ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта

Классы МПК:A61K31/4164  1,3-диазолы
A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
A61K31/575  замещенные в положении 17 бета цепью из трех или более атомов углерода, например холан, холестан, эргостерол, ситостерол
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61P1/02 стоматологические препараты, например лекарственные средства для лечения кариеса, афт, периодонтита
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "БИОСИНТЕЗ" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-10-16
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственное средство комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта, включающее комплекс метронидазола и хлоргексидина в сочетании с фузидином натрия, подсластители и фармацевтически приемлемую гелевую основу, при следующем соотношении компонентов, г: фузидин натрия 1,8-2,2; метронидазол 0,9-1,1; хлоргексидина биглюконат (в виде 20% раствора хлоргексидина биглюконата) 0,42-0,58, в количестве, эквивалентном хлоргексидину 0,08-0,12; натрия сахаринат 0,1-0,3; глициризинат моноаммония (ММ 100) 0,006-0,008; аэросил 200 (кремния диоксид коллоидный) 5,5-6,0; парафин жидкий (масло вазелиновое) остальное до 100 г. Изобретение обеспечивает создание лекарственной фармацевтической композиции в форме геля, обладающей антибактериальным и противовоспалительным действием, с оптимальным сочетанием компонентов, обеспечивающим устойчивое депо активных веществ в зоне очага воспаления для комплексного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний пародонта различной этиологии. 3 пр., 1 табл.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к стоматологическим средствам местного применения для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний пародонта, в том числе и гнойных инфекций.

Болезни пародонта чрезвычайно широко распространены среди населения. По данным Всемирной организации здравоохранения населения среднего и старшего возраста страдает заболеваниями пародонта. Распространенность этого заболевания среди взрослых остается на высоком уровне и не имеет тенденций к снижению.

Наиболее мощным фактором, способствующим развитию и поддержанию болезней пародонта, является развитие дисбиоза в полости рта, который развивается на фоне снижения иммунитета или сам приводит к его изменению(Schein W., Meryn S.). Этим и объясняется целесообразность применения антибактериальных средств.

Хорошо известно, что при хроническом пародонте происходит отчетливый сдвиг в сторону преобладания анаэробной микрофлоры - при воспалении в пародонтальных карманах количество штаммов анаэррбнх бактерий увеличивается до 70-80%, тогда как в норме количество анаэробов не превышает 20-30%. Следует назначать такое местное лечение, которое действовало бы в двух направлениях: одни меры должны быть направлены на устранение скоплений микроорганизмов, другие - на подавление воспалительного процесса. Такой подход позволяет замедлить прогрессирование заболевания и ускорить регенерацию тканей.

На сегодняшний день «золотым стандартом» анаэробных средств является метронидазол, демонстрирующий высокую эффективность при воспалительных заболеваниях пародонта, в особенности в сочетании с хлоргексидином. Следует отметить, что подобные смеси в нашей стране применялись давно, они готовились ex tempore, но имели недостатки, такие как очень горький вкус и недостаточная точность дозировки. Однако, высокая эффективность и фактическая безальтернативность обеспечили устойчивое сохранение их в арсенале специалистов вплоть до настоящего времени. Сейчас выпускается несколько лекарственных средств, содержащих в себе комбинацию метронидазола и хлоргексидина: «Метрогил дента гель для десен» фирмы Юник Фармасьютикал Лабораториз (Индия), «Метрогекс» Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Индия), «Дентамет» ЗАО «Алтайвитамины» (Россия). Использование метронидазола в качестве монотерапии при лечении болезней пародонта неоправданно, так как спектр его действия охватывает около 50-60% возможных возбудителей, ограниченный спектр действия на анаэробы. Сочетанное применение метронидазола с антибиотиками существенно повышает эффективность антибактериального действия (Roche Y, Yoshimori R.N.,1997).

Известен способ лечения заболеваний пародонта фармацевтической композицией метронидазола с соединением ряда фторхинолонов (например, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин) на основе глицерогидрогеля (патент № RU 2336877), а также глицерогеля, содержащего сольватокомплексы глицератов кремния и титана (патент № RU 2417102). Фторхинолоны обладают широким спектром действия, но при их применении возможны аллергические реакции, головные боли, расстройства сна, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея, изжога), боли в суставах и мышцах, лейкопения. При лечении фторхинолонами необходимо избегать ультрафиолетового облучения, поскольку возможна фотосенсибилизация кожи. Все фторхинолоны противопоказаны в детском возрасте (до 15 лет) при незавершенном росте скелета.

Также известна гелевая композиция «Глуадент» содержащая натриевую солью гиалуроновой кислоты (репарации тканей стимулятор) и комплекс метронидазола с хлоргексидином - противомикробное средство, обладающее антибактериалиным и антисептическим действием против анаэробных бактерий и простейших (патент № RU 2286764).

В 39,5% случаев возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области являются стафилококки. На фоне постоянного использования лечебных препаратов, содержащих антибиотики, возникает риск появления устойчивых форм патогенных микроорганизмов, а также увеличивается вероятность развития дисбактериоза полости рта. Установлено, что селекция резистентных штаммов происходит, в частности, при резких перепадах концентрации препаратов. Это наблюдается при местном применении различных антибактериальных средств (в виде полосканий, паст и гелей, легко смываемых слюной), так как слизистая оболочка обладает сильной буферной системой ив результате, эффективность проникновения через слизистую оболочку десны компонентов лекарственного средства неодинакова.

В настоящее время для приготовления мягких лекарственных форм используют различные мазевые и гелевые основы: липофильные, гидрофильные, комбинированные, каждая из которых имеет свои достоинства и недостатки. Однако, учитывая особенности стоматологической практики, наиболее перспективной лекарственной формой являются гели, легко дозируемые и обладающие достаточной текучестью для заполнения парадентального кармана. Основной проблемой местного применения является сложность создания эффективной концентрации во всем объеме пародонтальных поражений и поддержание ее в течение необходимого для лечения периода времени. Адгезия препарата и, как следствие, создание устойчивого депо активных компонентов в зоне очага воспаления создает благоприятные условия для эффективного лечения и последующей профилактики заболеваний пародонта.

Задачей настоящего изобретения является создание лекарственной фармацевтической композиции в форме геля, обладающей антибактериальным и противовоспалительным действием, с оптимальным сочетанием компонентов, обеспечивающим устойчивое депо активных веществ в зоне очага воспаления для комплексного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний пародонта различной этиологии.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемый препарат содержит комплекс метронидазола и хлоргексидина в сочетании с антибиотиком - фузидином натрия, подсластителями и в качестве носителя содержит маслянисто-гелевую основу, представляющую собой смесь вазелинового масла (или жидкого парафина) и коллоидного диоксида кремния (аэросила 200) при следующем соотношении компонентов, г:

Фузидин натрия мелкокристаллический 1,8-2,2
Метронидазол 0,9-1,1
Хлоргексидина биглюконат (в виде 20% раствора хлоргексидина биглюконата) 0,42-0,58
в количестве, эквивалентном хлоргексидину0,08-0,12
Натрия сахаринат 0,1-0,3
Глициризинат моноаммония (MM 100)0,006-0,008
Аэросил 200 (кремния диоксид коллоидный) 5,5-6,0
Парафин жидкий (масло вазелиновое) остальное до 100 г

Указанные диапазоны концентраций активных веществ являются оптимально приемлемыми и фармакологически значимыми.

Предлагаемая основа представляет собой прозрачный гель с псевдопластическими свойствами. Отличительными особенностями данного геля являются улучшенное распределение активных веществ по всему объему препарата, хорошая термическая и микробиологическая стабильность и обеспечение адгезии препарата в зоне очага воспаления за счет высоких сорбционных свойств аэросила.

Выбор противомикробных действующих веществ основан на подавлении максимально широкого спектра болезнетворных микроорганизмов, включая аэробные грамположительные бактерии, аэробные грамотрицательные бактерии, анаэробные бактерии (споро- и неспорообразующие), простейших. Предпочтение отдано использованию комбинированного типа препаратов с учетом их более сбалансированного влияния на слизистые оболочки.

Метронидазол - производное нитроимидазола, обладающее антипротозойным и антибактериальным действием против анаэробных бактерий и простейших, вызывающих пародонт: Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, P. Denticola, Fusobacterium fusiformis, Wolinella recta, Treponema sp., Eikenella corrodens, Borrelia vincenti, Bacteroides melaninogenicus, Selenomonas sp.Наименьшая концентрация метронидазола, требующаяся для подавления 50% штаммов (МИК50) ниже 1 мкг/мл для анаэробных бактерий, вызывающих периодонтальные заболевания. Хорошо проникает в ткани и органы. Метронидазол можно сочетать с антибиотиками и антисептическими средствами. При местном применении концентрация метронидазола в области десен значительно выше, чем при пероральном применении, поэтому уменьшение кратности назначения препарата сводит до минимума возможный риск развития системных побочных эффектов.

Хлоргексидин действует двумя этапами, оказывая антисептическое влияние. К первоначальному этапу относится бактерицидное действие на Грамположительные и грамотрицательные бактерии. Следующий этап - более значимое длительное бактериостатическое влияние, в результате которого происходит адсорбция препарата на поверхность зубов и слизистой оболочки ротовой полости. Исходя из результатов клинической практики, медицинские средства, содержащие в своем составе хлоргексидин, на сегодняшний день считаются наиболее активными антибактериальными средствами для местного применения.

Фузидин натрия является эффективным антибиотиком, замедляющим рост и развитие микроорганизмов. Устойчивых к другим антибактериальным препаратам. Проявляет высокую специфическую противомикробную активность в отношении стафилококков, менингококков, гонококков, Наибольшей активностью фузидин натрия обладает против Staphylococcua aureus и Staphylococcus epidermidis (включая метициллин резистентные и метициллин чувствительные штаммы), Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.Фузидин хорошо всасывается, обладает способностью проникать и накапливаться в костной ткани, что повышает его клиническую ценности при лечении гнойно-воспалительных заболеваний костей, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, при абсцедирующих формах пародонтита. Сочетание фузидина с другими антибиотиками потенцирует антибактериальный эффект.Использование мелкокристаллической субстанции фузидина натрия (с размером частиц менее 20 мкм) увеличивает биодоступность фармацевтической композиции по данному изобретению.

Так как фузидин натрия имеет достаточно неприятный вкус, то важным фактором при разработке состава стоматологического геля является маскировка вкуса. В качестве маскиратора вкуса в фармацевтической композиции по данному изобретению используется сочетание сахарината натрия и глициризината моноаммония (ММ 100). Сахаринат натрия позволяет маскировать горький вкус фузидина на начальной стадии применения препарата. Органголептическое действие ММ 100 обусловлено необычной динамикой развития вкусовых эффектов во времени - замедленное проявление и продолжительный характер действия ММ 100 позволяет усилить сладкий вкус сахарината, минимизировать или полностью устранить горечь, подавляя остаточный привкус.

Пример 1.

5,5 г аэросила 200 смешивают с расчетным количеством вазелинового масла до однородности (смесь 1). 1,8 г фузидина натрия смешивают с частью смеси 1 в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения массы с соответствующим размером частиц (смесь 2). 0,9 г метронидазола смешивают с частью смеси 1 в соотношении 1:3, добавляют 0,3 г сахарината натрия, добавляют 0,006 г ММ100, перемешивают, гомогенизируют до получения массы с соответствующим размером частиц (смесь 3). Смеси 1, 2, 3 объединяют, добавляют 0,425 г раствора хлоргексидина биглюконата, перемешивают до однородности, фасуют в тубы.

Пример 2.

Расчетное количество вазелинового масла нагревают до 40°С, добавляют 6,0 г аэросила 200 перешивают до однородности, охлаждают до 35°С (смесь 1). 2 г фузидина натрия смешивают с частью смеси 1 в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения массы с соответствующим размером частиц (смесь 2). 1,0 г метронидазола смешивают с частью смеси 1 в соотношении 1:3, добавляют 0,2 г сахарината натрия, добавляют 0,0075 г ММ 100, перемешивают, гомогенизируют до получения массы с соответствующим размером частиц (смесь 3). Смеси 1, 2, 3 объединяют, добавляют 0,5 г раствора хлоргексидина биглюконата, перемешивают до однородности, фасуют в тубы.

Пример 3.

Расчетное количество вазелинового масла (в соотношении 3:1 от количества метронидазола) нагревают до 40°С, добавляют 1,1 г метронидазола, 0,1 г сахарината натрия, 0,008 г ММ100, перемешивают и гомогенизируют до получения массы с соответствующим размером частиц, охлаждают до 30-35°С (смесь 1).

Расчетное количество вазелинового масла (в соотношении 3:1 от количества фузидина натрия) нагревают до 40°С, добавляют при перемешивании 2,2 г фузидина натрия, гомогенизируют до получения массы с соответствующим размером частиц (смесь 2).

Оставшееся количество вазелинового масла нагревают до 40°С, добавляют аэросила 200 перешивают до однородности, охлаждают до 30-35°С (смесь 3).

Смеси 1, 2, 3 объединяют при перемешивании, добавляют 0,575 г раствора хлоргексидина биглюконата, гомогенизируют, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 1).

Источники информации

1. Патент RU 2336877.

2. Патент RU 2417102.

3. Патент RU 2286864.

4. Грудянов А.И., Стариков Н.А., Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях пародонта, Пародонтология, № 2(8), 1998.

5. Царев В.Н. с соавт. Выбор анибактериальных препаратов для комплексного лечения пародонтита в стадии обострения, Стаматология, Т.76, № 6, 1997.

6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001.

7. Вихрова Н.М. Петрова М.А., Фомина И.П., Навашин С.М., Фузидин и его свойства, Антибиотики, 1967.

8. Государственный реестр лекарственных средств, http://grls.rosminzdrav.ru

Таблица 1
Таблица аналитических данных по качеству и стабильности лекарственного средства
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального   лечения заболеваний пародонта, патент № 2508101 Описание Микробиологическая чистотаРазмер частиц рНКоличественное определение
Гель белого с желтоватым оттенком цвета<10/<10/отс. Не более 90 мкмот 6,0 до 8,0фузидин натрия от 1,8 до 2,2% метронидазол от 0,8 до 1,2% хлоргексидин от 0,08 до 0,12%
на момент изготовления
Пр.1 Соответ.Соответ. 83,56,7 1,840,920,087
Пр.2Соответ. Соответ.82,9 6,82,041,02 0,102
Пр.3 Соответ.Соответ. 82,76,5 2,221,080,113
через 2 года хранения - в конце срока годности
Пр.1 Соответ.Соответ. 82,86,6 1,820,910,085
Пр.2Соответ. Соответ.82,6 6,72,001,01 0,102
Пр.3 Соответ.Соответ. 83,36,7 2,211,100,115

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственное средство комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта, включающее комплекс метронидазола и хлоргексидина в сочетании с фузидином натрия, подсластители и фармацевтически приемлемую гелевую основу, при следующем соотношении компонентов, г:

Фузидин натрия1,8-2,2
Метронидазол 0,9-1,1
Хлоргексидина биглюконат (в виде 20%-ного раствора хлоргексидина биглюконата) 0,42-0,58
в количестве, эквивалентном хлоргексидину0,08-0,12
Натрия сахаринат0,1-0,3
Глициризинат моноаммония (ММ100)0,006-0,008
Аэросил 200 (кремния диоксид коллоидный) 5,5-6,0
Парафин жидкий (масло вазелиновое)остальное до 100


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2508101

patent-2508101.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4164  1,3-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4164:
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема - суспензии с метронидазолом -  патент 2527330 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия -  патент 2518741 (10.06.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола -  патент 2518740 (10.06.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов -  патент 2489147 (10.08.2013)
замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2488583 (27.07.2013)

Класс A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)

Патенты РФ в классе A61K31/155:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)

Класс A61K31/575  замещенные в положении 17 бета цепью из трех или более атомов углерода, например холан, холестан, эргостерол, ситостерол

Патенты РФ в классе A61K31/575:
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
способы и композиции для лечения расстройств пищевода -  патент 2491075 (27.08.2013)
способ консервативного лечения предкаменной стадии желчнокаменной болезни -  патент 2490017 (20.08.2013)
новая композиция для лечения побочных эффектов противораковой терапии -  патент 2485956 (27.06.2013)
композиция с фитостеролами повышенной биологической доступности -  патент 2485808 (27.06.2013)
антиоксидант -  патент 2481116 (10.05.2013)
способ лечения врожденного гепатита в у детей первого года жизни -  патент 2478397 (10.04.2013)
фармацевтические применения ланоста-8,24-диен-3-олов -  патент 2476226 (27.02.2013)
применение по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана в качестве антиоксидантов -  патент 2476225 (27.02.2013)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
способ получения водной суспензии биосовместимых пористых кремниевых наночастиц -  патент 2504403 (20.01.2014)

Класс A61P1/02 стоматологические препараты, например лекарственные средства для лечения кариеса, афт, периодонтита

Патенты РФ в классе A61P1/02:
зубная паста, содержащая буферную смесь -  патент 2527691 (10.09.2014)
способ лечения хронического генерализованного гингивита -  патент 2527339 (27.08.2014)
способ лечения пациентов с заболеваниями пульпы зуба и периодонта -  патент 2526961 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ лечения заболеваний пародонта -  патент 2525660 (20.08.2014)
способ лечения пародонтита -  патент 2522211 (10.07.2014)
способ лечения пародонтита -  патент 2522209 (10.07.2014)
способ местного лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста с применением жевательного фитосубстрата -  патент 2521373 (27.06.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
способ лечения апикального периодонтита -  патент 2521204 (27.06.2014)


Наверх