ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога

Классы МПК:C07K14/575 гормоны
A61K38/18 стимуляторы роста; регуляторы роста
A61P1/00 Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы
A61P5/48 панкреатических гормонов
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-07-09
публикация патента:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению аналогов панкреатического полипептида человека, и может быть использовано в медицине. Предложенные аналоги отличаются от нативного панкреатического полипептида человека заменами аминокислот по одному или более остатков, причем в положении 0 снабжены дополнительной аминокислотой, представляющей собой Gly. Полученные аналоги позволяют эффективно лечить и предупреждать ожирение или диабет у пациента, а также могут быть эффективны при снижении аппетита, снижении поглощения пищи или при снижении потребления калорий у пациента. 8 н. и 18 з.п.ф-лы, 2 ил., 2 табл., 1206 пр. аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка относится к использованию агентов для контроля аппетита, питания, приема пищи, потребления энергии и поглощения калорий, в частности, в области ожирения.

Уровень техники

Согласно данным Национальной службы здравоохранения и питания (NHANES III, 1988-1994) от одной трети до половины мужчин и женщин в Соединенных Штатах Америки имеют избыточную массу тела. В Соединенных Штатах Америки шестьдесят процентов мужчин и пятьдесят один процент женщин в возрасте 20 лет или старше имеют либо избыточную массу тела, либо ожирение. Кроме того, большая доля детей в Соединенных Штатах Америки имеют избыточную массу тела или ожирение.

Причина ожирения сложна и многофакторна. Растущее число доказательств позволяет предположить, что ожирение представляет собой не простую проблему самоконтроля, а является сложным нарушением, включающим регуляцию аппетита и энергетического обмена. Кроме того, ожирение связано с рядом состояний, связанных с повышенным уровнем заболеваемости и смертности в популяции. Хотя этиология ожирения окончательно не установлена, считают, что в нее вносят вклад генетические, метаболические, биохимические, культурные и психосоциальные факторы. Как правило, ожирение описывают как состояние, при котором избыточный жир в организме приводит к риску для здоровья пациента.

Имеется веское доказательство того, что ожирение связано с повышенным уровнем заболеваемости и смертности. Риск развития заболевания, например, сердечно-сосудистого или диабета 2 типа, независимо повышается с повышением индекса массы тела (BMI). В действительности данный риск количественно оценен как пятипроцентное повышение риска развития сердечного заболевания для женщин и семипроцентное повышение риска развития сердечного заболевания для мужчин для каждой точки ВМ1 выше 24,9 (см. статьи Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002). Кроме того, имеется веское доказательство того, что потеря массы у данных пациентов уменьшает важные факторы риска развития заболевания. Даже небольшое снижение массы тела, такое как 10% от исходной массы тела у взрослых, как с избыточной массой тела, так и с ожирением, связано с уменьшением факторов риска, таких как гипертензия, гиперлипидемия и гипергликемия.

Хотя диета и физическая нагрузка представляют собой простой способ уменьшения набора массы тела, пациенты с избыточной массой тела и ожирением часто не могут в достаточной мере контролировать данные факторы с целью эффективной потери массы тела. Доступна фармакотерапия. Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами одобрен ряд лекарственных препаратов для снижения массы тела, которые можно использовать как часть комплексной программы снижения массы тела. Однако многие из данных лекарственных препаратов имеют серьезные вредные побочные эффекты. Когда менее инвазивные способы терпят неудачу и пациент находится в группе высокого риска заболеваемости и смертности, связанных с ожирением, хирургическое вмешательство, направленное на снижение массы тела, представляет собой альтернативу для тщательно отобранных пациентов с клинически тяжелым ожирением. Однако данные способы лечения входят в группу высокого риска и пригодны для использования только среди ограниченного числа пациентов. Они представляют собой не только пациентов с ожирением, которые хотят уменьшить массу тела. Люди с массой в рекомендуемом интервале, например, находящейся в верхней части рекомендуемого интервала, могут желать уменьшить массу тела, чтобы приблизить ее к идеальной массе. Таким образом, остается потребность в агентах, которые можно использовать для того, чтобы вызвать снижение массы у пациентов с избыточной массой или ожирением.

Панкреатический полипептид (далее - РР) представляет собой кишечный гормон, который высвобождается из поджелудочной железы в ответ на прием пищи. Считают, что РР действует в основном на рецепторы Y4. Показано, что уровень РР в плазме снижается в условиях, связанных с повышенным уровнем поглощения пищи, и повышается при нервной анорексии. В работах Asakawa et al. показано, что периферическое введение мышиного РР мышам (см. статьи Asakawa et al., Gastroenterology, 2003, 124, 1325-1336 и Asakawa et al., Peptides, 1999, 20, 1445-1448) вызывает равновесие отрицательной энергии путем снижения поглощения пищи и стимуляции потребления энергии. Показано, что у человека кратковременное введение человеческого РР детям с синдромом Прейдера-Вилли (см. статью Zipf et al., 1990, 51, 162-166) со скоростью 100 пмоль/кг/час в течение 90 минут не оказывает воздействия на аппетит. Позднее обнаружено, что несколько большее вливание человеческого РР (10 пмоль/кг/мин (т.е. 600 пмоль/кг/час) в течение 90 минут) снижает аппетит и поглощение пищи у здоровых добровольных участников эксперимента (см. статью Batterham, et al., J. Clin. Endrocrinol. Metab., 2003, 88(8), 3989-3992). Вливание вызывает снижение 24-часового кумулятивного потребления энергии на 25%. При более низкой скорости вливания 5 пмоль/кг/мин (т.е. 300 пмоль/кг/час) человеческого РР в течение 90 минут, наблюдают снижение потребления энергии на 11% у здоровых добровольных участников эксперимента (см. статью Jesudason, et al., Br. J. Nutrition, 2007, 97, 426-429). Однако, ясно, что активность нативного РР и его уровень разложения в крови являются слишком низкой и слишком быстрым, соответственно, чтобы соединение представляло жизнеспособный длительный способ лечения человека. Соответственно остается потребность в аналогах панкреатического полипептида с улучшенными свойствами.

Известен ряд аналогов панкреатического полипептида (далее -аналоги). Cabrele et al. синтезировали различные химеры панкреатического полипептида и нейропептида Y (см. статью Cabrele et al., Peptides, 2001, 22, 365-378). Показано, что химеры обладают сильной аффинностью к рецептору Y5. Аналоги 2-36[K4, RYYSA19-23 ]PP, [K4] РР и [RYYSA19-23]PP обладают сильной аффинностью к рецептору Y5 и обнаружено, что они имеют сильный стимулирующий эффект на поглощение пищи при интрацеребровентрикулярной инъекции (см. статью МсСгеа et al., 2000, 87, 47-58).

В заявке WO 2005/089786 описаны избирательные антагонисты рецептора Y4, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая PP. В WO 2005/089789 и WO 2007/038943 описаны избирательные агонисты рецептора Y2, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая PP. В данном контексте агонисты включают ряд производных РР с Glu в положении 4, замененным Lys. В WO 2005/089790 описаны избирательные антагонисты рецептора Y2 и Y4, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая РР. В данном контексте агонисты включают ряд производных РР с Pro положении 34, замененным Gln. В WO 2006/091506 описаны различные модифицированные по М-концу производные РР.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение описывает аналог (I) панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида по одному или более из следующих положений:

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

а) он имеет Ala в положении 1,

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С 5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala, и ацилированным Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20лкенила, СО-С 5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила; или

(iii) который отсутствует

b) в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala; и/или

(iv) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met; и/или

(v) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe; и/или

(vi) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислоте соответствующей колонке ниже ее:

1415 161718 192021 222324 2526
ProGlu GlnMet AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg Arg
Glu GlnGluLeu AsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer AlaMet LysHis
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 AspNLeu ValLys аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Phelle GluCys NLeuLys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lys-Ацил* lleSerHis аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 GluVal SerNLeu аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Argаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 ThrGly аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Thrаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Leuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lysаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 NLeuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20 алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu (норлейцин), lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg (гомоаргинин); и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по М-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29, и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 (норлейцин в 17 положении) и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

для использования (i) при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента.

Изобретение также предусматривает дополнительные варианты применения соединения формулы (I), способы, в которых используют соединение формулы (I), композиции, включающие соединение формулы (I), и способы получения соединения формулы (I).

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны данные, полученные в эксперименте по подавлению аппетита, проведенном с использованием трех аналогов из примеров, представленных в изобретении, в виде гистограммы.

На фигуре 2 показаны данные, полученные в эксперименте по подавлению аппетита, проведенном с использованием трех аналогов из примеров, представленных в изобретении, в виде линейного графика.

Осуществление изобретения

Для облегчения обзора различных вариантов осуществления данного описания приводятся следующие объяснения специальных терминов:

Животное: живые многоклеточные позвоночные организмы, категория, которая включает, например, млекопитающих и птиц. Термин млекопитающее включает человека и млекопитающих, отличных от человека. Аналогично термин "пациент" включает человека и субъектов ветеринарии.

Аппетит: естественное желание или сильное желание пищи. В одном варианте осуществления аппетит измеряют путем обследования с целью оценки желания пищи. Повышенный аппетит, как правило, приводит к повышенному уровню пищевого поведения.

Агенты, подавляющие аппетит: соединения, которые снижают желание пищи. Коммерчески доступные агенты, подавляющие аппетит, включают, но без ограничения перечисленным, амфепрамон (диэтилпропион), фентермин, мациндол и фенилпропаноламин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и флуоксетин.

Индекс массы тела (ВМ1): Математическая формула для измерения массы тела, иногда называемая также индекс Кветелета. ВМ1 рассчитывают путем деления массы (в кг) на рост 2 (в м2). Современными стандартами как для мужчин, так и для женщин, принимаемыми в качестве "нормы", являются ВМ1 20-24,9 кг/м2. В одном варианте осуществления ВМ1, превышающий 25 кг/м2, может быть использован для выявления субъекта с ожирением.

Ожирение 1 степени соответствует ВМ1 25-29,9 кг/м2. Ожирение II степени соответствует ВМ1 30-40 кг/м2; и ожирение III степени соответствует ВМ1 выше 40 кг/м2 (см. статью Jequier, Am. J Clin. Nutr. 45:1035-47, 1987). Идеальная масса тела будет варьировать в зависимости от типов и субъектов, основываясь на росте, телосложении, структуре костей и поле.

Консервативные замены: замена остатка аминокислоты другим, биологически близким остатком в полипептиде. Термин "консервативная вариация" также включает использование замененной аминокислоты, т.е. аминогруппы с одним или более атомов, замещенных другим атомом или группой, вместо исходной аминокислоты при условии, что антитела, возникающие к замещенному полипептиду, также иммунореактивны с незамещенным полипептидом.

Диабет: неспособность клеток транспортировать эндогенную глюкозу через свои мембраны либо вследствие эндогенной недостаточности инсулина и/либо дефекта чувствительности к инсулину. Диабет представляет собой хронический синдром нарушенного углеводного, белкового и жирового обмена вследствие недостаточной секреции инсулина или устойчивости к инсулину целевой ткани. Он проявляется в двух основных формах: инсулинозависимого сахарного диабета (IDDM, типа I) и инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM, типа II), который отличается по этиологии, патологии, генетике, возрасту, в котором он возникает, и лечению.

Обе из двух основных форм диабета характеризуются неспособностью доставки инсулина в количестве и с точностью во времени, когда он необходим для контроля гомеостаза глюкозы. Диабет типа I или инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM) вызывается разрушением аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 -клеток, которое приводит в результате к недостаточным уровням эндогенного инсулина. Диабет тип II или инсулиннезависимый сахарный диабет появляется в результате дефекта как чувствительности ребенка к инсулину, так и относительной недостаточности продукции инсулина.

Поглощение пищи: количество пищи, потребляемое субъектом. Поглощение пищи можно измерить по объему или по массе. Например, поглощение пищи может представлять собой общее количество пищи, поглощаемое субъектом. В ином случае поглощение пищи может представлять собой количество белков, жира, углеводов, холестерина, витаминов, минералов или любого другого компонента пищи субъекта.

Термин "поглощение белков" относится к количеству белка, потребляемого субъектом. Аналогично термины "поглощение жиров", "поглощение углеводов", "поглощение холестерина", "поглощение витаминов" и "поглощение минералов" относятся к количеству белков, жира, углеводов, холестерина, витаминов или минералов, потребляемых субъектом.

Гиперполяризация: Снижение мембранного потенциала клетки. Ингибирующие нейромедиаторы подавляют передачу нервных импульсов посредством гиперполяризации. Данную гиперполяризацию называют ингибирующим постсинаптическим потенциалом (IPSP). Хотя пороговое напряжение клетки не изменяется, для гиперполяризованной клетки необходим более сильный возбуждающий стимул для достижения порогового значения.

Нормальная суточная диета: среднее поглощение пищи для особи данного вида. Нормальная суточная диета может быть выражена в терминах потребления калорий, потребления белков, потребления углеводов и/или потребления жиров. Нормальная суточная диета у человека в основном включает следующее: приблизительно 2000, приблизительно 2400 или приблизительно 2800 до значительно большего количества калорий. Кроме того, нормальная суточная диета у человека включает от приблизительно 12 г до приблизительно 45 г белка, от приблизительно 120 г до приблизительно 610 г углевода и от приблизительно 11 г до приблизительно 90 г жира. Низкокалорийная диета составляла бы не больше чем приблизительно 85%, и предпочтительно не больше чем приблизительно 70% от нормального потребления калорий для человека.

У животных потребности в калориях и пище варьируют в зависимости от вида и размера животного. Например, у кошек общее потребление калорий/фунт, а также процентное распределение белка, углеводов и жира варьирует с возрастом кошки и репродуктивным состоянием. Однако общая рекомендация для кошек составляет 40 кал./фунт/день (18,2 кал./кг/день). От приблизительно 30% до приблизительно 40% должен составлять белок, от приблизительно 7% до приблизительно 10% должно происходить из углеводов и от приблизительно 50% до приблизительно 62,5% должно быть получено от поглощения жиров. Компетентный специалист в области техники легко может определить нормальную суточную диету особи любого вида.

Ожирение: состояние, при котором избыток жира в организме может подвергнуть риску здоровье пациента (см. статью Barlow и Dietz, Pediatrics 102:Е29, 1998; National Institutes of Health (Национальные институты здравоохранения), National Heart, Lung, и Blood Institute (Национальный институт сердца, легкого и крови) (NHLBI), Obes. Res. 6 (доп.2):51S-209S, 1998). Избыток жира в организме является результатом нарушения равновесия в потреблении энергии и расходовании энергии. Например, индекс массы тела (BMI) можно использовать для оценки ожирения. В соответствии с одной из обычно используемых договоренностей BMI от 25,0 кг/м 2 до 29,9 кг/м2 означает избыточную массу, тогда как BMI 30 кг/м2 означает ожирение.

В соответствии с другой договоренностью для оценки ожирения используют окружность талии. Согласно данной договоренности у мужчин окружность талии 102 см или более считают ожирением, тогда как у женщин окружность талии 89 см или более считают ожирением. Веские доказательства показывают, что ожирение воздействует как на заболеваемость, так и на смертность пациентов. Например, пациент с ожирением находится в группе повышенного риска развития сердечного заболевания, инсулиннезависимого диабета (типа 2), гипертензии, инсульта, рака (например, рака эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки), дислипидемии, желчно-каменной болезни, апноэ во сне, пониженной фертильности и остеоартрита среди прочих заболеваний (см. статью Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001).

Избыточная масса тела: субъект, который весит больше своей идеальной массы тела. Субъект с избыточной массой тела может иметь ожирение, но необязательно имеет ожирение. Например, субъект с избыточной массой тела представляет собой любого субъекта, который желает снизить свою массу. В соответствии с одной из договоренностей субъект с избыточной массой представляет собой субъекта с BMI от 25,0 кг/м2 до 29,9 кг/м2 .

Панкреатический полипептид: термин панкреатический полипептид, как используют в данном контексте, относится к полипептиду поджелудочной железы, гормону, секретируемому в кровь, клетками, выстилающими нижний отдел тонкой кишки (подвздошной кишки) и толстую кишку. Если на термин не накладывают никаких других ограничений, он включает пептид, выделенный у любого вида.

Пегилированный и пегилирование: способ проведения реакции полиалкиленгликоля, предпочтительно активированного полиалкиленгликоля с образованием ковалентной связи. Может быть использован медиатор, например, аминокислота, например, лизин. Хотя "пегилирование" часто осуществляют с использованием полиэтиленгликоля или его производных, таких как метоксиполиэтиленгликоль, термин не ограничен в данном контексте использованием метоксиполиэтиленгликоля, но также включает использование любого другого эффективного полиалкиленгликоля, например, полипропиленгликоля.

Периферическое введение: введение вне центральной нервной системы. Периферическое введение не включает прямое введение в головной мозг. Периферическое введение включает, но без ограничения перечисленным, внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное, ингаляционное, пероральное, ректальное, чрескожное или интраназальное введение.

Полипептид: полимер, в котором мономеры представляют собой остатки аминокислот, которые связаны друг с другом посредством амидных связей. Когда аминокислоты представляют собой о-аминокислоты, может быть использован либо L-оптический изомер, либо D-оптический изомер, причем L-изомеры предпочтительны. Термины "полипептид" или "белок", как используют в данном контексте, охватывают последовательность аминокислот и включают модифицированные последовательности, такие как гликопротеины. Термин "полипептид" специально покрывает природные белки, а также те, которые получены рекомбинантным или синтетическим путем. Термин "полипептидный фрагмент" относится к части полипептида, например, фрагменту, который демонстрирует по меньшей мере одну эффективную последовательность при связывании рецептора. Термин "функциональные фрагменты полипептида" относится ко всем фрагментам полипептида, который сохраняет активность полипептида. Биологически функциональные пептиды могут также включать слитые белки, в которых пептид, представляющий интерес, слит с другим пептидом, который не снижает свою требуемую активность.

Терапевтически эффективное количество: доза, достаточная для предупреждения развития, или для того, чтобы вызвать регрессию нарушения, или которая способна облегчить признак или симптом нарушения, или которая способна достигнуть требуемого результата. В ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, представляет собой количество, достаточное для подавления или остановки набора массы, или количество, достаточное для снижения аппетита, или количество, достаточное для уменьшения потребления калорий или поглощения пищи либо для повышения расхода энергии.

Как замечено выше, изобретение предусматривает аналог панкреатического полипептида человека или его вариант или производное, либо его соль или сольват, предназначенные для применения при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента, либо при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента или при снижении потребления калорий у пациента.

Обнаружено, что аналоги, соответствующие изобретению, обладают улучшенными свойствами относительно нативного панкреатического полипептида. Аналоги имеют более продолжительный полупериод существования в крови, чем нативный (природный) панкреатический полипептид человека, и/или они обладают более сильным связыванием с человеческим рецептором Y4, чем нативный панкреатический полипептид человека.

Полупериод существования аналога в крови важен, поскольку увеличенная продолжительность подавления аппетита может быть особенно важной, чтобы избежать эффект, известный как "избежание". Агенты, подавляющие аппетит, короткой продолжительности действия могут уменьшить аппетит в течение времени, покрывающего один прием пищи, в данный прием пищи пациент, как правило, поглощает меньше пищи. Однако, если агент, подавляющий аппетит, затем метаболизируется или иным образом удаляется из кровотока пациента, то ко времени следующего приема пищи пациент может снова обрести свой "нормальный" аппетит. В свете того, что пациент принял мало пищи в предшествующее время приема пищи, у пациента может быть в действительности повышенный аппетит во время второго приема пищи. Если пациент удовлетворяет такой аппетит, возможно, что поглощение пищи во время двух приемов пищи в целом оказывается не ниже, чем было бы поглощение пищи без агента, подавляющего аппетит. Иначе говоря, пациент мог "избежать" эффектов агента, подавляющего аппетит."Избежание" можно уменьшить путем использования дополнительных доз агента, подавляющего аппетит, или путем использования агента, подавляющего аппетит, с более длительной продолжительностью действия. Если пациент имеет пониженный аппетит в течение более длительного периода, то степень, в которой он может компенсировать недостаток пищи в одном приеме пищи, в следующий прием пищи снижается, поскольку существует практическое ограничение общего объема пищи, поглощаемого за определенный прием пищи.

Более того, обнаружено, что длительное постоянное вливание агента, подавляющего аппетит, короткой продолжительности действия менее эффективно, чем введение одной дозы агента, подавляющего аппетит, более длительного действия, даже если уровень агента, подавляющего аппетит, более короткой продолжительности действия поддерживают в кровотоке в течение аналогичного периода времени, что у агента, подавляющего аппетит, более длительного действия при непрерывном дозировании. В данном контексте считают, что соединение имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, если он а) обладает более высоким эффектом подавления аппетита, чем нативный человеческий РР в течение четырех часов от конца часа 4 до конца часа 8 после введения соединения тест-животному (например, мыши), или обладает более высоким эффектом, чем нативный человеческий РР в течение первых 24 часов после введения тест-животному (например, мыши), или b) его скорость снижения эффективности во времени ниже, чем у нативного человеческого РР, как оценивают путем сравнения соотношения уменьшения поглощения пищи (относительно нативного человеческого РР) между 0-4 час и 0-1 час ("соотношение 4:1") или между 0-24 час и 0-1 час ("соотношение 24:1") после введения тест-животному (например, мыши).

Рецептор Y4 является основным рецептором к панкреатическому полипептиду (см. статью Berglund et al. Experimental Biology и Medicine 2003, 228, 217-244). Связывание с рецептором Y4 можно оценить с помощью стандартных способов. Например, можно использовать ELISA или анализ на основе флуоресценции для оценки связывания соединения с рецептором. Функциональный анализ на клеточной основе можно использовать, чтобы оценить, является ли соединение агонистом или антагонистом рецептора. В данном контексте считают, что соединение является сильным связывающим агентом в отношении человеческого рецептора Y4, если оно имеет более низкий IC50 связывания, чем нативный человеческий РР.

Как замечено выше, соединения, соответствующие изобретению, отличаются от нативного панкреатического полипептида человека одним или более из следующих положений:

a) оно имеет Ala в положении 1,

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С 1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-C5-10 арила и CO-C5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala, и ацилированным Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С 2-20алкенила, СО-C5-10арила и СО-5-10 ар-С1-20алкила; или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala; и/или

(iv) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met; и/или

(v) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe; и/или

(vi) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1415 161718 192021 222324 2526
ProGlu GlnMet AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg Arg
Glu GlnGluLeu AsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer AlaMet LysHis
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 AspNLeu ValLys аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Phelle GluCys NLeuLys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lys-Ацил* lleSerHis аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 GluVal SerNLeu аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Argаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 ThrGly аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Thrаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Leuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lysаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 NLeuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20 алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С 1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp,

t) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe;

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам, или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29, и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala 1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из N1e17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из N1e17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из N1e17, Nle30 и His34, и причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30,

для использования (i) при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента.

В одном варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С 1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО5-10 арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cyc, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С 2-20алкенила, СО5-10арила и СО-C5-10 ар-С12-20алкила; или

(iii) который отсутствует,

представляют собой аналоги, в которых Ala в положении 1 (i) заменен альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С 1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО5-10 арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила. Аналоги имеют более длительный период полусуществования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий PP. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO: 11 (код 6435), с Ala в положении 1, замещенным лаурил-лизином, является более сильным связывающим агентом в отношении рецептора Y4, чем нативный человеческий РР; аналогично соединения, соответствующие SEQ ID NO:72 (код 6674) и SEQ ID NO:73 (код 6675), являются более сильными связывающими агентами, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:72 (код 6672). Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:228 (код 4055400), с Ala в положении 1, замещенным D-Ala, имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР.

Предпочтительные замены аминокислот в положении 1 выбраны из Lys, D-Ala и ацил-Lys, где ацильная группа представляет собой СО-С1-20алкил или СО-С2-20алкенил, например, СО-С1-20алкил. Наиболее предпочтительными являются Lys, D-Ala и Лаурил-Lys.

В одном варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1, измененный, как в а) см. выше, имеют Ala, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, Tyr-TyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-C 5-10ар-С1-20алкила. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:9 (код 6433), SEQ ID NO:32 (код 6464), SEQ ID NO:51 (код 6646), SEQ ID NO:54 (код 6651), SEQ ID NO:55 (код 6652) и SEQ ID NO:56 (код 6653), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Соединения, соответствующие SEQ ID NO:52 (код 6647), SEQ ID NO:53 (код 6650), SEQ ID NO:56 (код 6653) и SEQ ID NO:57 (код 6654), являются более сильными связывающими агентами рецептора Y4, чем нативный человеческий PP. Предпочтительными ацильными группами являются СО-С1-20 алкил и СО-С2-20алкенил, например СО-С1-20 алкил, в частности, лаурил или стеароил, особенно лаурил. Предпочтительными дополнительными аминокислотами в положении О являются Ala и Pro. В следующем варианте осуществления Ala в положении 1 снабжен дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Pro, Gly, His, Ala и Tyr, особенно Pro и Gly.

В предпочтительном варианте осуществления аналоги включают Ala в положении 1, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, как описано выше. Данные аналоги имеют общую длину 37 аминокислот (пока отсутствуют дальнейшие удлинения или делеции). Обнаружено, что они имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP. Имеется доказательство, позволяющее предположить, что аналоги, удлиненные в положении 0, менее чувствительны к расщеплению DPP IV, чем пептиды без удлинения. Кроме того, постулируют, что расщепление аналога длиной 37 аминокислот по М-концу посредством DPP IV приводит к генерации аналога из 35 аминокислот, который сохраняет активность в отношении рецептора (данное соединение представляет собой соединение, соответствующее настоящему изобретению, в котором а) Ala в положении 1 (iii) отсутствует). Обнаружено, что аналог РР длиной 34 аминокислоты (продукт отщепления двух М-концевых аминокислот от РР из 36 аминокислот) сохраняет меньшую активность, чем соединение из 35 аминокислот.

В варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1, изменены, как в а) см. выше, причем Ala в положении 1 отсутствует. Соединение, соответствующее примеру 11 (код 6435), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

В следующем варианте осуществления аналог включает Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:42 (код 6618) и SEQ ID NO:43 (код 6619), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:586 (код 4057640) и SEQ ID NO:587 (код 4057641), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:19 (код 6446), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:586 (код 4057640) и SEQ ID NO:587 (код 4057641), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:702 (код 4058286), обладает более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, lle, Leu, Ser, Cys, Phe, Lys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:275 (код 4055745) и SEQ ID NO:276 (4055746), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:256 (код 4055710), SEQ ID NO:257 (код 4055711) и SEQ ID NO:258 (код 4055712), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:18 (код 6445). Предпочтительными аминокислотами для замены Val в положении 6 являются Phe и Glu, особенно Phe.

В следующем варианте осуществления аналог включает Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:1092 (код 4059668), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:929 (код 4059104), SEQ ID NO:1090 (код 4059937) и SEQ ID NO:1092 (код 4059939), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Аsр и Tyr. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:104 (код 6841), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:102 (код 6839).

В следующем варианте осуществления аналог включает одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1415 161718 192021 222324 2526
ProGlu GlnMet AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg Arg
Glu GlnGluLeu AsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer AlaMet LysHis
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 AspNLeu ValLys аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Phelle GluCys NLeuLys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lys-Ацил* lleSerHis аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 GluVal SerNLeu аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Argаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 ThrGly аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Thrаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Leuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lysаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 NLeuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20 алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С 1-20алкил

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Особенно предпочтительным является аналог, включающий одну или более из нативных аминокислот 16-23 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1617 181920 212223
GlnMet Ala GlnTyr AlaAla Asp
Glu LeuAsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer Ala
Asp ArgVal Lysаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glu
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Hisаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Ser

Данные аналоги обладают особенно сильным связыванием с рецептором Y4.

Особенно предпочтительные мотивы в области 16-23 включают: Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

В частности:

Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

Следующий особенно предпочтительный набор аналогов имеет одну или более из нативных аминокислот 15-25 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1516 171819 202122 232425
GluGln Met AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg
GlnGluLeu AsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer AlaMet Lys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 ValLys аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Hisаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Serаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

Аналоги имеют особенно длинный полупериод существования в крови. Особенно предпочтительные мотивы в области 15-25 включают:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

В частности:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

Следующий особенно предпочтительный набор аналогов имеет одну или более из нативных аминокислот 15-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1516 171819 202122 232425 26
Glu GlnMet AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg Arg
Gln GluLeuVal Argаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer Alaаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 LysLys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lysаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Serаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

Аналоги имеют особенно длинный полупериод существования в крови. Особенно предпочтительные мотивы в области 15-26 включают:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu lle Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

В частности:

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu lle Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

В одном варианте осуществления аналог включает в положениях 16-23 последовательность:

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Ala

Предпочтительные аналоги далее включают аналоги, содержащие:

- Ala в положении 23

- Arg Tyr Tyr Ser Glu в положениях 19-23

- Lys Tyr Ala Ala Ala в положениях 19-23

- Leu в положении 17

- NIeu в положении 17

- Glu в положении 23

- Arg в положении 19

- Lys в положении 19

- Lys в положении 19 и Ala в положении 23

- Arg в положении 19 и Ala в положении 23

- Arg в положении 19 и Glu в положении 23

- His в положении 19 и Glu в положении 23

В следующем варианте осуществления аналог включает в положениях 29, 30 и 31:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из lle и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp.

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:259 (код 4055713), SEQ ID NO:262 (код 4055716) и SEQ ID NO:283 (код 4055857), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:259 (код 4055713), SEQ ID NO:260 (код 4055714) и SEQ ID NO:261 (код 4055715), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий PP. Предпочтительные аналоги имеют Met в положении 30, замененный Lys, N-Leu, Val, lle или Leu, например Lys, N-Leu, lle или Leu, особенно Lys. Следующие предпочтительные аналоги имеют Met в положении 30, замененный Lys, N-Leu, lle или Leu, особенно Lys, и имеют Leu в положении 31.

Другие предпочтительные аналоги имеют Asn в положении 29, замененный Asp.

В следующем варианте осуществления аналог включает в положениях 34, 35 и 36:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe.

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:24 (код 6453), SEQ ID NO:62 (код 6659), SEQ ID NO:255 (код 4055708) и SEQ ID NO:283 (код 4055857), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР, и соединения, соответствующие SEQ ID NO:255 (код 4055708) и SEQ ID NO:283 (код 4055857), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

Предпочтительные аналоги имеют Gln или NVa в положении 34 и/или Phe в положении 36.

В следующем варианте осуществления аналог димеризуют путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в С-концы двух молекул, или в качестве замен для Leu в положении 31 двух молекул.

Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:100 (код 6835) и SEQ ID NO:285 (код 4055860), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

В предпочтительном варианте осуществления аналог, соответствующий изобретению, включает комбинацию изменений, перечисленных в пунктах а)-g) выше. Особенно предпочтительные аналоги имеют:

- изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 6 (см. выше b), изменение в положении 11 (см. выше с), изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 1 (см. выше а) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 1 (см. выше а), изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е).

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:171 (код 7218), связывает рецептор Y4 сильнее, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855). Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0, Lys в положении 19 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:348 (Ala 0, Lys19, Lys 30, код 4056385), связывает рецептор Y4 сильнее и имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:171 (Ala 0, Lys 19, код 7218), SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433), SEQ ID NO:224 (Lys 19, код 4055291) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855).

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь Ala в положении 23 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:167 (код 7214), связывает рецептор Y4 сильнее и имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:277 (Ala 23, код 4055747) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855). Например, аналог может, кроме того, включать дополнительный Ala в положении 0. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:168 (Ala 0, Ala 23 и Lys 30, код 7215), обладает еще более сильным связыванием с рецептором Y4.

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0 и Leu в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:59 (код 6656), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433), или соединение с Leu в положении 30 и без других изменений относительно нативного РР (данные не показаны).

В следующем предпочтительном варианте осуществления аналог, соответствующий изобретению, включает комбинацию изменений, перечисленных выше в пунктах a)-g), где нативный Gln в положении 19 заменен, в частности, Lys, His или Arg (см. выше а); нативный Met в положении 30 заменен, в частности, Lys, His или Arg (см. выше е) и нативный Asp в положении 23 заменен, в частности, Glu или Ala (см. выше d).

В частности, обнаружено, что аналоги РР, в которых Met в положении 30 заменен Lys, His или Arg, особенно благоприятны в плане того, что имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или более сильное связывание с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

Кроме того, в частности, обнаружено, что аналоги РР, в которых Gln в положении 19 заменен Lys, His или Arg, особенно благоприятны в плане того, что имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или более сильное связывание с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

Соответственно предпочтительный набор аналогов имеет Gln в положении 19 и Met в положении 30, замененные Lys, His или Arg. Предпочтительный набор соединений, таким образом, определен последовательностью аминокислот:

XaaO-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Хаа16-Хаа17-Хаа18-Хаа19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-lle-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2,

где:

ХааО-Хаа1 представляет собой Pro-Ala, Gly-Ala, His-Ala, Ala-Ala, Tyr-Ala, Ala или отсутствует;

Хаа6 представляет собой Glu, Ser, Thr, Val, His, Lys, His, lle или Asp;

Xaa7 представляет собой Tyr или Ala;

Хаа10 представляет собой Asp или Glu;

Хаа11 представляет собой Asn или Asp;

Хаа13 представляет собой Thr или Ser;

Хаа15 представляет собой Glu или Gln;

Хаа16 представляет собой Glu, Gln или Asp;

Хаа17 представляет собой Met, Leu, Lys или lle;

Хаа18 представляет собой Ala или Asn;

Хаа19 представляет собой Arg, Lys или His;

Хаа21 представляет собой Ala или Tyr;

Хаа22 представляет собой Ala или Ser;

Хаа23 представляет собой Glu, Ala или Asp;

Хаа29 представляет собой Asp или Asn;

Хаа30 представляет собой Lys, His или Arg;

Хаа34 представляет собой N-Val или Pro; и

Хаа36 представляет собой Tyr или Phe.

В одном варианте осуществления Хаа0-Хаа1 представляет собой Pro-Ala, Gly-Ala или отсутствует.

В одном варианте осуществления Xaa7 представляет собой Tyr.

В одном варианте осуществления Хаа100 представляет собой Asp.

В одном варианте осуществления Хаа11 представляет собой Asn. В альтернативном варианте осуществления Хаа11 представляет собой Asp.

В одном варианте осуществления Хаа13 представляет собой Thr.

В одном варианте осуществления Хаа15 представляет собой Glu. В альтернативном варианте осуществления Хаа15 представляет собой Gln.

В одном варианте осуществления Хаа16 представляет собой Glu или Gln. Например, Хаа16 может представлять собой Glu, или Хаа16 может представлять собой Gln.

В одном варианте осуществления Хаа17 представляет собой Met, Leu или Lys. Например, Хаа17 может представлять собой Met, Хаа17 может представлять собой Leu, или Хаа17 может представлять собой Lys.

В одном варианте осуществления Хаа18 представляет собой Ala.

В одном варианте осуществления Хаа19 представляет собой Arg. В альтернативном варианте осуществления Хаа19 представляет собой Lys. В альтернативном варианте осуществления Хаа19 представляет собой His.

В одном варианте осуществления Хаа 21 представляет собой Ala. В альтернативном варианте осуществления, Хаа21 представляет собой Tyr.

В одном варианте осуществления Хаа22 представляет собой Ala. В альтернативном варианте осуществления Хаа22 представляет собой Ser.

В одном варианте осуществления Хаа23 представляет собой Glu или Ala. Например, Хаа23 может представлять собой Glu, или Хаа23 может представлять собой Asp. Особенно предпочтительный набор аналогов имеет нативный Gln в положении 19, нативный Met в положении 30, замененный Lys, His или Аrg, и нативный Asp в положении 23, замененный Glu или Ala.

В одном варианте осуществления Хаа29 представляет собой Asp. альтернативном варианте осуществления Хаа29 представляет собой Asn.

В одном варианте осуществления Хаа30 представляет собой Lys или His. Например Хаа 30 может представлять собой Lys, или Хаа30 может

представлять собой Arg.

В одном варианте осуществления Хаа 34 представляет собой Pro.

В одном варианте осуществления Хаа36 представляет собой Tyr. В альтернативном варианте осуществления Хаа представляет собой Phe.

Особенно предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, которые отвечают данным критериям, являются соединения с кодовыми номерами:

4056796, 4056797, 4056801, 4057018, 4057111, 4057113, 4057118, 4057134, 4057136, 4057137, 4057138, 4057151, 4057231, 4057258, 4057269, 4057440, 4057598, 4057603, 4057604, 4057611, 4057612, 4057630, 4057634, 4057637, 4057643, 4057753, 4057766, 4058072, 4058079, 4058149, 4058166, 4058167, 4058281, 4058369, 4058370, 4058371, 4058376, 4058377, 4058379, 4058492, 4058503, 4058505, 4058506, 4058582, 4058667, 4058668, 4058671, 4058676, 4058691, 4058705, 4058911, 4058912, 4059008, 4059013, 4059025, 4059350, 4059351, 4059361, 4059362, 4059363, 4059370, 4059376, 4059384, 4059385, 4059387, 4059468, 4059469, 4059653, 4059665, 4059666, 4060204, 4060272, 4060274, 4060282, 4060284, 4060316, 4060358, 4060680, 4060684, 4060685, 4060686, 4060689, 4060893, 4061090 и 4061236.

Кроме того, изобретение предусматривает соединение, которое представляет собой аналог (II) панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С-1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С 5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО 5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 6, 7 и 10, он имеет (i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys;

и/или

(iii) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr и Met; и/или

(iv) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala или Phe; и/или

(v) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26, он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1415 161718 192021 222324 2526
ProGlu GlnMet AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg Arg
Glu GlnGluLeu AsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer AlaMet LysHis
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 AspNLeu ValLys аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Phelle GluCys NLeuLys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lys-Ацил* lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Hisаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 GluVal Serаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Argаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 ThrGly аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Thrаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Leuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lysаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 NLeuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20 алкенила, СО-С5-10арила и СО-C5-10ар-С 1-20алкила

е) в положениях 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам, или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29 и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30

или его вариант либо производное; или его соль либо сольват, и при этом если аналог включает одно или более из следующего:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6)

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6)

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6)

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6) или, если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24

- Met в положении 6 и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21, и Thr в положении 22, и Gln в положении 23, и Thr в положении 30, то аналог включает по меньшей мере одно следующее отличие от нативного панкреатического полипептида человека.

Изобретение предусматривает соединение формулы (II), предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. Предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, являются описанные выше.

Дополнительные специальные варианты осуществления согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления изобретения аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1) отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенипа, СО-С5-10арила и СО-С 5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С 5-10арила и СО-5-10ар-С1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr и Met; и/или

(iv) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala или Phe; и/или

(v) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной

аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более из нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1415 161718 192021 222324 2526
ProGlu GlnMet AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg Arg
Glu GlnGluLeu AsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer AlaMet LysHis
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 AspNLeu ValLys аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Phelle GluCys NLeuLys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lys-Ацил* lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Hisаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 GluVal Serаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Argаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 ThrGly аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Thrаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Leuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lysаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 NLeuаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Valаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20 алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С 1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29, и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala в положении 1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из М1е17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из М1е17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

Необязательно, если аналог включает одну или более из следующих замен:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6),

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6), или если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6,

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24,

- Met в положении 6, и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21 и ТПг, в положении 22 и

- Gln в положении 23 и Thr в положении 30, то аналог включает по меньше мере одно из других отличий от нативного панкреатического полипептида человека.

Аналоги могут быть необязательно предназначены для использования для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Следующие конкретные варианты осуществления изобретения направлены на аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20 алкенила, CO-C5-10арила и СО-С5-10ар-С 1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С 2-20алкенила, CO-C5-10арила и СО5-10 ар-С1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) он имеет Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, Phe, Lys, Thr и Met;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

1415 161718 192021 222324 2526
ProGlu GlnMet AlaGln TyrAla AlaAsp LeuArg Arg
Glu GlnGluLeu AsnArg аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 TyrSer AlaMet LysHis
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 AspNLeu ValLys аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Phelle Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 NLeuLys
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Lys-Ацил* lleаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Hisаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 GluVal Serаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Argаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Gluаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 ThrGly аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Thrаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 Glnаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20 алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С 1-20алкила

e) в положениях 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из lle и Val,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется посредством образования дисульфидной связи между парами остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам, или в виде замен Leu в положении 31 в двух молекулах, причем когда в аналоге отсутствует А1а1, то он имеет по меньшей мере одно

дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно следующее изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно следующее изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

Необязательно, если аналог включает одно или более из следующего:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6),

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6), или если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6,

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24,

- Met в положении 6, и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21, и Thr в положении 22 и

- Gln в положении 23 и Thr в положении 30,

то аналог включает по меньшей мере одно дополнительное отличие от нативного панкреатического полипептида человека.

Аналоги могут быть необязательно предназначены для использования (i) для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Варианты:

Остальные части молекулы РР могут представлять собой варианты нативных частей, например, они могут представлять собой варианты эквивалентных нативных человеческих частей. Варианты включают части РР с делециями, инсерциями, инверсиями, повторами и заменами (например, консервативными заменами и неконсервативными заменами; см., например, нижеприведенную таблицу 1), которые сохраняют по меньшей мере некоторую активность соответствующей молекулы неварианта, когда находятся в молекуле, соответствующей изобретению. Больше чем одна аминокислота (например, 2, 3 или 4) может быть исключена или введена либо заменена другой аминокислотой. Соответственно, части РР, как присутствуют в соединении формулы (I), предпочтительно включают по меньшей мере 25 аминокислот нативной последовательности панкреатического РР, более предпочтительно по меньшей мере 28 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 30 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 32 или по меньшей мере 34 аминокислоты нативной последовательности человеческого РР.

Например, соединение формулы (I) предпочтительно включает по меньшей мере 25 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, более предпочтительно по меньшей мере 28 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 30 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 32 или по меньшей мере 34 аминокислоты нативной последовательности человеческого РР.

Как правило, консервативные замены представляют собой замены одной на другую алифатических аминокислот Ala, Val, Leu и lle; взаимозамены Ser и Thr, содержащих гидроксиостатки, взаимозамену кислых аминокислот Asp и Glu, взаимозамену между амидными остатками Asn и Gln, взаимозамену основных остатков Lys и Аrg, взаимозамену ароматических остатков Рhе и Tyr и взаимозамену аминокислот маленького размера Ala, Ser, Thr, Met и Gly. Указание относительно того, как сделать фенотипически молчащие замены аминокислот, т.е. замены, которые не изменяют экспрессируемый фенотип, представлены в статье Bowie et al., Science 247:1306-1310, 1990.

Таблица 1:
Неограничивающие примеры консервативных замен аминокислот
Исходный остаток Консервативные замены
Ala Ser
Arg Lys
Asn Gln, His
Asp Glu
Cys Ser
Gln Asn

Исходный остаток Консервативные замены
Glu Asp
His Asn; Gln
lle Leu, Val
Leu lle; Val
Lys Arg; Gln
Met Leu; lle
Phe Met; Leu; Tyr
SerThr
ThrSer
TrpTyr
TyrTrp; Phe
Vallle; Leu

Следующим примером варианта является соединение с Glu в положении 4, замененным Lys. В одном варианте осуществления варианты не включают соединения с Glu в положении 4, замененным Lys. Следующим примером варианта является соединение с Не в положении 28, замененным Leu. Следующим примером варианта является соединение с Arg в положении 33, замененным Lys.

Варианты РР далее включают варианты, в которых одна или более аминокислот (например, 2, 3 или 4) РР одного вида заменена аминокислотой, находящейся в эквивалентном положении в РР, выделенном у различных видов. Известны последовательности РР разных видов.

В одном воплощении изобретения аналог не является вариантом.

Производные

Соединение, соответствующее изобретению, может включать структуру формулы (I), модифицированную хорошо известными способами, включая амидирование, гликозилирование, карбамилированием, ацилирование, например ацетилирование, сульфатирование, фосфорилирование, циклизация, липидизация и пегилирование. Структуру формулы (I) можно модифицировать в случайных положениях внутри молекулы, или в предварительно заданных положениях в молекуле, и она может включать одну, две, три или более присоединенных химических групп. Производные включают соединения, в которых N-концевая NH2-группа заменена другой группой, например метокси-группой.

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой слитый белок, в котором структура формулы (I) слита с другим белком или полипептидом (партнером слияния) с использованием рекомбинантных способов, известных в области техники. Альтернативно данный слитый белок можно синтезировать синтетическим путем любым известным способом. Данный слитый белок включает структуру формулы (I). Любой подходящий пептид или белок можно использовать в качестве партнера слияния (например, сывороточный альбумин, углеродангидраза, глутатион-8-трансфераза или тиоредоксин и т.п.). Предпочтительные партнеры слияния не будут иметь вредную биологическую активность in vivo. Данные слитые белки можно получить связыванием карбоксиконца партнера слияния с аминоконцом структуры формулы (I) или наоборот. Необязательно можно использовать расщепляемый линкер для связывания структуры формулы (I) с партнером слияния. Полученный в результате расщепляемый слитый белок может расщепляться in vivo, так что высвобождается активная форма соединения, соответствующего изобретению. Примеры данных расщепляемых линкеров включают, но без ограничения перечисленным, линкеры D-D-D-D-Y, G-P-R, A-G-G и H-P-F-H-L, которые могут расщепляться энтерокиназой, тромбином, ферментом, расщепляющим убиквитин и ренином, соответственно (см., например, патент США No. 6410707).

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой физиологически функциональное производное структуры формулы (I). Термин "физиологически функциональное производное" используют в данном контексте для обозначения химического производного соединения формулы (I), имеющего такую же физиологическую функцию, как соответствующее немодифицированное соединение формулы (I). Например, физиологически функциональное производное может превращаться в организме в соединение формулы (I). Согласно настоящему изобретению примеры физиологически функциональных производных включают сложные эфиры, амиды и карбаматы; предпочтительно сложные эфиры и амиды.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды соединений, соответствующих изобретению, могут включать С1-20алкил-, С2-20алкенил-, С5-10арил-, C5-10ар-C1-20алкил-, или аминокислота-сложный эфир или -амид, присоединенные в подходящему участку, например кислотной группе.

Примерами подходящих групп являются гидрофобные заместители с 4-26 атомами углерода, предпочтительно 5-19 атомами углерода. Подходящие липидные группы включают, но без ограничения перечисленным, следующие: лауроил (С12Н23) пальмитил (С15 Н31), олеил (С15Н29), стеарил (C17H35), холат и дезоксихолат.

Способы липидизации сульфгидрил-содержащих соединений производными жирных кислот описаны в Патенте США No. 5936092, Патенте США No. 6093692 и Патенте США No. 6225445. Производные жирных кислот соединения, соответствующего изобретению, включающие соединение, соответствующее изобретению, связанное с жирной кислотой посредством дисульфидной связи, можно использовать для доставки соединения, соответствующего изобретению, в нервные клетки и ткани. Липидизация заметно повышает всасывание соединений относительно скорости всасывания соответствующих нелипидизированных соединений, а также пролонгирует удерживание соединений в крови и ткани. Более того, дисульфидная связь в липидизированном производном относительно лабильна в клетках и, таким образом, способствует внутриклеточному высвобождению молекулы из группы жирной кислоты. Подходящие липидсодержащие группы представляют собой гидрофобные заместители с 4-26 атомами углерода, предпочтительно 5-19 атомами углерода,

Подходящие липидные группы включают, но без ограничения перечисленным, следующие: пальмитил (С15Н31), олеил (C 15H29), стеарил (С17Н35 ), холат и дезоксихолат.

Способы циклизации включают циклизацию посредством формирования дисульфидного мостика и циклизацию типа "голова-в-хвост" с использованием смолы для циклизации. Циклизованные пептиды могут обладать повышенной стабильностью, включая повышенную устойчивость к ферментному разложению, в результате своих конформационных ограничений. Циклизация может, в частности, быть целесообразной, когда нециклизованный пептид включает М-концевую цистеиновую группу.

Походящие циклизованные пептиды включают мономерные и димерные циклизованные голова-в-хвост структуры. Циклизованные пептиды могут включать один или более дополнительных остатков, особенно дополнительный цистеин, включенный с целью формирования дисульфидной связи, или боковую цепь, включенную с целью циклизации на основе смолы.

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой пегилированную структуру формулы (I). Пегилированные соединения, соответствующие изобретению, могут представлять дополнительные преимущества, такие как повышенная растворимость, стабильность и время циркуляции в кровотоке полипептида или пониженная иммуногенность (см. Патент США No. 4179337).

Химические группы для дериватизации соединения согласно изобретению могут быть также выбраны из водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры этиленгликоля/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт и т.п. Молекула полимера для дериватизации соединения по изобретению может быть любой молекулярной массы и может быть разветвленной или неразветвленной. Для простоты манипуляций и получения предпочтительная молекулярная масса полиэтиленгликоля для дериватизации соединения, соответствующего изобретению, составляет от приблизительно 1 кД до приблизительно 100 кД, причем термин "приблизительно" показывает, что в препаратах полиэтиленгликоля некоторые молекулы будут весить больше, некоторые меньше, чем установленная молекулярная масса. Могут быть использованы полимеры с другими молекулярными массами в зависимости от требуемого терапевтического профиля, например, требуемой продолжительности замедленного высвобождения, эффектов, если они имеются, на биологическую активность, простоты манипуляций, степени или отсутствия антигенности и других известных эффектов полиэтиленгликоля на терапевтический белок или аналог. Например, полиэтилен гликоль может иметь среднюю молекулярную массу приблизительно 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 10500, 11000, 11500, 12000, 12500, 13000, 13500, 14000, 14500, 15000, 15500, 16000, 16500, 17000, 17500, 18000, 18500,19000, 19500, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 50000, 55000, 60000, 65000, 70000, 75000, 80000, 85000, 90000, 95000 или 100000 кД.

Соли и сольваты соединений, соответствующих изобретению, которые подходят для использования в лекарственном препарате, представляют собой такие, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I) и их фармацевически приемлемых солей или сольватов.

Подходящие соли, соответствующие изобретению, включают такие, которые образованы органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают такие, которые образованы хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, виноградной, трифторуксусной, янтарной, хлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой и изетионовой кислотами. Другие кислоты, такие как щавелевая, не будучи сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, соответствующих изобретению, и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, например соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, например, дициклогексиламином и N-метил-D-глюкомином.

Компетентные специалисты в области органической химии будут иметь в виду, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых их осаждают или кристаллизуют. Данные комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Настоящее изобретение предусматривает сольваты соединений, соответствующих изобретению.

Состояния:

Изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I). Изобретение далее предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для использования в качестве лекарственного средства.

Изобретение также предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета. Изобретение, кроме того, предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для снижения аппетита у пациента, для применения при снижении поглощения пищи у пациента или для применения при снижении потребления калорий у пациента.

Изобретение, кроме того, предусматривает применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета. Изобретение также предусматривает применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I). Изобретение также предусматривает способ снижения аппетита у пациента, снижения поглощения пищи у пациента или снижения потребления калорий у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).

Пациент, которому вводят соединение, может иметь избыточную массу тела, например ожирение. Альтернативно или дополнительно у пациента может быть диабет, например, он может иметь резистентность к инсулину или непереносимость глюкозы. или и то, и другое вместе. У пациента может быть сахарный диабет, например II типа. Пациент может иметь избыточную массу тела, например, ожирение, и иметь сахарный диабет, например диабет типа II. Кроме того или дополнительно, у пациента может быть или он может находиться в группе риска развития нарушения, при котором ожирение или избыточная масса являются фактором риска. Данные нарушения включают, но без ограничения перечисленным, сердечно-сосудистое заболевание, например гипертензию, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, и дислипидемию, инсульт, желчно-каменную болезнь, остеоартрит, апноэ во сне, репродуктивные нарушения, например синдром поликистоза яичников, формы рака, например рак молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, почки и пищевода, варикоз вен, черный акантоз, экзему, непереносимость физических нагрузок, устойчивость к инсулину, гипертензию, гиперхолестеринемию, холитиоз, остеоартрит, ортопедическое повреждение, устойчивость к инсулину, например, диабет типа II и синдром X, и тромбоэмболическую болезнь (см. статьи Kopelman, Nature 404:635-43; Rissanen et al., British Med. J. 301, 835, 1990).

Другие нарушения, связанные с ожирением, включают депрессию, тревогу, приступы паники, головные боли типа мигрени, PMS, состояния хронической боли, фибромиалгию, бессонницу, импульсивность, обсессивно-компульсивное расстройство и миоклонус. Более того, ожирение является признанным фактором риска повышенной вероятности осложнений общей анестезии (см., например, статью Kopelman, Nature 404:635-43,2000). Как правило, ожирение уменьшает продолжительность жизни и несет серьезный риск сопутствующих заболеваний, таких как вышеперечисленные.

Другими заболеваниями или нарушениями, связанными с ожирением, являются врожденные дефекты, причем ожирение у матери связано с повышенной вероятностью дефектов нервных трубок, кистевым туннельным синдромом (CTS); хроническая венозная недостаточность (CVI); сонливость в дневное время; тромбоз глубоких вен (DVT); конечная стадия заболевания почек (ESRD); подагра; сердечные нарушения; нарушенный иммунный ответ;

нарушение респираторной функции; бесплодие; болезнь печени; боль в нижней части спины; акушерские и гинекологические осложнения; панкреатит, а также грыжи брюшной стенки; черный акантоз; эндокринные нарушения;

хроническая гипоксия и гиперкапния; дерматологические эффекты; слоновая болезнь; гасто-эзофагеальный рефлюкс; пяточные шпоры; отек нижних конечностей; маммогалия, которая вызывает значительные проблемы, такие как боль от бретелей бюстгальтера, повреждение кожи, боль у шейки матки, хронические запахи и инфекции в кожных складках под молочными железами и т.п.; большие массы передней брюшной стенки, например, абдоминальный панникулит с частым целлюлитом, затрудненная походка, оно служит причиной частых инфекций, запахов, трудностей в одевании, боли в нижней спины; мышечно-скелетное заболевание; псевдоопухоль головного мозга (или доброкачественная внутричерепная гипертензия) и скользящая хиатальная грыжа.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способ повышения потребления энергии у пациента. Способ включает, например, периферическое введение терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего изобретению, пациенту, изменяя тем самым потребление энергии. Энергия сжигается во всех физиологических процессах. Организм может непосредственно изменить скорость потребления энергии путем модуляции эффективности данных процессов или путем изменения количества и природы процессов, которые происходят. Например, во время переваривания организм расходует энергию, продвигая пиццу через кишечник и переваривая пищу, и в клетках, причем эффективность клеточного метаболизма можно изменить с образованием большего или меньшего количества тепла.

В одном аспекте способ, соответствующий изобретению, включает манипуляции с дуговидной схемой, которые согласованно изменяют поглощение пищи и взаимоизменяют потребление энергии. Потребление энергии является результатом клеточного метаболизма, синтеза белка, скорости обмена веществ и использования калорий. Таким образом в данном аспекте изобретения введение соединения формулы (I) приводит в результате к повышенному потреблению энергии и пониженной эффективности использования калорий.

Изобретение также предусматривает способ улучшения липидного профиля у пациента. Изобретение также предусматривает способ облегчения состояния или нарушения, которое можно облегчить снижением доступности питательных веществ.

Аппетит можно измерить любыми средствами, известными компетентному специалисту в области техники. Например пониженный аппетит можно оценить с помощью психологического теста. Например введение соединения, соответствующего изобретению, приводит в результате к изменению в испытываемом чувстве голода, насыщения и/или сытости.

Чувство голода можно оценить любыми средствами, известными компетентному специалисту в области техники. Например, чувство голода можно оценить с помощью психологических тестов, таких как по оценки ощущений голода и чувственного восприятия с использованием вопросника, такого как, но без ограничений перечисленным, вопросник Visual Analog Score (визуальная аналоговая оценка) (VAS). В одном специальном неограничивающем примере чувство голода оценивают по ответам на вопросы, относящиеся к желанию есть, пить, предстоящему приему пищи, тошноте и ощущениям, относящимся к запаху или вкусу.

Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для контроля массы тела и лечения, например снижения или предупреждения ожирения, в частности, любого одного или более из следующего:

предупреждения и снижения набора массы; индукции и стимуляции снижения массы и снижения ожирения, как измеряют по индексу массы тела. Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для контроля одного или более из следующего: аппетит, чувство насыщения и чувство голода, в частности, одного или более из следующего: снижения, подавления и ингибирования аппетита; индукции, повышения, усиления и стимуляции чувства насыщения и ощущения насыщения, и снижения, ингибирования и подавления чувства голода и ощущений голода. Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для поддержания одного или более из следующего: требуемой массы тела, требуемого индекса массы тела и требуемой внешности и хорошего состояния здоровья.

Пациент может являться пациентом, который желает уменьшить массу тела, например женщиной и мужчиной, которые хотят изменить свою внешность. Пациент может хотеть уменьшить чувство голода, например пациент может являться человеком, принимающим участие в длительной работе, которая требует высокого уровня концентрации, например солдаты на действительной службе, авиадиспетчеры или водители грузовых автомобилей на длинных маршрутах и т.п.

Настоящее изобретение можно также использовать для лечения, предупреждения, улучшения или облегчения состояний или нарушений, вызываемых, осложняемых или обостряемых относительно высокой доступностью питания. Термин "состояние или нарушения, которое можно облегчить путем уменьшения доступности калорий (или питания)" используют в данном контексте для обозначения любого состояния или нарушения у пациента, которое либо вызывается, осложняется, либо обостряется относительно высокой доступностью питания, или которое можно облегчить уменьшением доступности питания, например, снижением поглощения пищи.

Пациенты с резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы или имеющие какую-либо форму сахарного диабета, например, типа I, II или гестационный диабет, также могут получить положительный эффект при использовании способов, соответствующих настоящему изобретению.

Состояния или нарушения, связанные с повышенным поглощением калорий включают, но без ограничения перечисленным, устойчивость к инсулину, непереносимость глюкозы, ожирение, диабет, включая диабет типа II, нарушения питания, синдромы резистентности к инсулину и болезнь Альцгеймера.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно, когда соединение формулы (I) используют при лечении человека. Однако, в то время как соединения, соответствующие изобретению, будут, как правило, использовать для лечения человека, их можно также использовать для лечения аналогичных и идентичных состояний у других позвоночных, например других приматов, сельскохозяйственных животных, например свиней, крупного рогатого скота и птицы, спортивных животных, например лошадей, животных-компаньонов, например собак и кошек. Композиции

Хотя возможно вводить активный ингредиент в виде монокомпонента, предпочтительно, чтобы он находился в фармацевтическом препарате или композиции. Соответственно изобретение предусматривает фармацевтический препарат, включающий соединение формулы (I) или его вариант, либо производное или его соль, либо сольват, как определено выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут принимать форму фармацевтического препарата, как описано ниже.

Фармацевтические препараты, соответствующие изобретению, включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ингаляционного (включая пылевидные препараты тонких частиц или аэрозоли, которые можно получить с помощью различных типов дозированных аэрозолей под давлением, распылителей или инсуффляторов), ректального и местного (в том числе кожного, чрескожного, через слизистые, защечного, подъязычного и внутриглазного) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения у реципиента.

Препараты удобно могут быть представлены в унифицированной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты получают путем равномерного и тесного приведения в ассоциацию активного ингредиента с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или теми и другими и затем, если необходимо, формовании продукта в требуемом препарате.

Препараты, соответствующие настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены: в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых включает заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде либо жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, электуария или пасты. Различные фармацевтически приемлемые носители и их состав описаны в монографиях по стандартным составам, например, в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences (Справочник по фармацевтическим наукам Ремингтона), Е.W. Martin. См. также статью Wang, Y.J. and Hanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, доп.42: 2S, 1988.

Таблетку можно получить прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем оборудовании активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получить в подходящем оборудовании смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты или иметь насечки и могут быть изготовлены так, чтобы получить в них замедленное или контролируемое высвобождение активного агента. Настоящие соединения можно, например, ввести в форме, подходящей для немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения. Немедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение может быть достигнуто путем использования подходящих фармацевтических композиций, включающих настоящие соединения, или, особенно в случае пролонгированного высвобождения, путем использования таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Настоящие соединения можно также ввести липосомально.

Примеры композиций для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, повышающего вязкость, и подсластителей или вкусовых добавок, таких как известные в области техники, и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу, и/или другие наполнители, связующие агенты, наполнители, замедляющие высвобождение, разрыхлители, разбавители и смазывающие агенты, такие как известные в области техники. Соединения формулы (I) можно также доставлять через полость рта путем подъязычного и/или защечного введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или таблетки, полученные сублимационной сушкой, представляют собой примеры форм, которые могут быть использованы. Пример композиций включают те, в состав которых входят настоящее соединение(я) с быстрорастворимыми разбавителями, такими как манит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Кроме того, в данные препараты могут быть включены высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (avicel) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Данные препараты могут также включать наполнитель, способствующий адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза(НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий карбоксиметилцеллюлоза (SCMC), сополимер малеинового ангидрида (например, Gantrez), и агенты для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Для легкости изготовления и использования могут быть также добавлены смазывающие агенты, скользящие агенты, вкусовые добавки, красители и стабилизаторы. Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим относительно крови намеченного реципиента, и водные, и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и сгустители. Препараты могут находиться в однодозных или многодозных контейнерах, например запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимационном высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора или воды для инъекций непосредственно перед использованием. Приготовленные непосредственно перед введением инъекционные растворы и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Примеры композиций для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные приемлемые для парентерального введения разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту, или Cremaphor. Водный носитель может представлять собой, например, изотонический буферный раствор с рН от приблизительно 3,0 до приблизительно 8,0, предпочтительно с рН от приблизительно 3,5 до приблизительно 7,4, например от 3,5 до 6,0, например от 3,5 до приблизительно 5,0. Используемые буферы включают буферы на основе цитрата натрия - лимонной кислоты и фосфата натрия - фосфорной кислоты и ацетата натрия/уксусной кислоты. Предпочтительно, когда композиция не включает окислители и другие соединения, которые, как известно, вредны для PP.

Наполнители, которые могут быть включены, представляют собой, например, другие белки, такие как человеческий сывороточный альбумин или препараты плазмы. При необходимости фармацевтическая композиция может также включать минимальные количества нетоксичных вспомогательных субстанций, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, консерванты и забуферивающие рН агенты и т.п., например ацетат натрия или сорбитанмонолаурат.

Примеры композиций для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы в солевом растворе, который может содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, агенты, способствующие всасыванию, для повышения биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в области техники. В композициях для назального аэрозоля или ингаляционного введения удобно, когда соединение, соответствующее изобретению, доставляют в форме, представленной аэрозольным спреем из упаковки под давлением или распылителем, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением унифицированную дозу можно определить с помощью клапана, доставляющего дозированное количество. Можно изготовить капсулы и картриджи, например, из желатина, предназначенные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, например лактозы или крахмала. В одном специальном неограничивающем примере соединение, соответствующее изобретению, вводят в аэрозоле из дозирующего клапана через аэрозольный адаптер, известный также как исполнительный механизм клапана. Необязательно включают также стабилизатор и/или включают пористые частицы для глубокой доставки в легкие (например, см. Патент США No. 6447743).

Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде удерживающей клизмы или суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао, синтетические сложные глицеридные эфиры или полиэтилен гликоль. Данные носители, как правило, являются твердыми при обычных температурах, но разжижающимися или растворяющимися в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного препарата.

Препараты для местного введения в полости рта, например защечного или подъязычного, включают лепешки, содержащие активный ингредиента в основе с вкусовой добавкой, такой как сахароза и акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и акация. Примеры композиций для местного применения включают носитель для наружного нанесения, такой как Plastibase (минеральное масло, гелированное полиэтиленом).

Предпочтительные унифицированные лекарственные препараты представляют собой препараты, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, как ранее указано, или ее соответствующую часть.

Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, препараты, соответствующие данному изобретению, могут включать другие агенты, принятые в области техники, соответствующие типу рассматриваемого препарата, например, препараты, подходящие для перорального введения, могут включать вкусовые добавки.

Соединения, соответствующие изобретению, кроме того, удобно вводить в виде систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением, соответствующих изобретению, включают подходящие полимерные материалы, например полупроницаемые полимерные матрицы в виде формованных изделий, например пленки или микрокапсулы; подходящие гидрофобные материалы, например в виде эмульсии в приемлемом масле, или ионообменные смолы, и труднорастворимые производные соединения, соответствующего изобретению, например труднорастворимую соль. Системы с замедленным высвобождением можно вводить перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно, например, в виде порошка, мази, геля, капель или чрескожного пластыря, защечно или в виде орального, или назального спрея.

Препараты для введения могут быть удобно приготовлены так, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение соединений, соответствующих изобретению. Например, фармацевтические композиции могут находиться в форме частиц, включающих один или более биоразрушаемых полимеров, полисахаридных желирующих и/или биоадгезивных полимеров, амфифильных полимеров, агентов, способных модифицировать свойства поверхности раздела частиц соединения формулы (I). Данные композиции проявляют некоторые свойства биосовместимости, которые дают возможность контролируемого высвобождения активной субстанции (см. Патент США No. 5700486).

Соединение, соответствующее изобретению, можно доставлять с помощью насоса (см. статьи Langer, выше; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989) или посредством непрерывных подкожных инфузий, например, с использованием мини-насоса. Можно также использовать раствор для внутривенных вливаний в пакетах. Ключевым фактором в выборе соответствующей дозы является полученный результат, как измеряют по снижению общей массы тела или соотношению жировой и нежировой массы, либо по другим критериям, предназначенным для измерения, контроля или предупреждения ожирения или предупреждения связанных с ожирением состояний, как практический врач считает подходящим. Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждают в обзоре Langer (см. Science 249: 1527-1533, 1990). В другом аспекте описания соединения, соответствующие изобретению, доставляют с помощью имплантированного насоса, описанного, например, в патенте США No. 6436091, патенте США No. 5939380, патенте США No. 5993414.

Имплантируемые устройства для инфузии лекарственного препарата используют для обеспечения пациентов постоянной и длительной дозой или инфузией лекарственного препарата или какого-либо другого терапевтического агента. В основном данные устройства можно разделить на активные и пассивные. Соединение, соответствующее настоящему изобретению, можно изготовить в виде депо-препарата. Данный депо-препарат длительного действия можно ввести посредством имплантации, например подкожно или внутримышечно, или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения можно изготовить с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов, например, в виде эмульсии в приемлемом масле, или ионообменных смол либо в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли.

Терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, можно вводить в виде одноимпульсной дозы, в виде болюсной дозы или в виде импульсных доз, вводимых в течение времени. Таким образом, в импульсных дозах предусматривают болюсное введение соединения, соответствующего изобретению, с последующим периодом времени, когда никакое соединение, соответствующее изобретению, не вводят пациенту, за которым следует второе болюсное введение. В специальных неограничивающих примерах импульсные дозы соединения, соответствующего изобретению, вводят в течение дня, в течение недели или в течение месяца.

В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, вводят с терапевтически эффективным количеством другого агента, например, дополнительного агента, подавляющего аппетит, агента, снижающего поглощение пищи, снижающего уровень глюкозы в плазме или изменяющего уровень липидов в плазме. Специальные неограничивающие примеры дополнительного агента, подавляющего аппетит, включают амфепрамон (диэтилпропион), фентермин, мациндол и фенилпропаноламин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и флуоксетин. Соединение, соответствующее изобретению, можно ввести одновременно с дополнительным агентом, подавляющим аппетит, или его можно ввести последовательно. Таким образом в одном варианте осуществления соединение, соответствующее изобретению, можно изготовить и ввести с агентом, подавляющим аппетит, в виде одной дозы.

Соединение, соответствующее изобретению, можно ввести, когда требуется эффект, например, подавление аппетита, уменьшенное поглощение пищи или пониженное потребление калорий, или незадолго до того, как потребуется данный эффект, например, но без ограничения перечисленным, приблизительно за 10 минут, приблизительно за 15 минут, приблизительно за 30 минут, приблизительно за 60 минут, приблизительно за 90 минут или приблизительно за 120 минут до времени, когда требуется эффект.

Терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, будет зависеть от используемой молекулы, пациента, которого лечат, тяжести и типа поражения и способа и пути введения. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, может варьировать от приблизительно 0,01 мкг/килограмм (кг) массы тела до приблизительно 1 г/кг массы тела, например от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 20 мг/кг массы тела, например от приблизительно 1 мкг до приблизительно 5 мг/кг массы тела или от приблизительно 5 мкг до приблизительно 1 мг/кг массы тела.

В одном варианте осуществления изобретения соединение, соответствующее изобретению, можно вводить пациенту в дозе от 5 до 1000 нмоль/кг массы тела, например от 10 до 750 нмоль/кг массы тела, например от 20 до 500 нмоль/кг массы тела, в частности от 30 до 240 нмоль/кг массы тела. Для пациента массой 75 кг данные дозы соответствуют дозировкам от 375 нмоль до 75 мкмоль, например от 750 нмоль до 56,25 мкмоль, например от 1,5 до 37,5 мкмоль, в частности от 2,25 до 18 мкмоль.

В альтернативном варианте осуществления соединение, соответствующее изобретению, можно ввести пациенту в дозе от 0,5 до 135 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например, от 5 до 100 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например от 10 до 90 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например, приблизительно 72 пмоль/кг массы тела. В одном специальном неограничивающем примере соединение, соответствующее изобретению, вводят в дозе приблизительно 1 нмоль или более, 2 нмоль или более либо 5 нмоль или более. В данном примере доза соединения, соответствующего изобретению, составляет, как правило, не больше чем 100 нмоль, например, доза составляет 90 нмоль или меньше, 80 нмоль или меньше, 70 нмоль или меньше, 60 нмоль или меньше, 50 нмоль или меньше, 40 нмоль или меньше, 30 нмоль или меньше, 20 нмоль или меньше, 10 нмоль. Например, интервал доз может включать любую комбинацию любого из определенных интервалов более низких доз с любым из определенных интервалов более высоких доз. Таким образом примеры неограничивающих интервалов доз соединений, соответствующих изобретению, лежат в диапазоне от 1 до 100 нмоль, от 2 до 90 моль, от 5 до 80 нмоль.

В одном специальном неограничивающем примере вводят от приблизительно 1 до приблизительно 50 нмоль соединения, соответствующего изобретению, например вводят от приблизительно 2 до приблизительно 20 нмоль, например приблизительно 10 нмоль в виде подкожной инъекции. Точную дозу легко определяет компетентный специалист в области техники, основываясь на активности используемого специфического соединения, пути доставки соединения и возраста, массы тела, пола и физиологического состояния пациента.

Подходящие дозы соединений, соответствующих изобретению, включают также дозы, которые приводят в результате к снижению потребления калорий, поглощения пищи или аппетита либо увеличению потребления энергии, которые эквивалентны снижению потребления калорий, поглощения пищи или аппетита либо увеличению потребления энергии, вызываемого нормальным уровнем РР после приема пищи. Примеры доз включают, но без ограничения перечисленным дозы, которые дают эффект, демонстрируемый когда сывороточные уровни РР составляют от 35 до 120 пмоль/л, например, от 40 до 100 пмоль/л, например, от 50 до 80 пмоль/л. Дозы соединения можно вводить один раз в день или более часто. Например, их можно вводить два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. Для подавления аппетита введение три раза в день особенно благоприятно, поскольку оно соответствует обычному типу питания с тремя приемами пищи. Описание иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.

Примеры

Синтез пептидов:

Синтез пептидов, соответствующих изобретению, проводят на смоле с трициклическим амидным линкером с аминокислотами, присоединенными с помощью стратегии Fmoc. Каждую аминокислоту последовательно вводят от С- к N-концу. Связывания пептидов опосредуют с помощью реагента TBTU. Отщепление пептида от смолы осуществляют с использованием трифторуксусной кислоты в присутствии акцепторов радикалов. Возможен также синтез с использованием смолы с трициклическим амидом и химических способов с Fmoc.

Пептиды очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией). Показано, что пептиды имеют чистоту больше 90% при использовании ВЭЖХ.

Пептиды, соответствующие примеру 1-1206, имеют последовательности, раскрытые в перечне последовательностей как SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:1206. Результаты экспериментов с использованием данных последовательностей приведены в таблице 2. Пример 1 (в котором используют пептид, имеющий последовательность SEQ ID NO. 1 перечня последовательностей) представляет собой сравнительный пример, иллюстрирующий активность нативного человеческого PP.

Анализ замещения человеческого рецептора Y-4:

Основой анализа замещения является конкуренция фиксированного количества лиганда с радиоактивной меткой с варьирующими дозами 'холодного' (немеченого) лиганда за ограниченное число сайтов связывания рецептора, делая возможной количественную оценку аффинности холодного лиганда к рецептору.

Человеческий рецептор Y4 приобретают в фирме UMR cDNA Resource Centre (номер по каталогу NPYR400000). Клоном кДНК трансформируют подходящую E.coli, чтобы можно было получить больше препарата ДНК, которой трансфицируют клетки НЕК-293Т. Используя фон антибиотиков, отбирают клетки, экспрессирующие трансфицированную кДНК, и данные клетки, содержащие плазмиду с рецептором, размножают для получения препарата клеточных мембран. Клетки собирают из колб для культивирования посредством соскоба и затем гомогенизируют и отделяют мембраны от другого клеточного материала дифференцированным центрифугированием. Клеточные мембраны ресуспендируют в слабом буфере ЧЕРЕЗ, содержащем ингибиторы протеазы, перед отбором аликвот и хранят препарат при -70°С до использования.

Для анализа замещения все реагенты готовят в буфере для анализа замещения (25 мМ HEPES рН 7,4, 2 мМ MgCl4, 4 мМ CaCl2, 1% BSA, 4 мМ), содержащем ингибиторы протеазы (2 мМ фенилметансульфонилфторид, 0,5 мМ дипротин А и 0,5 мМ фосфорамидон). Одну тысячу импульсов/сек/пробирку I125PP (йодинированного прямым йодогенным способом) используют в качестве пептида с радиоактивной меткой и тестируют конкурирующий пептид при варьирующих концентрациях от 10 мкМ до 0,02 пМ, причем каждую концентрацию тестируют минимум в двух повторностях. В каждую пробирку для анализа вводят объем полученных мембран, достаточный для получения общих импульсов (когда не присутствует никакой конкурирующий пептид) 10000-15000 импульсов/240 секунд. Реагенты добавляют в следующем порядке: буфер, меченый конкурирующий пептид и клеточная мембрана, причем общий объем составляет 500 мкл.

Анализ инкубируют при комнатной температуре в течение 90 минут перед отделением комплекса рецептор- 125PP от свободной метки центрифугированием при 15600g в течение 3 минут. Супернатант удаляют и отбрасывают и пеллету ресуспендируют и промывают 500 мкл свежего буфера для анализа и повторно центрифугируют. После центрифугирования и удаления супернатанта измеряют радиоактивность пеллеты в течение 240 секунд, используя аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 -счетчик. Специфическое связывание рассчитывают как разницу между количеством 125I-PP, связанного в отсутствие (общее) и в присутствии (неспецифическое) немеченого пептида. По данным связывания рассчитывают IC50 для конкурирующего пептида. Каждый пептид тестируют минимум в двух раздельных случаях.

Эксперименты по поглощению пищи in vivo

Во всех экспериментах с мышами используют самцов мышей C57BL/6 (20-30 г). Мышей помещают отдельно в клетки IVC. Животных рандомизируют по массе и подвергают голоданию в течение ночи в течение 16 часов до внутрибрюшинной инъекции в 9 часов утра. Все растворы пептидов готовят свежими утром в день исследования и инъецируют по 100 мкл. Поглощение пищи измеряют через 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после инъекции. Пептид вводят в дозе 30 нмоль/кг, 50 нмоль/кг, 100 нмоль/кг, 120 нмоль/кг, 150 нмоль/кг, 300 нмоль/кг, 600 нмоль/кг или 1000 нмоль/кг в зависимости от активности.

В каждом случае ставят контроль с солевым раствором и контроль с немодифицированным человеческим полипептидом железы. Все статистические данные рассчитывают, используя односторонний ANOVA с повторным тестом Даннета или односторонний ANOVA с повторным тестом Бонферрони.

Результаты:

А: Связывание человеческого рецептора Y-4

Обнаруживают, что нативный человеческий полипептид железы связывает рецептор Y4 с IC50 0,23 нМ. В таблице 2 под обозначением "Y4" приводят IC 50 аналогов в нМ. Число ниже чем 0,23 нМ представляет более сильное связывание, чем у нативного человеческого PP.

Как видно из данных, приведенных в таблице 2, многие из соединений, соответствующих изобретению, обладают более сильной аффинностью связывания с рецептором, чем нативный человеческий PP.

В: Уменьшение поглощения пищи у мышей

Эффекты аналогов РР сравнивают с нативным человеческим РР после одной инъекции. Используют контроль в виде солевого раствора. Детальные результаты, полученные в примерах 5, 8 и 49, показаны на гистограммах зависимости времени от интервала, приведенных на фигуре 1 и на сравнительном графике на фигуре 2. Для остальных соединений данные по питанию показаны в таблице 2. Колонка, озаглавленная "4-8 часов", представляет собой уменьшение количества пищи, потребленной между часом 4 и часом 8, по сравнению с солевым раствором, выраженное как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим PP. Колонка, озаглавленная "0-24 часов", аналогично представляет собой уменьшение поглощенной пищи между часом 0 и часом 24 по сравнению с контролем в виде солевого раствора, выраженное как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим PP. Например, если одна и та же доза аналога дает в результате такое же снижение уровня питания, как контроль в виде нативного РР, введенное в колонки данное будет составлять 1,0. Если одна и та же доза аналога приводит в результате к более высокому снижению уровня питания, чем контроль в виде нативного РР, введенное в колонки данное будет больше чем 1. Результат, превышающий 1, означает, что общее поглощение пищи за период ниже при использовании аналога, чем при использовании нативного человеческого РР. Предполагают, что это является возможным результатом более сильной активности в отношении рецептора и более продолжительной активности.

Колонка, озаглавленная "4:1", представляет собой соотношение (снижения питания, наблюдаемого в течение первых 4 часов, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени) и (снижения питания, наблюдаемого в течение 1 часа, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени). Аналогично колонка, озаглавленная "24:1", представляет собой соотношение (снижения питания, наблюдаемого в течение первых 24 часов, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени) и (снижения питания, наблюдаемого в течение 1 часа, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени). Соотношение "4:1" или "24:1", превышающее 1, показывает, что уменьшение активности во времени для пептида у мыши более медленное, чем уменьшение активности нативного человеческого РР у мыши, показывая, таким образом, что пептид действует более длительно, чем нативный человеческий РР, независимо от уровня активности в отношении рецептора. Мышь представляет собой хорошую модель скоростей разложения у человека независимо от того факта, что РР у мышей отличается от человеческого рецептора.

Таблица 2
ПримерКодY4 4-8 ч0-24 ч 4:124:1Пример КодY4 4-8 ч0-24 ч4:1 24:1
аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 nativeаналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая   композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета,   способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения   потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством   указанного аналога, патент № 2506273 306462 0.1800.1 0.30.70.3
1hPP 0.2301 11.01.0 3164630.670 1.00.3 0.30.3
259131.500 1.00.8 5.08.032 64640.740 2.00.71.0 7.0
3 59160.430 0.30.41.0 0.633 64650.8501.0 0.30.8 0.8
4 59204.5000.1 0.51.0 1.3346466 1.2900.1 0.11.01.0
56429 0.5502.0 1.21.01.3 356601 0.1100.10.1 0.10.1
66430 0.4100.50.4 1.10.5 3666020.120 0.10.1 0.10.1
764310.470 1.11.0 0.70.637 66030.150 0.10.11.0 1.0
8 64320.360 1.51.10.9 1.038 66040.1800.1 0.11.0 1.0
9 64330.3701.3 1.01.3 1.0396605 0.1300.1 0.20.60.2
106434 0.2500.1 0.87.08.0 406606 0.1600.10.7 -0.90.9
116435 0.1300.10.1 0.50.5 4166110.300 2.51.5 0.90.9
1264360.480 0.80.7 1.07.042 66180.950 0.50.31.5 1.5
13 64370.300 1.01.00.9 0.943 66190.2900.7 0.91.2 1.5
14 64380.4900.6 1.01.7 3.3446621 16.0000.1 0.11.01.0
156440 0.2600.1 1.00.81.0 456622 1.2001.50.4 4.04.0
166441 0.3000.10.2 1.00.4 4666360.600 0.20.2 1.51.0
1764434.000 0.10.1 1.01.047 66380.500 1.10.50.3 0.2
18 64450.170 0.10.10.5 0.548 66390.1800.2 0.10.3 0.3
19 64460.4301.0 0.55.0 5.0496640 0.1500.1 0.60.31.0
206448 0.3200.1 1.41.81.4 506644 0.2300.10.1 1.01.0
216449 2.2000.10.1 1.01.0 5166460.230 0.11.5 0.51.0
2264508.800 0.10.1 1.01.052 66470.210 0.10.10.4 0.1
23 64520.420 2.00.40.4 0.453 66500.1700.2 0.50.9 0.6
24 64530.1700.1 0.60.5 0.3546651 0.3501.0 1.21.01.2
256457 0.1301.1 0.81.20.7 556652 0.36012.1.2 1.31.5
266458 0.1800.70.5 1.00.4 5666530.210 3.02.0 1.32.0
2764590.230 0.30.5 0.90.657 66540.200 0.40.61.7 1.0
28 64600.200 0.10.10.1 0.158 66550.2800.4 1.00.7 0.9
29 64610.2300.1 0.70.8 0.9596656, 0.2201.3 2.01.52.5

ПримерКод Y44-8 ч 0-24 ч4:124:1 ПримерКод Y44-8 ч0-24 ч 4:124:1
606657 0.2503.02.5 2.24.2 9068240.081 0.50.7 1.31.2
6166580.160 0.10.7 1.41.091 68250.090 0.10.10.3 0.3
62 66590.170 0.10.10.8 0.192 68260.0870.1 2.01.7 3.3
63 66640.0901.3 0.52.5 1.3936827 0.0701.0 0.70.50.6
646665 0.1200.1 0.30.90.4 946828 0.1201.21.0 0.32.5
656666 0.1100.70.3 1.10.4 9568290.200 1.01.1 0.61.6
6666670.180 1.02.5 0.71.796 68300.140 1.51.11.1 1.6
67 66680.280 1.01.31.0 1.497 68310.2400.1 0.31.0 1.0
68 66690.3201.2 1.21.4 1.5986833 0.0830.5 0.10.60.2
696671 0.1100.1 0.10.40.2 996834 0.0670.50.8 1.30.9
706672 0.2000.10.1 0.30.3 10068350.260 2.01.8 -1.01.5
7166730.160 0.10.1 0.20.2101 68360.690 0.10.51.8 1.0
72 66740.076 0.10.40.8 1.0102 68390.1200.1 0.50.6 1.0
73 66750.0890.1 0.10.2 0.21036840 0.1700.1 0.10.70.1
746801 0.0650.6 0.10.30.3 1046841 0.1601.21.4 1.62.0
756803 0.2000.40.1 0.20.2 10568430.170 1.10.1 1.01.0
7668060.190 0.51.0 0.60.8106 68440.190 2.00.11.0 1.0
77 68070.190 1.20.41.1 0.3107 68460.1502.0 0.80.5 2.0
78 68080.1500.1 0.90.5 0.81086847 0.2300.1 0.11.01.0
796809 0.2100.1 1.20.34.0 1096848 0.1200.10.3 0.31.0
806810 0.1100.30.2 1.00.3 11068490.150 0.10.3 2.01.5
8168110.200 1.50.1 0.30.3111 68500.170 1.00.30.6 0.6
82 68120.240 1.51.51.0 1.3112 68510.1100.1 1.01.3 1.4
83 68140.2203.0 0.11.0 0.11136857 0.2200.1 0.21.00.3
846815 0.1300.1 0.30.60.4 1146859 0.1500.10.7 1.71.0
856816 0.1501.50.3 0.51.5 11568600.110 0.10.1 3.30.3
8668170.200 2.00.6 0.31.5116 68610.100 1.10.53.7 1.7
87 68180.150 0.10.10.1 0.1117 68620.1100.1 1.02.8 2.5
88 68190.1400.1 0.60.9 0.41186863 0.1600.1 0.61.41.2
896823 0.1301.4 0.91.00.8 1196865 0.2900.51.5 1.51.9

ПримерКод Y44-8 ч 0-24 ч4:124:1 ПримерКод Y44-8 ч0-24 ч 4:124:1
1206866 0.1700.31.3 1.42.6 15071440.216 0.10.6 0.31.5
12171010.069 0.10.1 1.01.0151 71450.165 1.00.11.1 0.1
122 71020.114 0.11.00.7 3.3152 71460.1490.5 0.4