ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он, проявляющий анальгетическую активность

Классы МПК:C07D471/04 орто-конденсированные системы
A61K31/498  пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин
A61K31/4985  пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU),
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-09-10
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-ону формулы (1)

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675

Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата, обладающего анальгетической активностью. 3 пр., 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, к разработке метода синтеза труднодоступных замещенных 10H -пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-онов, а именно к 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-ону формулы (1)

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675

проявляющему анальгетическую активность, который может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.

Известен структурный аналог заявляемым соединениям - 7-бензоил-10-оксо-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалиннл)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-8-ил бензоат (2), получаемый термолизом 5-фенил-4-(3-фенилхиноксалин-2-ил)фуран-2,3-диона [Масливец А.Н., Лисовенко Н.Ю., Красных О.П., Тарасова О.П., Алиев З.Г., Атовмян Л.О. Химия ацил(имидоил)кетенов. Сообщение 7. Синтез и термолиз 5-арил-4-хиноксалинил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов / Известия Академии наук. Серия химическая. 2002. № 5. С.785-788]. Биологическая активность структурного аналога неизвестна.

Синтез структурного аналога осуществляется по следующей схеме:

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675

Структура соединения 2 подтверждена РСА.

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-она.

Задачей данного изобретения является разработка метода синтеза неописанного ранее 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-она (1), проявляющего анальгетическое действие и обладающего более низкой токсичностью, чем известные лекарственные средства.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 7-бензоил-10-оксо-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-8-ил бензоата в спиртовом растворе гидроксида калия по схеме:

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения (1). 1 г (0,0014 моль) 7-бензоил-10-оксо-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 H-пиридо[1,2-а]хиноксалин-8-ил бензоата кипятят в 50 мл 10%-го спиртового раствора гидроксида калия 60 минут, отгоняют растворитель до момента начала выпадения осадка. Осадок отфильтровывают и промывают большим количеством воды, подкисленной соляной кислотой до рН 1-2. Перекристаллизовывают из 1,2-дихлорэтана. Выход 0.55 г (65.0%). Тпл=290-292°С. Найдено, %: С 78.55; Н 4.02; N 9.38; О 8.11. C39H24N4 O3. Вычислено, %: С 78.51; Н 4.05; N 9.39; О 8.04. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675 , см-1): 3123ш (ОН), 1668 (С=O), 1615 (СОС6Н 5). Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСО-d 6, ГМДС, 7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675 , м.д.): 6,80-8,08 гр.с (23Н, 2С6Н4 +3C6H5), 8,90 с (1Н, ОН).

Полученное соединение (1) представляет собой желто-оранжевое кристаллическое вещество нерастворимое в воде, гексане, труднорастворимые в хлороформе, легкорастворимые в ДМСО и этиловом спирте, дающее положительную пробу, в виде красно-коричневого окрашивания, на наличие фенольного гидроксила со спиртовым раствором FeCl 3.

Пример 2. Острая токсичность соединения (1). Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения (1) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - № 1. - С.27-32].

Для исследуемого соединения (1) ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М., Медицина, 1977. - с.196].

Пример 3. Анальгетическая активность соединения (1). Анальгетическую активность соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - № 4 - S.409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве этанола сравнения анальгетической активности взят метамизол натрия [М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с.164].

Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Анальгетическая активность и острая токсичность соединения (1)
Соединения Доза, мг/кгЛД50 , мг/кгЛатентный период оборонительного рефлекса, с
2 часа
Контроль 2% крахмальная слизь --10,20±0,37
Метамизол натрия 93 [ЕД50]7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675 16,33±3,02
150>1500 21,00±1,46

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную анальгетическую активность, практически не токсично. Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10 Н-пиридо[1,2-а]хиноксалин-10-ону формулы (1)

7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он,   проявляющий анальгетическую активность, патент № 2503675

обладающий анальгетической активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2503675

patent-2503675.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D471/04:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака -  патент 2527526 (10.09.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
способ получения 7-r-пиридо[1,2-а]бензимидазолов -  патент 2522549 (20.07.2014)
способы получения производных хиназолинона -  патент 2520098 (20.06.2014)
лиганды для агрегированных молекул тау-белка -  патент 2518892 (10.06.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)

Класс A61K31/498  пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин

Патенты РФ в классе A61K31/498:
способ лечения инфицированных ран и свищей у онкологических больных -  патент 2527175 (27.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
усовершенствованные способы и композиции для безопасного и эффективного лечения эритемы -  патент 2519676 (20.06.2014)
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
оксазолидиниловые антибиотики -  патент 2516701 (20.05.2014)
способ лечения гнойно-некротических заболеваний мягких тканей -  патент 2515395 (10.05.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
производные оксазолидиновых антибиотиков -  патент 2506263 (10.02.2014)

Класс A61K31/4985  пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой

Патенты РФ в классе A61K31/4985:
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака -  патент 2527526 (10.09.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
оксазолидиниловые антибиотики -  патент 2516701 (20.05.2014)
комбинация противораковых агентов -  патент 2516027 (20.05.2014)
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними -  патент 2512538 (10.04.2014)
поизводные оксазолидинона -  патент 2501799 (20.12.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх