крайней мере, 95% микронизированных частиц имеют средний размер от 1 до 5 мкм.

Предпочтительно доля частиц с размерами 0,5-5 мкм должна составлять не менее 95%, желательно 99% по массе.

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.

Селективный агонист ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической   обструктивной болезни легких и способ его получения, патент № 2510267 2-адренорецепторов формотерол оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает в течение 3 мин и сохраняется до 12 ч после ингаляции.

Препарат помещается в желатиновые капсулы и применяется с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или в контейнер многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».

Технология получения препарата.

Проводят микронизацию активного вещества в, например, планетарной мельнице, такой как фирмы Retsch, РМ 400. В наиболее предпочтительном случае добиваются, чтобы доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 95%, желательно 99% по массе.

Лактозу (например, Inhalac® 100, фирма Meggle), просеивают через сито. Часть лактозы (в 50-кратном количестве по массе по отношению к активной субстанции) микронизируют до получения частиц, где частицы со средним размером от 1 до 10 мкм составляют 95% от массы микронизированных частиц.

Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия).

На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрий бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата должна быть в пределах 0,30-0,50 г/см3 , предпочтительно 0,38-0,44 г/см3.

Предварительно формотерола фумарат смешивают с микронизированной фракцией лактозы в соотношении 1:50 (по массе).

Основное смешение проводят в рамочном смесителе на 500 г препарата с шарами из нержавеющей стали диаметром 9 мм, массой 2,25 кг. Первоначально загружают примерно 1/2 необходимого количества просеянной лактозы. Затем загружают смесь формотерола фумарата с микронизированной лактозой и натрия бензоат, вслед за этим оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 40-45 об/мин и ведут его в течение 12-15 мин.

В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.

Испытания.

Препарат, полученный по выше приведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или в процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой также респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15% - удовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ).

Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.

Значения респирабельной фракции для образцов в заявляемых диапазонах лежат в пределах от 27,5 до 47,2%.

Монотерапия бета 2-агонистов, к которым относится и формотерола фумарат, требует высокой точности высвобождаемой дозы. Однородность высвобождаемой дозы препарата, помещенного в капсулы, была изучена аэродинамическим методом. Применялся аппарат в соответствии с Европейской фармакопеей, скорость потока 28,3 л/мин, объем воздуха 4 л. В качестве испытательного ингалятора использовался Инхалер CDM.

Европейская фармакопея устанавливает, что однородность высвобождаемой дозы должна находиться в пределах от 75% до 125% от среднего значения. Такой большой интервал обусловлен как свойствами порошка, так и однородностью дозирования машины, наполняющей капсулы. Чтобы исключить последний фактор, контролировалась масса наполнения каждой капсулы.

В ходе эксперимента измерялась масса каждой капсулы до и после испытания. Получено, что масса порошка, не выделенного из капсул, не превышала 3% от исходной массы. Аналитическое определение формотерола фумарата в ловушке дало значение отклонения от среднего не более 10%. Таким образом, однородность высвобождаемой дозы можно считать вполне приемлемой.

При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, смесь лактозы и натрия бензоата, подготовленный вышеприведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (ступени 2-7 и фильтр импактора) приведены в примерах.

Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата, легко дозировался в капсулы и контейнеры, также можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.

Пример 1

Формотерола фумарат (0.5-10 мкм) 4,5 мкг/доза (капсула)

Лактоза 5 мг/доза

Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,30-0,46 г/см3, 0,01 мг/доза

Респирабельная фракция 38,3%

Пример 2

Формотерола фумарат (0.5-10 мкм) 4,5 мкг/доза (капсула)

Лактоза 50 мг/доза

Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,33-0,48 г/см. 1 мг/доза

Респирабельная фракция 33,1%

Пример 3

Формотерола фумарат (0,5-5 мкм) 9 мкг/доза (капсула)

Лактоза 25 мг/доза

Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,30-0,48 г/см 5 мг/доза

Респирабельная фракция 42,3%

Пример 4

Формотерола фумарат дигидрат 12 мкг/доза (капсула)

Лактоза 8 мг/доза

Натрия бензоат 0,02 мг/доза

Респирабельная фракция 45,2%

Пример 5

Формотерола фумарат (0,5-5 мкм) 12 мкг/доза (капсула)

Лактоза 25 мг/доза

Натрия бензоат насыпная плотность в пределах 0,33-0,44 г/см 5 мг/доза

Респирабельная фракция 47,2%

Пример 6

Формотерола фумарат 24 мкг/доза (капсула)

Лактоза 25 мг/доза

Натрия бензоат 5 мг/доза

Респирабельная фракция 37,6%

Пример 7

Формотерола фумарат 24 мкг/доза (капсула)

Лактоза 50 мг/доза

Натрия бензоат 1 мг/доза

Респирабельная фракция 29,5%

Пример 8

Формотерола фумарат дигидрат 12 мкг/доза

Лактоза микронизированная 25 мг/доза

Респирабельная фракция 22,6%.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя лактозу и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг - 24 мкг

Лактоза 5 мг - 50 мг

Натрия бензоат 0,01 мг - 5 мг

при условии, что часть лактозы, составляющая 50 частей на 1 часть формотерола по массе, находится в микронизированном состоянии, и, по крайней мере, 95% микронизированных частиц имеют средний размер от 1 до 10 мкм.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95% по массе.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что насыпная плотность натрия бензоат находится в пределах 0,38-0,44 г/см3 .

4. Способ получения ингаляционного препарата для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что микронизируют субстанцию активного вещества, часть лактозы микронизируют до средних размеров частиц от 1 до 10 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, смешивают предварительно формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:50 по массе, добавляют к полученной смеси натрия бензоат и оставшееся количество лактозы, перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2510267

patent-2510267.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/72 для курения или вдыхания

Патенты РФ в классе A61K9/72:
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
микрочастицы дикетопиперазина с определенными удельными площадями поверхности -  патент 2509555 (20.03.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения -  патент 2497507 (10.11.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения -  патент 2494730 (10.10.2013)
фармацевтическая композиция для ингаляции -  патент 2493833 (27.09.2013)

Класс A61K31/46  8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин

Патенты РФ в классе A61K31/46:
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
способ повышения эффективности эндохирургического лечения больных с острым билиарным панкреатитом -  патент 2510760 (10.04.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)
замещенные хиноксалинового типа мостиковые пиперидиновые соединения и их применение -  патент 2500678 (10.12.2013)
новая лекарственная композиция для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры -  патент 2497505 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение -  патент 2488585 (27.07.2013)

Класс A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/16:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
способ лечения кокцидиоза птицы -  патент 2526166 (20.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
способ стимуляции роста птицы -  патент 2524634 (27.07.2014)
фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для уменьшения межиндивидуальной вариабельности, в парацетамол-содержащих составах у пациента -  патент 2517139 (27.05.2014)
ингибиторы деацетилазы и их применение -  патент 2515611 (20.05.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
антиопластические комбинации, содержащие нкi-272 и винорелбин -  патент 2492860 (20.09.2013)
твердая пероральная лекарственная форма и способ лечения -  патент 2480210 (27.04.2013)

Класс A61P11/06 антиастматические средства

Патенты РФ в классе A61P11/06:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
способ лечения бронхиальной астмы (ба) у детей с перситенцией цитомегаловируса (цмв) -  патент 2514106 (27.04.2014)
антиаллергенные комбинации солей кальция и лантана -  патент 2513948 (20.04.2014)

Класс A61P11/08 бронходилататоры

Патенты РФ в классе A61P11/08:
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
традиционная китайская лекарственная композиция для лечения бронхиальной астмы и способ ее приготовления -  патент 2519672 (20.06.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
бронхолитическое средство на основе простагландина -  патент 2500397 (10.12.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
способ лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью, осложнившейся анемией -  патент 2485960 (27.06.2013)
новые способы -  патент 2484821 (20.06.2013)
новые соединения 707 и их применение -  патент 2472781 (20.01.2013)
комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты -  патент 2465902 (10.11.2012)
комбинация антагониста мускаринового рецептора и агониста бета-2-адренорецептора -  патент 2460527 (10.09.2012)


Наверх