ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы

Классы МПК:A61K31/4196  1,2,4-триазолы
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-11-21
публикация патента:

Предложено применение бромида 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия в качестве активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы. Показано повышение активности эндотелиальной NO-синтазы и повышение продукции NO под действием заявленного средства, которое имеет более высокую эффективность по сравнению с уже известными средствами аналогичного действия и не оказывает побочного эффекта. 2 табл., 1 пр.

Изобретение относится к фармации и медицине, а именно к лекарственным средствам, положительно влияющим на состояние нитроксидергической системы.

Известно, что нарушение функционирования нитроксидергической системы, которое приводит к дефициту оксида азота (NO), резко повышает риск возникновения и развития заболеваний дыхательной, сердечно-сосудистой, гепато-билиарной систем, желудочно-кишечного тракта, а также развития эндокринных нарушений [1]. В патогенезе и клинике таких заболеваний, как атеросклероз, сахарный диабет, артериальная гипертензия и их осложнений, одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции сосудистого эндотелия [1, 3]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) развивается при дефиците оксида азота, нарушении экспрессии или транскрипции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), снижении доступности запасов L-аргинина для eNOS, то есть при нарушении функционирования нитроксидергической системы.

Коррекция нарушений метаболизма оксида азота, т.е. коррекция нитроксидергической системы и восстановление выработки NO, приводит к снижению риска возникновения вышеперечисленных заболеваний, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция.

В конце XX столетия было установлено, что оксид азота (NO) является одним из универсальных и необходимых регуляторов клеточного метаболизма. Выяснилось, что эта молекула является короткоживущим и легко подвергающимся химическим трансформациям свободным радикалом, которая непрерывно ферментативно продуцируется в организме млекопитающих, оказывая воздействие на различные физиологические и патофизиологические процессы. Изучение роли NO позволило установить, что оксид азота - мессенджер, выступающий в роли универсального модулятора разнообразных функций организма, включая регуляцию дыхания, поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза, иммунного статуса организма, активности макрофагов, экспрессии генов, пластичности нервной ткани, памяти, высвобождения нейротрансмиттеров. Оксид азота выполняет роль нейромодулятора в центральной нервной системе и в нервно-мышечных синапсах.

Открытие разнообразных физиологических ролей оксида азота в организме привело к созданию, изучению и применению лекарственных препаратов, способных корректировать нитроксидергическую систему.

Однако на сегодняшний день известных лекарственных средств, предназначенных для коррекции нарушений нитроксидергической системы, не так много, и к ним следует отнести лишь препараты, которые как активное действующее вещество содержат L-аргинин (глутаргин, вазотон, тивортин) [2, 3, 5]. Кроме того, их терапевтическое действие недостаточно эффективно, поэтому актуальной задачей является расширение арсенала препаратов для коррекции нарушений нитроксидергической системы, которые проявляли бы высокую эффективность и были безвредны для пациентов.

Известно биологически активное соединение бромид 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ), обладающее кардиопротективным, противоишемическим, антигипертензивным, антиоксидантным, протеинсинтетическим и энерготропным действием (патент Российской Федерации № 2404974, C07D 249/08 (2006.01), A61P 9/04 (2006.01), A61P 9/10 (2006.01), A61P 9/12 (2006.01), опубл. 27.11.2010; патент Украины № 92692, МПК (2009) A61K 31/41, опубл. в бюл. «Промислова власнiсть», 2010, № 22).

Однако нигде в доступной нам литературе не описывается свойство указанного вещества корректировать нарушения нитроксидергической системы.

В основу изобретения поставлена задача получения средства, корректирующего нарушения нитроксидергической системы, которое имеет более высокую эффективность по сравнению с уже известными средствами аналогичного действия и не оказывает побочного эффекта.

Поставленная задача решается тем, что в качестве активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений нитроксидергической системы используют бромид 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия.

Суть изобретения поясняется нижеприведенными примерами результатов доклинических исследований.

Пример 1. Для проведения исследований моделировали эндотелиальную дисфункцию (ЭД) (с выраженным дефицитом NO, т.е. нарушением функционирования нитроксидергической системы) путем ежедневного введения N-нитpo-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) белым беспородным крысам-самцам массой 180-190 г один раз в сутки, внутрибрюшинно, в дозе 25 мг/кг в течение 8 дней. Проводили оценку эффективности коррекции нарушений нитроксидергической системы при использовании бромида 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ). В эксперименте сравнивали действие бромида 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) и референс-препарата L-аргинина (EUROBIOPHARM GmgH, Hamburg). Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно через 30 минут после введения L-NAME: L-аргинин в дозе 200 мг/кг/сутки, бромид 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия - в дозе 5 мг/кг/сутки. Крыс выводили из эксперимента на 8 день от его начала под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг), и у них для исследований забирали сердце, которое затем гомогенизировали в жидком азоте и методом дифференцированного центрифугирования выделяли цитозольную фракцию, в которой содержится только эндотелиальная NO-синтаза (eNOS).

В цитозольной фракции гомогената сердца определялись биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции - стабильные метаболиты NO и активность общей NO-синтазы [4]. Уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) определяли в цитозольной фракции гомогената сердца методом иммуноблотинга [4].

Полученные результаты представлены в таблице № 1.

Таблица 1
Влияние бромида 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) и референс-препарата L-аргинина на показатели системы NO в цитозольной фракции гомогената сердца крыс с эндотелиальной дисфункцией при введении в течение 8 суток
Группа животных NOS, мкмоль НАДФ/мин/г белкаНитриты, мкмоль/ г тканиКонцентрация eNOS, у.е./г белка
интактные (n=10) 12,4±0,6318,5±0,77 15,7±0,65
ЭД (контроль) (n=10)4,22±0,45 5,81±0,533,2±0,17
ЭД+МТ(5 мг/кг) (n=10) 8,7±0,55*1 (+106,2%)12,2±0,85*1 (+110%)10,2±0,45*1 (+218,7%)
ЭД+L-аргинин (200 мг/кг) (n=10) 5,00±0,47 (+18,4%) 7,12±0,32* (+22,5%)3,5±0,27 (+9,3%)
Примечание:
* - изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (p<0,05);
1 - изменения достоверны по отношению к группе животных, получавших L-аргипин (p<0,05)

Как видно из таблицы 1, при моделировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) у животных наблюдается дефицит NO, о чем свидетельствует достоверное снижение его стабильного метаболита - нитрит-аниона на 68,6% на фоне угнетения активности общей NOS на 66% и снижение экспрессии eNOS на 79,6% в цитозоле миокарда по сравнению с интактными животными.

Курсовое назначение животным с эндотелиальной дисфункцией препарата МТ в дозе 5 мг/кг/сутки приводило к повышению продукции NO в цитозоле миокарда на 110%. МТ усиливал физиологический путь синтеза NO, повышая активность эндотелиальной NO-синтазы. Так, в группе животных с ЭД, получавших МТ, активность общей NO-синтазы в цитозоле возросла на 106,2%, а также отмечалось увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы на 218,7% по сравнению с нелеченными животными. L-Аргинин влиял только на образование NO, достоверно повышая уровень нитритов на 22,5%, однако он не оказывал достоверного влияния на активность и экспрессию NO-синтазы в миокарде.

Пример 2. Для оценки эффективности коррекции нарушений нитроксидергической системы при использовании бромида 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) были использованы 30 крыс обоего пола массой 180-200 г со спонтанной артериальной гипертензией линии НИСАГ (наследственно индукцированная стрессом артериальная гипертензия на фоне дефицита NO) и 8 нормотензивных контрольных животных линии WKR (normotensive Wistar-Kyoto rats), массой 180-220 г. МТ вводили внутрибрюшинно ежедневно в дозе 5 мг/кг в течение 15 суток. L-аргинин (EUROBIOPHARM GmgH, Hamburg) вводили в дозе 200 мг/кг по той же схеме. На 15 день эксперимента животных выводили из эксперимента под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг), и у них забиралось сердце, которое затем гомогенизировали в жидком азоте и методом дифференцированного центрифугирования выделяли цитозольную фракцию, в которой содержится только эндотелиальная NO-синтаза (eNOS). В цитозольной фракции гомогената сердца определялись биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции - стабильные метаболиты NO и активность общей NO-синтазы [4]. Уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) определяли в цитозольной фракции гомогената сердца методом иммуноблотинга [4]. Результаты исследований представлены в таблице № 2.

Таблица 2
Влияние МТ иреференс-препарата L-аргинина на показатели системы NO в цитозольной фракции гомогената сердца крыс со спонтанной артериальной гипертензией при введении в течение 15 суток
Группа животных NOS, мкмоль НАДФ/мин/г белкаНитриты, мкмоль/ г тканиКонцентрация eNOS, у.е./г белка
Нормотензивные (интакт) (n=8)11,75±0,75 17,23±0,8415,2±0,73
SHR (контроль) (n=10) 5,15±0,647,76±0,67 4,1±0,21
SHR+MT (5 мг/кг) (n=10)9,71±0,65*1 (+88,5%) 15,15±0,77*1 (+95,2%)12,3±0,65*1 (+200%)
SHR+L-аргинин (200 мг/кг) (п=10)6,20±0,55 (+20,4%) 9,87±0,44* (+27,2%)4,77±0,53 (+16,3%)
Примечание:
* - изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (p<0,05);
1 - изменения достоверны по отношению к группе животных, получавших L-аргинин (p<0.05)

Как видно из таблицы 2, у крыс линии НИСАГ наблюдается уменьшение образования NO, о чем свидетельствовало достоверное снижение его стабильного метаболита - нитрит-аниона на 55,0% на фоне угнетения активности общей NOS на 56,2% и снижение экспрессии eNOS на 73,0% в цитозоле миокарда по сравнению с нормотензивными крысами.

Курсовое назначение НИСАГ крысам препарата МТ в дозе 5 мг/кг/сутки приводило к повышению продукции NO в цитозоле миокарда на 95%. МТ усиливал физиологический путь синтеза NO, повышая активность эндотелиальной NO-синтазы. Так, в группе НИСАГ крыс, получавших МТ, активность общей NO-синтазы в цитозоле повысилась на 88% на фоне повышения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы на 200% по сравнению с нелеченными животными. L-Аргинин не оказывал достоверного влияния на активность и экспрессию NO-синтазы в миокарде, а влиял только на образование NO, достоверно повышая уровень нитритов на 27,2%.

В результате проведенных исследований установлено, что МТ в дозе 5 мг/кг достоверно превосходит референс-препарат L-аргинин в дозе 200 мг/кг по таким показателям нитроксидергической системы, как активность общей NOS, экспрессия eNOS, продукция оксида азота. Терапевтическая эффективность МТ значительно превышала эффективность референс-препарата L-аргинина.

Таким образом, у известного средства - бромида 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) - нами выявлено новое свойство - проявлять коррегирующий эффект по отношению к нитроксидергической системе. По активности МТ достоверно превышает препарат сравнения - L-аргинин. По токсичности препарат МТ относится к IV классу (малотоксичен). Таким образом, использование предлагаемого изобретения позволит в дальнейшем создавать высокоэффективные безвредные лекарственные средства, содержащие как активное действующее вещество бромид 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ), для коррекции нарушений нитроксидергической системы.

Литература

1. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции / Корокин М.В., Покровский М.В., Кочкаров В.И. и др. // Russian journal of immunology. - 2006. - Vol.9, supp.3. - P.59-63.

2. Корокин M.B., Артюшкова Е.Б. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. - № 1-2. - С.146-150.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). - М., 2008.

4. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных препаратов: метод, рекомендации ГФЦ МЗ Украины / И.С. Чекман, Ю.И. Губский, И.Ф. Беленичев. - К., 2010. - 81 с.

5. Компендиум. Лекарственные препараты. - К.: Морион, 2010. - С. Л-418, Л-1505.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение бромида 1-(средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической   системы, патент № 2505297 -фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия в качестве активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2505297

patent-2505297.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4196  1,2,4-триазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4196:
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
соединения, оказывающие возбуждающее действие на рецептор активатора пролиферации пероксисом подтипа б, способ получения и применение указанных соединений -  патент 2522450 (10.07.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
композиции и способы лечения заболеваний ногтей -  патент 2519664 (20.06.2014)
конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью -  патент 2516936 (20.05.2014)
способ лечения и профилактики осложнений в полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой -  патент 2506080 (10.02.2014)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий -  патент 2501792 (20.12.2013)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A61P43/00:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)

Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами

Патенты РФ в классе A61K9/00:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов -  патент 2528917 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)


Наверх