ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Формула изобретения

Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий бекламетазона дипропионат, растворитель, адъювант и пропеллент, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропеллента - 1,1,1,4 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227еа) в следующих соотношениях, мг/доза:

беклометазона дипропионат	0,050-0,500
триэтилцитрат	0,007-2,000
перфтордекалин	0,007-1,750
этанол безводный	7,000-14,000
HFA-134а и/или HFA-227ea	54,000-65,000

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые так же аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирования респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 0,5 до 5,0 мкм. Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания используются с середины 50 годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и не токсичные соединения, однако как оказалось обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с новыми пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Для снижение давления паров, стали применять вспомогательные вещества, самым приемлемым оказался этиловый спирт. Применение этилового спирта позволило получать препараты, находящиеся под давлением в виде истинных растворов, а это в свою очередь дало возможность устранить такую сложную стадию технологии как микронизацию порошков.

Известны коммерческие препараты беклометазона дипропионата, используемые в виде аэрозоля для ингаляций, включая беклазон, бекотид и др. (http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/05.shtml). Данные препараты не имеют достаточно высокую степень респирабельной фракции.

Известен патент ЕР 372777, опубл. 1990-06-13, касающийся аэрозольного препарата, содержащего лекарственное средство, такое как беклометазона дипропионат, 1,1,1,2-тетрафторэтан, поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одного соединения, имеющие более высокую полярность, чем 1,1,1,2 - тетрафторэтан, например этиловый спирт.

Известен патент RU 2098082 С1, описывающий препарат беклометазона для ингаляций, который содержит мелкоизмельченное лекарственное средство, 1,1,1,2-тетрафторэтан в качестве пропеллента и перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетрафторэтане. Перфторированное поверхностно-активное вещество, растворимое в 1,1,1,2-тетра-фторэтане, представляет собой перфторированную алифатическую С5-С20-карбоновую кислоту, предпочтительно перфтороктановую или перфтордекановую кислоту.

Известен патент США 5348730, раскрывающий способ получения аэрозоля, содержащего, по меньшей мере, 0,0001% от массы тонкоизмельченных твердых лекарственных покрыта не-перфторированных поверхностно-активных диспергирующих агентов, такими как олеиновая кислота, Сорбитан моноолеат и др., суспендированных в аэрозольном пропелленте- 1,1,1,2-тетрафторэтане. В качестве адьюванта может быть использован перфтордекалин. Недостатком данного решения является нахождение активного начала в виде суспензии, а не в виде раствора, что приводит к уменьшению респирабельной фракции.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент ЕА № 001259, опубл. 2000-12-25, раскрывающий аэрозольный препарат в виде раствора беклометазона дипропионаита, содержащий HFA-134a, этанол и низколетучий компонент, такой как гликоли или олеиновая кислота. Аэрозоли по бесфреоновой технологии имеют значительно уменьшенные размеры частиц аэрозоля. Изменение профиля частиц аэрозоля приводит к изменению величины легочной депозиции препарата, при использовании препарата легочная депозиция у больных бронхиальной астмой достигает 56% по сравнению с 4% при использовании аэрозоля с фреонами. То есть значительно увеличивается доза активного вещества и соответственно побочные эффекты. Авторы решения по патенту ЕА пытаются решить проблему использованием низколетучих агентов. Однако используемые ими агенты не имеют сродства к пропелленту HFA 134а. Таким образом повышение респирабельной фракции не достигается в значительной степени.

Респирабельная фракция аэрозольных препаратов определялась с помощью 8-стадийного импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин. Бралось отношение массы мелких частиц (3-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор. Для известных препаратов она составляет около 25-27%.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Данная задача решается использованием в качестве активного компонента беклометазона дипропионата, в качестве растворителя спирта этилового абсолютного, регулятора размеров аэрозольных частиц триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропел-лента 1,1,1,4 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях в мг/доза:

беклометазона дипропионат	0,050-0,500
триэтилцитрат	0,007-2,000
перфтордекалин	0,007-1,750
Этанол безводный	7,000-14,000
HFA-134a и/или HFA-227ea	54,000-65,000

Триэтилцитрат (Е 1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленностях, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г).

Перфтордекалин - тяжелая жидкость, неограниченно смешивается с пропеллентами, используется в медицине в качестве газопереносящей среды.

Таким образом, безопасность применения как триэтилцитрата так и перфтордекалина не вызывает сомнений.

Отличительные признаки, а именно дополнительное введение триэтилцитрата и использование компонентов в определенных количествах позволяет получить неожиданный технический результат - увеличение респирабельной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие..

Приготовление препарата.

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае готовится раствор активного вещества в этиловом спирте абсолютном, в него вводится регулятор размера частиц, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими, вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающим под давлением, готовится раствор активного вещества в этаноле абсолютном, в раствор добавляется регулятор размера частиц и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещается клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.

В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. Следует учитывать, что респирабельная фракция зависит от конструкции и геометрических размеров распылительного устройства.

Пример 1

беклометазона дипропионат	0,050 мг
триэтилцитрат	0,007 мг
перфтордекалин	0,007 мг
Этанол безводный	7,000 мг
HFA-134a	62,916 мг

Результат - респирабельная фракция 29,7%

Пример 2

беклометазона дипропионат	0,050 мг
Триэтилцитрат	0,007 мг
Перфтордекалин	1,750 мг
Этанол безводный	7,000 мг
HFA-134a	62,945 мг

Результат - респирабельная фракция 46,4%

Пример 3

беклометазона дипропионат	0,100 мг
триэтилцитрат	0,767 мг
Этанол безводный	7,683 мг
HFA-134a	65 мг

Результат - респирабельная фракция 45,6%

Пример 4

беклометазона дипропионат	0,100 мг
перфтордекалин	0,140 мг
триэтилцитрат	0,140 мг
Этанол безводный	8,260 мг
HFA-227ea	61,360 мг

Результат - респирабельная фракция 41,5%

Пример 5 сравнительный

беклометазона дипропионат	0,250 м
олеиновая кислота	1,750 м
Этанол безводный	9,800 м
HFA-134a	58,200 м

Результат - респирабельная фракция 27,4%

Пример 6

беклометазона дипропионат	0,250 мг
перфтордекалин	1,750 мг
триэтилцитрат	0,007 мг
Этанол безводный	9,800 мг
HFA-134a	58,193 мг

Результат - респирабельная фракция 36,0%

Пример 7

беклометазона дипропионат	0,250 мг
триэтилцитрат	2,000 мг
перфтордекалин	0,007 мг
Этанол безводный	11,193 мг
HFA-134a	57,500 мг

Результат - респирабельная фракция 40,6%

Пример 8

беклометазона дипропионат	0,500 мг
триэтилцитрат	1,000 мг
перфтордекалин	0,007 мг
Этанол безводный	14,000 мг
HFA-134a/ HFA-227ea	56,443 мг

Результат - респирабельная фракция 33,6%

Пример 9 сравнительный

беклометазона дипропионат	0,500 мг
перфтордекалин	1,050 мг
Этанол безводный	13,650 мг
HFA-134a	54,800 мг

Результат - респирабельная фракция 26,4%

Препаративные формы не требуют дополнительного введения консервантов, стабильны при хранении.

Таким образом, разработана и получена новая форма препарата беклометазона дипропионата для ингаляций, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.