ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью

Классы МПК:C07D333/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-07-31
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к биологически активным веществам, представляющим собой (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты общей формулы (1-3). Кислоты (1-3) получают взаимодействием 4-(4-R-фенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами. Технический результат: получение новых соединений с высоким выходом, обладающих выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 4 пр.

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновым кислотам (1-3) общей формулы

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671

обладающих анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре к заявляемым соединениям является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновая кислота (4), обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью [пат. 2389724 Рос. Федерация. № 2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, Бюл. № 14] формулы:

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671

Приведены данные по анальгетической активности:

СоединениеЛатентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с
423,5

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - С.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновых кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения (1-3) синтезируют взаимодействием 4-(4-R-фенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671

Пример 1. Получение (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (1). К раствору 1.92 г (0.01 моль) 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл спирта этилового прибавляют раствор 1.96 г (0.01 моль) амида 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл того же растворителя и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 3.35 г (90.48%). Т.пл. 166-167°С. Найдено, %: С 61.60; Н 4.93; N 7.58; О 17.29; S 8.64 C19H18N 2O4S. Вычислено, %: С 61.61; Н 4.90; N 7.56; О 17.28; S 8.66. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, (z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 , см-1): 3400 (NH2, 3184 (уш. NH), 1706 (COO), 1567. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, (z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 , м.д.): 1,79 (м, 4Н, (СН2)4), 2,66 (м, 4Н, (СН2)4), 6,41 (с, 1Н, С=СН), 7,47 (уш. с, 2Н, NH2), 7,59-8,05 (м, 5Н, аром.), 12,33 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-хлорфенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты (2). Выход 3.67 г (90,64%). Т.пл. 183-184°С. Найдено, %: С 56.37; Н 4.22; N 6.91; О 15.84; S 7.90; Cl 8.75 C19 H17ClN2O4S. Вычислено, %: С 56.37; Н 4.23; N 6.92; О 15.81; S 7.92; Cl 8.76. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, (z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 , см-1): 3390 (NH2), 3186 (уш. NH), 1709 (COO), 1577. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, (z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 , м.д.): 1,78 (м, 4Н, (СН2)4), 2,66 (м, 4Н, (CH2)4), 6,44 (с, 1Н, С=СН), 7,46 (уш. с, 2Н, NH2), 7,57 (д, J 7.5, 2Н, аром.), 8,01 (д, J 7.5, 2Н, аром.), 12,31 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 2 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получение (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты (3). Выход 3.09 г (80,47%). Т.пл. 150-151°С. Найдено, %: С 62.45; Н 5.25; N 7.31; О 16.65; S 8.36 C20H 20N2O4S. Вычислено, %: С 62.48; Н 5.24; N 7.29; О 16.65; S 8.34. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, (z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 , см-1): 3343 (NH2), 3131 (уш. NH), 1708 (COO), 1574. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), DCCl3, ГМДС, (z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 , м.д.): 1,57 (м, 4Н, (СН2)4), 1,91 (м, 2Н, (CH2)4), 2,45 (с, 3Н, Me), 2,79 (м, 2Н, (CH2)4), 5,89 (уш. с, 2Н, NH 2), 7,09 (с, 1Н, С=СН), 7,33 (д, J 8.1, 2Н, аром.), 7,94 (д, J 8.1, 2Н, аром.), 12,65 (с, 1H, NH).

Полученное соединение 3 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 4. Биологическая активность соединений (1-3). Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения (1-3) определяли по методу Г.Н.Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединения (1-3) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений (1-3) ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (1-3) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - С.196].

Анальгетическую активность соединений (1-3) изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - № 4 - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали ортофеном.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Анальгетическая активность и острая токсичность соединений (1-3)
Соединения Доза, мг/кгЛД50 , мг/кгЛатентный период оборонительного рефлекса, с
1,5 часа
Контроль(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 (z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671 10,0
Ортофен10 [ЕД50] 7426,2
150>1500 22,6
2 50>1500 26,0
3 50>150024,4

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (1-3) проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения (1-3) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

(Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты (1-3) общей формулы:

(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые   кислоты, обладающие анальгетической активностью, патент № 2503671

обладающие анальгетической активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2503671

patent-2503671.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D333/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

Патенты РФ в классе C07D333/68:
n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот, обладающие анальгетической активностью -  патент 2501795 (20.12.2013)
замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения -  патент 2477279 (10.03.2013)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
способ получения бензо[b]тиофенов -  патент 2260004 (10.09.2005)
способ получения производных 5-гидрокси-бензо[b]тиофен-3- карбоновой кислоты (варианты) и производные бензо[b] тиофеновой кислоты -  патент 2186065 (27.07.2002)
способ получения производных бензотиофенкарбоксамида и аминоспиртов (варианты) -  патент 2185380 (20.07.2002)
амиды аминотиофенкарбоновой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция -  патент 2184731 (10.07.2002)
бензотиофенкарбоксамидные производные, содержащие их антагонисты pgd2, фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2161617 (10.01.2001)

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)
n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот, обладающие анальгетической активностью -  патент 2501795 (20.12.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх