ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Классы МПК:A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
A61K47/10 спирты; фенолы; их соли
A61K31/573  замещенные в положении 21, например кортизон, дексаметазон, преднизон
A61K9/12 аэрозоли; пены
A61K9/72 для курения или вдыхания
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
A61P11/06 антиастматические средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ (SC)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-11-20
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и описывает ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий бекламетазона дипропионат, растворитель, адъювант и пропеллент, причем в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропеллента - 1,1,1,4 тетраф-торэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea). Состав имеет более высокую эффективность. 9 пр.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые так же аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирования респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 0,5 до 5,0 мкм. Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания используются с середины 50 годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и не токсичные соединения, однако как оказалось обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с новыми пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Для снижение давления паров, стали применять вспомогательные вещества, самым приемлемым оказался этиловый спирт. Применение этилового спирта позволило получать препараты, находящиеся под давлением в виде истинных растворов, а это в свою очередь дало возможность устранить такую сложную стадию технологии как микронизацию порошков.

Известны коммерческие препараты беклометазона дипропионата, используемые в виде аэрозоля для ингаляций, включая беклазон, бекотид и др. (http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/05.shtml). Данные препараты не имеют достаточно высокую степень респирабельной фракции.

Известен патент ЕР 372777, опубл. 1990-06-13, касающийся аэрозольного препарата, содержащего лекарственное средство, такое как беклометазона дипропионат, 1,1,1,2-тетрафторэтан, поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одного соединения, имеющие более высокую полярность, чем 1,1,1,2 - тетрафторэтан, например этиловый спирт.

Известен патент RU 2098082 С1, описывающий препарат беклометазона для ингаляций, который содержит мелкоизмельченное лекарственное средство, 1,1,1,2-тетрафторэтан в качестве пропеллента и перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетрафторэтане. Перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетра-фторэтане, представляет собой перфторированную алифатическую С5-С20-карбоновую кислоту, предпочтительно перфтороктановую или перфтордекановую кислоту.

Известен патент США 5348730, раскрывающий способ получения аэрозоля, содержащего, по меньшей мере, 0,0001% от массы тонкоизмельченных твердых лекарственных покрыта не-перфторированных поверхностно-активных диспергирующих агентов, такими как олеиновая кислота, Сорбитан моноолеат и др., суспендированных в аэрозольном пропелленте- 1,1,1,2-тетрафторэтане. В качестве адьюванта может быть использован перфтордекалин. Недостатком данного решения является нахождение активного начала в виде суспензии, а не в виде раствора, что приводит к уменьшению респирабельной фракции.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент ЕА № 001259, опубл. 2000-12-25, раскрывающий аэрозольный препарат в виде раствора беклометазона дипропионаита, содержащий HFA-134a, этанол и низколетучий компонент, такой как гликоли или олеиновая кислота. Аэрозоли по бесфреоновой технологии имеют значительно уменьшенные размеры частиц аэрозоля. Изменение профиля частиц аэрозоля приводит к изменению величины легочной депозиции препарата, при использовании препарата легочная депозиция у больных бронхиальной астмой достигает 56% по сравнению с 4% при использовании аэрозоля с фреонами. То есть значительно увеличивается доза активного вещества и соответственно побочные эффекты. Авторы решения по патенту ЕА пытаются решить проблему использованием низколетучих агентов. Однако используемые ими агенты не имеют сродства к пропелленту HFA 134а. Таким образом повышение респирабельной фракции не достигается в значительной степени.

Респирабельная фракция аэрозольных препаратов определялась с помощью 8-стадийного импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин. Бралось отношение массы мелких частиц (3-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор. Для известных препаратов она составляет около 25-27%.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Данная задача решается использованием в качестве активного компонента беклометазона дипропионата, в качестве растворителя спирта этилового абсолютного, регулятора размеров аэрозольных частиц триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропел-лента 1,1,1,4 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях в мг/доза:

беклометазона дипропионат 0,050-0,500
триэтилцитрат 0,007-2,000
перфтордекалин 0,007-1,750
Этанол безводный7,000-14,000
HFA-134a и/или HFA-227ea54,000-65,000

Триэтилцитрат (Е 1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленностях, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г).

Перфтордекалин - тяжелая жидкость, неограниченно смешивается с пропеллентами, используется в медицине в качестве газопереносящей среды.

Таким образом, безопасность применения как триэтилцитрата так и перфтордекалина не вызывает сомнений.

Отличительные признаки, а именно дополнительное введение триэтилцитрата и использование компонентов в определенных количествах позволяет получить неожиданный технический результат - увеличение респирабельной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие..

Приготовление препарата.

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае готовится раствор активного вещества в этиловом спирте абсолютном, в него вводится регулятор размера частиц, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими, вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающим под давлением, готовится раствор активного вещества в этаноле абсолютном, в раствор добавляется регулятор размера частиц и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещается клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.

В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. Следует учитывать, что респирабельная фракция зависит от конструкции и геометрических размеров распылительного устройства.

Пример 1

беклометазона дипропионат 0,050 мг
триэтилцитрат 0,007 мг
перфтордекалин 0,007 мг
Этанол безводный 7,000 мг
HFA-134a 62,916 мг

Результат - респирабельная фракция 29,7%

Пример 2

беклометазона дипропионат 0,050 мг
Триэтилцитрат 0,007 мг
Перфтордекалин 1,750 мг
Этанол безводный 7,000 мг
HFA-134a 62,945 мг

Результат - респирабельная фракция 46,4%

Пример 3

беклометазона дипропионат 0,100 мг
триэтилцитрат 0,767 мг
Этанол безводный 7,683 мг
HFA-134a 65 мг

Результат - респирабельная фракция 45,6%

Пример 4

беклометазона дипропионат 0,100 мг
перфтордекалин 0,140 мг
триэтилцитрат 0,140 мг
Этанол безводный 8,260 мг
HFA-227ea 61,360 мг

Результат - респирабельная фракция 41,5%

Пример 5 сравнительный

беклометазона дипропионат 0,250 м
олеиновая кислота 1,750 м
Этанол безводный 9,800 м
HFA-134a 58,200 м

Результат - респирабельная фракция 27,4%

Пример 6

беклометазона дипропионат 0,250 мг
перфтордекалин 1,750 мг
триэтилцитрат 0,007 мг
Этанол безводный 9,800 мг
HFA-134a 58,193 мг

Результат - респирабельная фракция 36,0%

Пример 7

беклометазона дипропионат 0,250 мг
триэтилцитрат 2,000 мг
перфтордекалин 0,007 мг
Этанол безводный 11,193 мг
HFA-134a 57,500 мг

Результат - респирабельная фракция 40,6%

Пример 8

беклометазона дипропионат 0,500 мг
триэтилцитрат 1,000 мг
перфтордекалин 0,007 мг
Этанол безводный 14,000 мг
HFA-134a/ HFA-227ea 56,443 мг

Результат - респирабельная фракция 33,6%

Пример 9 сравнительный

беклометазона дипропионат 0,500 мг
перфтордекалин 1,050 мг
Этанол безводный 13,650 мг
HFA-134a 54,800 мг

Результат - респирабельная фракция 26,4%

Препаративные формы не требуют дополнительного введения консервантов, стабильны при хранении.

Таким образом, разработана и получена новая форма препарата беклометазона дипропионата для ингаляций, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий бекламетазона дипропионат, растворитель, адъювант и пропеллент, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропеллента - 1,1,1,4 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227еа) в следующих соотношениях, мг/доза:

беклометазона дипропионат 0,050-0,500
триэтилцитрат 0,007-2,000
перфтордекалин 0,007-1,750
этанол безводный7,000-14,000
HFA-134а и/или HFA-227ea54,000-65,000


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2504402

patent-2504402.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

Патенты РФ в классе A61K47/00:
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)

Класс A61K47/10 спирты; фенолы; их соли

Патенты РФ в классе A61K47/10:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)

Класс A61K31/573  замещенные в положении 21, например кортизон, дексаметазон, преднизон

Патенты РФ в классе A61K31/573:
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
способ комплексного лечения мастита у лактирующих коров -  патент 2519349 (10.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
способ лечения комбинированных и кавернозных гемангиом -  патент 2517573 (27.05.2014)
способ выбора тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода -  патент 2517374 (27.05.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
способ комплексного лечения патозооспермии у мужчин с надпочечниковой гиперандрогенией -  патент 2510284 (27.03.2014)

Класс A61K9/12 аэрозоли; пены

Патенты РФ в классе A61K9/12:
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения -  патент 2491072 (27.08.2013)
средство, обладающее противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2488402 (27.07.2013)
композиции для лечения болезни паркинсона -  патент 2484823 (20.06.2013)

Класс A61K9/72 для курения или вдыхания

Патенты РФ в классе A61K9/72:
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
микрочастицы дикетопиперазина с определенными удельными площадями поверхности -  патент 2509555 (20.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения -  патент 2497507 (10.11.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения -  патент 2494730 (10.10.2013)
фармацевтическая композиция для ингаляции -  патент 2493833 (27.09.2013)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)

Класс A61P11/06 антиастматические средства

Патенты РФ в классе A61P11/06:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
способ лечения бронхиальной астмы (ба) у детей с перситенцией цитомегаловируса (цмв) -  патент 2514106 (27.04.2014)
антиаллергенные комбинации солей кальция и лантана -  патент 2513948 (20.04.2014)


Наверх