2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии

Классы МПК:C07D207/10 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
A61K31/395  с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины
A61P23/02 местные анестетики
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-04-17
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается нового биологически активного 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, проявляющего активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, значительно превосходя препараты сравнения бупивакаин и ропивакаин при равной или меньшей токсичности. 2 табл.

Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 2,6-диметиланилиду N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:

2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538

который может найти применение в качестве лекарственного поверхностноанестезирующего средства.

В качестве эталонов местноанестезирующего действия использовались известные и широко применяемые местные анестетики бупивакаин и ропивакаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего анестезирующим действием. Поставленная цель достигается путем бромирования 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила. Затем хлорангидрид аминируется 2,6-диметиланилином и циклизуется с помощью циклогексиламина в 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, который с помощью газообразного хлороводорода переводится в гидрохлорид. Схема синтеза:

2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538

Синтез 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида осуществлен по известной методике с некоторыми изменениями. [Лихошерстов А.М, Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.]:

2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -бром-2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -хлорвалериановая к-та (II). Смесь 52,2 г 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -хлорвалериановой кислоты (I), 76,8 г сухого брома и 4 мл треххлористого фосфора помещали в кругло донную колбу на 250 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане в течение 20 ч при 80°C, а затем 2 ч при 100°C. Реакционную массу промывали водой в конической колбе (Эрленмейера) на 500 мл, маслянистый слой отделяли с помощью делительной воронки на 500 мл, а водный экстрагировали несколько раз бензолом. Бензольные экстракты соединяли с маслом и раствор сушили сульфатом магния. После отгонки бензола в остатке получали 75,1 г II, выход 90,7%.

Хлорангидрид 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -бром-2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -хлорвалериановой кислоты (III). К 103,6 г хлористого тионила в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником прибавляли 75,1 г II, смесь кипятили в течение 1,5 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила отгоняли, выход 73,9 г, 90,7%.

2,6-диметиланилид 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -бром-2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -хлорвалериановой кислоты (IV). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и электромешалкой, помещали раствор 12,94 г 2,6-диметиланилина и 10,8 г триэтиламина в 50 мл хлороформа. Далее прибавляли в течение 45 мин по каплям раствор 25,0 г хлорангидрида 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -бром-2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -хлорвалериановой кислоты в 40 мл хлороформа при температуре 0-10°C (температурного режима добивались путем помещения колбы в холодную воду со льдом), с постоянным перемешиванием электромешалкой. Полученный раствор кипятили в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником на водяной бане 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 3% раствором соляной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции среды. После отгонки растворителя получали аморфный порошок 2,6-диметиланилида 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -бром-2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 -хлорвалериановой кислоты, который перекристаллизовывали из гексана, выход составил 20,4 г, 60%.

2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (V). К раствору 7,37 г IV в 100 мл толуола в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и электромешалкой, прибавляли по каплям раствор 3,44 г циклогексиламина и 4,6 г триэтиламина (с целью экономии циклогексиламина) в 100 мл толуола. Затем в реакционную массу вносили 0,2 г йодистого калия и смесь кипятили на песчаной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником 28 часов. Далее выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат встряхивали с насыщенным раствором поташа. Толуольный слой отделяли и упаривали досуха. Выход V составил 3,67 г, 53%.

Гидрохлорид 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (VI). Остаток V растворяли в 200 мл эфира и пропускали сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида VI отфильтровывали, несколько раз промывали ацетоном, сушили и перекристаллизовывали из этилового спирта, выход 3,70 г, 90%.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 278-280°C (с разложением), медленно растворимое в этаноле, воде, растворимое в ДМСО, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР 1H (Mercury - 300 МГц) в ДМСО, внутренний стандарт - TMS) соединения (I) имеются: три мультиплета шести протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,06-1,63 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,79-2,01 м.д., мультиплет четырех протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла при 2,01-2,12 м.д., синглет шести протонов двух метальных групп ароматического кольца при 2,17 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,54-2,62 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 3,25-3,40 м.д., мультиплет CH-группы циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,55-3,69 м.д., триплет одного протона CH-группы пирролидинового цикла при 4,690-4,780 м.д., мультиплет трех протонов ароматического кольца в области 7,07-7,16 м.д., синглет протона -NH- группы при 9,34 м.д., синглет протона хлороводородной кислоты при 10,65 м.д.

Исследование биологической активности

Исследование активности при поверхностной анестезии проводили по методу Ренье [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М., 2005. - 832 с.]. Ненаркотизированных кроликов помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову. Определяли порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. С этой целью применяли тонкую металлическую проволоку в виде петли, не травмирующую роговицу. Соединение и эталоны сравнения (бупивакаин и ропивакаин) вводили в конъюнктивальный мешок глаза кролика в виде 0,5% растворов (в 0,9% растворе натрия хлорида). Определяли время начала анестезии. Первое определение поверхностной анестезии проводили на 8 минуте опыта и повторяли на 10, 12, 15, 20 и т.д. до 60 минуты, всего 13 измерений. Активность веществ оценивали по 2 показателям: индексу Ренье (показатель глубины анестезии) и продолжительности анестезии. Каждое вещество исследовали на 6 кроликах (12 глаз). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05.

Активность веществ при проводниковой анестезии определяли в опытах при нанесении 0,5% растворов (в 0,9% растворе натрия хлорида) соединения и эталонов сравнения на седалищные нервы крыс [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМП, профессора Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М., 2005. - 832 с.]. Электрическое раздражение нервов производили с помощью электростимулятора ЭСЛ-2 выше места блокады. Определяли порог раздражения, то есть минимальное напряжение электрического тока, вызывающее сокращение мышц. Затем нерв обертывали ватной муфтой и наносили 0,2 мл раствора исследуемого вещества или эталона. Определяли продолжительность анестезии в минутах и глубину анестезии по увеличению порога раздражения, выражая ее в процентах к исходной величине порога (превышение исходного порога раздражения более чем в 2 раза считали за 100% глубину анестезии). Каждое вещество оценивали на 4 крысах (8 опытов). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05.

Изучение активности веществ при инфильтрационной анестезии оценивали в опытах на крысах по методу Bulbring и Waida (Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and Exp. Therap., 1945, vol.85, N1, p.7-84). Белым крысам внутрикожно (0,05 мл) и подкожно (0,45 мл) вводили 0,5% растворы (в 0,9% растворе натрия хлорида) исследуемых веществ. Обезболивающее действие их исследовали при дозированном электрическом раздражении кожи животного. Определяли порог раздражения, то есть минимальное напряжение электрического тока, вызывающее сокращение мышц. Определяли продолжительность анестезии в минутах и глубину анестезии по увеличению порога раздражения, выражая ее в процентах к исходной величине порога (превышение исходного порога раздражения более чем в 2 раза считали за 100% глубину анестезии). Каждое вещество оценивали на 4 крысах (8 опытов). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05.

Острую токсичность при подкожном введении (п/к) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 19-25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в виде 0,5% растворов (на основе 0,9% раствора хлорида натрия) в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., т.41, № 4, с.497-502, 1978].

Результаты исследования поверхностноанестезирующей активности и острой токсичности соединения I, бупивакаина и ропивакаина представлены в таблице 1.

Таблица 1
Поверхностноанестезирующая активность и острая токсичность соединения I, бупивакаина и ропивакаина.
СоединениеПоверхностная анестезия ЛД50 п/к, мг/кг
Индекс Ренье Продолжительность анестезии, мин
Бупивакаин939,2±48,7 51,0±2,970,8 (50,0-92,5)
Ропивакаин596,8±53,9 32,0±3,2112,0 (64,8-185,9)
I 1215,1±25,880,6±4,3 112,0 (64,8-185,9)
P1 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 * в сравнении с бупивакаином P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,052,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538
P22,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 * в сравнении с ропивакаином P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,052,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538
* - для 12 опытов

Результаты исследования активности при инфильтрационной и проводниковой анестезии соединения I, бупивакаина и ропивакаина представлены в таблице 2.

Таблица 2
Инфильтрационная и проводниковая анестезирующая активность соединения I, бупивакаина и ропивакаина.
СоединениеИнфильтрационная анестезияПроводниковая анестезия
Глубина анестезии, % Продолжительность анестезии, минГлубина анестезии, %Продолжительность анестезии, мин
Бупивакаин 100120,0±5,4 100117,5±3,6
Ропивакаин100 75,0±7,1100 107,5±5,4
I 100116,3±4,3 100168,8±6,3
P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 * в сравнении с бупивакаином 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,052,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05
P22,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 * в сравнении с ропивакаином 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 P22,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,052,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 P12,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538 0,05

Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение формулы (I) в 1,3 раза превосходит бупивакаин и в 2,0 раза ропивакаин по глубине поверхностноанестезирующего действия. Вещество формулы (I) в 1,6 раза в сравнении с бупивакаином и в 2,5 раза в сравнении с ропивакаином проявляет более длительную поверхностноанестезирующую активность. Кроме того, соединение формулы (I) проявляет токсичность, равную токсичности ропивакаина и является менее токсичным, чем бупивакаин в 1,6 раза.

Как видно из таблицы 2, заявляемое соединение формулы (I) в 1,6 раза в сравнении с ропивакаином проявляет более длительную инфильтрационноанестезирующую активность, не уступая по этому же показателю бупивакаину. Вещество формулы (I) в 1,4 раза превосходит бупивакаин и в 1,6 раза ропивакаин по продолжительности проводниковоанестезирующего эффекта.

Таким образом, 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид проявляет более выраженное и более длительное поверхностноанестезирующее действие при равной или меньшей токсичности, чем бупивакаин и ропивакаин. Вещество формулы (I) значительно превосходит по продолжительности активность ропивакаина и бупивакаина при проводниковой анестезии, превосходя, кроме того, длительность эффекта ропивакаина при инфильтрационной анестезии. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве местноанестезирующего лекарственного средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2,6-Диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,

2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты   гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной   и проводниковой анестезии, патент № 2504538

проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2504538

patent-2504538.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D207/10 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D207/10:
способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина -  патент 2527454 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
производные пирролидина -  патент 2494094 (27.09.2013)
циклические аминосоединения -  патент 2478616 (10.04.2013)
соединения, связывающие домен bir белков iap -  патент 2472780 (20.01.2013)
4-метиланилид-n-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат, проявляющий антигельминтную активность -  патент 2448089 (20.04.2012)
производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств -  патент 2382766 (27.02.2010)
производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей -  патент 2265011 (27.11.2005)
n-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления -  патент 2167152 (20.05.2001)
производные пептидов, способ их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу человеческих лейкоцитов -  патент 2053228 (27.01.1996)

Класс A61K31/395  с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины

Патенты РФ в классе A61K31/395:
способ лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностого антигена н1n1 и лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностного антигена н1n1 -  патент 2527688 (10.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
способ послеоперационной профилактики несостоятельности толсто-толстокишечного анастомоза -  патент 2523822 (27.07.2014)
способ получения композиции рифабутина с повышенной биодоступностью, фармацевтическая композиция и способ лечения микобактериозов -  патент 2520603 (27.06.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способы лечения заболеваний кишечника -  патент 2519649 (20.06.2014)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины -  патент 2519218 (10.06.2014)
противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака -  патент 2519199 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой -  патент 2512824 (10.04.2014)
алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2489436 (10.08.2013)

Класс A61P23/02 местные анестетики

Патенты РФ в классе A61P23/02:
способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ обезболивания после грыжесечения паховым доступом при паховых грыжах -  патент 2521836 (10.07.2014)
способы уменьшения боли и устройства для доставки медикамента -  патент 2513219 (20.04.2014)
способ профилактики развития острого послеоперационного панкреатита при эндоскопических транспапиллярных вмешательствах -  патент 2477153 (10.03.2013)
вводимые вагинально антиаритмические средства для лечения тазовой боли -  патент 2476212 (27.02.2013)
способ обезболивания в абдоминальной хирургии после лапароскопической или видеоассистированной аппендэктомии -  патент 2469747 (20.12.2012)
способ субдуральной анестезии как метод анестезиологического обеспечения операции наложения швов на шейку матки -  патент 2466751 (20.11.2012)
фармацевтическая композиция для лечения поражения нелетальными раздражающими средствами -  патент 2466721 (20.11.2012)
способ проведения ретробульбарной анестезии при витреоретинальных операциях -  патент 2462278 (27.09.2012)
способ моделирования предупреждения формирования госпитальных штаммов -  патент 2458138 (10.08.2012)


Наверх