ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

маннит, распадающийся в полости рта

Классы МПК:A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K47/10 спирты; фенолы; их соли
A61K47/26 углеводы
A61J3/06 пилюль, лепешек или драже 
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):РОКЕТТ ФРЕР (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-07-02
публикация патента:

Изобретение относится к соагломератам из маннита со средним объемным диаметром 1-200 мкм и гранулированного крахмала, которые пригодны в качестве связующих и разрыхлителей для приготовления таблеток, распадающихся во рту. Соотношение маннит/крахмал составляет 90/10-50/50, а соагломераты имеют средний объемный диаметр 60-500 мкм, время релаксации от 30 до 100 с, а сила набухания составляет от 0,8 до 3,0 Н. Изобретение также относится к способу приготовления указанных соагломератов, который включает приготовление при температуре 15-25°C суспензии кристаллического маннита и гранулированного крахмала, выдержку указанной суспензии при температуре 15-25°C, распыление указанной суспензии в распылительной башне типа MSD, оборудованной распылительной форсункой высокого давления, с возвратом мелких частиц в головную часть распылительной башни и отделение полученных соагломератов из маннита и крахмала. Изобретение также относится к распадающейся во рту таблетке, которая содержит соагломераты из маннита и крахмала в качестве связующего и разрыхлителя и активный агент. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 10 табл., 5 пр.

Предметом настоящего изобретения является соагломерат из маннита с малым размером частиц и гранулированного, распадающегося во рту крахмала, а также способ приготовления такого соагломерата.

Фармацевтическая промышленность потребляет многие тонны крахмала и маннита. Они, в частности, используются, как индифферентные вещества в сухих лекарственных формах, которыми являются, например, порошки для наполнения желатиновых капсул, порошки для пакетиков, диспергируемые или растворяемые в воде непосредственно перед употреблением, и пероральные твердые лекарственные формы или таблетки.

В прошлом десятилетии получили распространение портативные фармацевтические препараты, медикаменты, которые можно постоянно носить с собой и принимать в любом месте.

Эти портативные фармацевтические препараты существуют, в частности, в распадающихся или быстро растворяющихся во рту формах, и имеют особенность растворяться, таять или распадаться во рту в течение нескольких секунд без воды и жевания.

Их традиционно производят с помощью разных технологий из разных составов и в продаже они присутствуют преимущественно в виде таблеток, в лиофилизированной форме, а в последнее время и в виде пленки (называемой "стрип" - полоска).

Среди различных технологий, в частности, применяются:

- лиофилизация,

- формование (прессование - горячее формование - способ мгновенного нагрева),

- прямое прессование,

- сублимация.

Указанные препараты подверглись существенным изменениям в последние годы, поскольку производители распадающихся во рту лекарственных форм постоянно стремятся улучшить вкус, органолептическое ощущение, время распада во рту, растворение, стойкость, твердость, ломкость и пр.

Однако такие изменения привносятся, главным образом, введением многочисленных ингредиентов, а именно добавкой:

- ингредиентов на основе сахаров и многоатомных спиртов (индифферентные вещества для прямого прессования, подсластители, наполнители),

- веществ с высокой способностью к распаду, называемых обычно сверхразрыхлителями, и/или вспенивающихся веществ,

- поверхностно-активных веществ и/или средств, активирующих слюноотделение. В области распадающихся во рту таблеток наиболее важными признаками для оценки индифферентных веществ в порошковой форме и препаратов являются:

- текучесть при нахождении в производственном оборудовании: равномерное поступление в камеру прессования (т.е. в матрицу) из бункера,

- стойкость к истиранию (отсутствие крошения), и

- сцепляемость частиц после прессования, которой определяется твердость таблеток.

Однако произведенные таблетки должны быть достаточно прочными, чтобы противостоять разрушению, и в то же время обладать хорошей способностью к распаду.

Среди индифферентных веществ, наиболее часто применяемых при изготовлении распадающихся во рту таблеток, следует упомянуть, в частности:

- маннит, сорбит, эритрит, мальтит, изомальт и палатинол,

- целлюлозу, крахмал,

- лактозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, мальтозу, трегалозу и палатинозу.

Микрокристаллическая целлюлоза отвечает всем требованиям, предъявляемым к индифферентным веществам при прямом прессовании, однако ее сложно производить и она относительно дорогостоящая.

Кроме того, она обладает недостатком, проявляющимся в том, что вследствие впитывания воды снижается твердость таблеток в процессе хранения. Также она вызывает очень неприятное ощущение во рту, чувство удушья, создаваемое очень быстрым высыханием слизистых оболочек.

Крахмал обладает хорошими свойствами распадаться благодаря своей способности к набуханию в воде, но в отличие от сверхразрыхлителей его необходимо для этого вводить в большом количестве, превышающем, как правило, 15% от веса конечного препарата.

Также крахмал может служить разбавителем и даже, при низкой концентрации, средством повышения текучести, даже связующим после предварительной варки.

Однако вследствие малого размера своих частиц и низкой плотности крахмал обладает недостатком, проявляющемся в отсутствии текучести. Высокая, упругость его зерен служит причиной его плохой прессуемое, что не позволяет производить таблетки с достаточной твердостью.

Лактоза является разбавителем, широко используемым в технологии производства таблеток. Она существует в двух основных видах: кристаллическом и тонко измельченном.

Для улучшения свойств лактозы при прессовании ее модифицируют путем тонкого измельчения и агломерации.

Тонко измельченная лактоза обладает высокой прессуемостью, а сферичность ее частиц придает ей удовлетворительные свойства текучести, однако она менее стойка и обладает более коротким сроком хранения, чем кристаллическая лактоза.

Кроме того, она не обладает способностью к распаду.

Таблетки, изготовленные из тонко измельченной лактозы, в процессе хранения приобретают желтоватую окраску, которая более выражена, чем окраска, приобретаемая таблетками из моногидратной кристаллической лактозы.

Агломерированная лактоза представляет собой стойкий порошок с хорошей текучестью, но с меньшей прессуемостью по сравнению с тонко измельченной лактозой.

Прессуемость лактозы остается недостаточной, она могла быть улучшена за счет добавки индифферентного связующего или разбавителя, обладающего лучшей прессуемостью, как это присуще микрокристаллической целлюлозе.

Однако микрокристаллические целлюлозы обладают недостатком, проявляющимся в их высокой стоимости и в неприятном ощущении во рту (как уже упоминалось выше), а также в малой твердости изготовленных таблеток вследствие насыщения влагой.

Фирма-заявитель предложила в своем патенте ЕР 1.175.899 композицию из зерен крахмала и лактозы, обладающую пониженной ломкостью, высокой текучестью, хорошей прессуемостью и удовлетворительными свойствами распада при низкой гигроскопичности.

Фирма-заявитель нашла, что для получения таких зерен следует применять смесь из лактозы и гранулированного крахмала и модифицировать их физические свойства соответствующим способом так, чтобы можно было одновременно получить умеренную ломкость, удовлетворительную Прессуемость и превосходную текучесть, при полной сохранности способности к распаду.

Что же касается использования многоатомных спиртов в области, представляющей особый интерес в рамках настоящего изобретения, а именно фармацевтических индифферентных веществ и массовых подсластителей, применяемых в пищевой промышленности, то никакого удовлетворительного решения в действительно все еще не предложено.

Некоторые порошковые многоатомные спирты находят широкое применение. При этом речь идет о сорбите и ксилите, но в основном о маните.

Действительно благодаря низкой гигроскопичности в своей кристаллической форме маннит мог бы служить превосходным индифферентным веществом, в частности, благодаря своей стойкости против активных веществ.

Среди растворимых индифферентных веществ именно маннит обладает способностью придавать наибольшую стойкость твердым лекарственным формам, что обусловлено его очень высокой химической инертности по отношению к активным началам и отсутствием способности к абсорбции воды.

К сожалению, продукт, полученный кристаллизацией в воде с использованием пересыщенного раствора, постоянно обладает избыточной ломкостью.

Кроме того, довольно посредственные свойства текучести кристаллизованного в воде маннита, вызванные орторомбической структурой его кристаллов, особенно ухудшаются при содержании малых частиц.

Это препятствует, в частности, заполнению и выгрузке из бункеров и питающих желобов в применяемом оборудовании.

Для устранения указанных трудностей были предложены многочисленные решения, которые, однако, не дали полного удовлетворения.

В области производства распадающихся во рту соединений путем тонкого измельчения или прямого прессования можно, например, указать на:

- международную заявку на патент WO 98/52541, в которой описаны быстро растворимые жевательные таблетки, приготовленные из гранул низкой плотности, полученных либо тонким измельчением, либо прессованием ингредиентов с низкой плотностью, таких, как водорастворимые углеводы (например, маннит), но требующих добавления солей щелочноземельных металлов (карбоната кальция, карбоната магния и прочих),

- патент ЕР 743.850, в котором описано применение метода тонкого измельчения для производства быстрорастворимых таблеток.

Однако такие таблетки изготавливают способом тонкого измельчения смеси из гидролизованного желатина, негидролизованного желатина, маннита в качестве наполнителя (60-96 %), и дисперсного пористого порошка, который служит в качестве дисперсной матрицы-подложки для одного или нескольких фармацевтически активных веществ.

Кроме желатина можно также добавлять другие ингредиенты, такие, как распадающиеся вещества;

- Международная заявка на патент WO 93/01805, которая касается таблеток на основе мультичастиц, распадающихся в течение менее 60 секунд и содержащих активное вещество, но которые должны содержать, по меньшей мере, один сверхразрыхлитель (сшитые карбоксиметилцеллюлозы или сшитый поливинилпирролидон) и, по меньшей мере, одно средство, вызывающее набухание (крахмал, модифицированный крахмал или микрокристаллическая целлюлоза), и, при необходимости, сахар для прямого прессования.

Активное вещество состоит из мультичастиц, и представляет собой микрокристаллы или микрогранулы с покрытием.

- Международная заявка на патент WO 02/69934, в которой описан быстро распадающийся препарат, полученный из смеси активного вещества и тонкого порошка (маннит, ксилит, сорбит, эритрит), частицы которого имеют средний размер от 5 до 150 мкм.

Тонкий порошок получают тонким измельчением, но в нем должен содержаться также сверхразрыхлитель.

- Заявка на патент WO 00/47233, в которой раскрыт препарат для получения таблеток, содержащий механическую смесь из активного начала, крахмала и водорастворимого индифферентного вещества, выбранного из маннита и лактозы, к которым необходимо добавить один или несколько смазочных веществ, выбранных из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия и легкого ангидрида кремния;

- международная заявка на патент WO 03/51338, касающаяся распадающихся во рту таблеток, получаемых прямым прессованием и распадающихся в течение менее 60 секунд. Однако здесь речь идет о совместном продукте тонкого измельчения и о грануляте из маннита и сорбитола, а также других ингредиентах, таких, как активное вещество и сверхразрыхлитель;

- международная заявка на патент WO 03/103629, в которой описаны таблетки, распадающиеся менее чем за 30 секунд, содержащие наряду с тонко измельченным маннитом активное начало, микрокристаллическую целлюлозу в качестве сверхразрыхлителя, а также кроскармелозу натрия (в качестве нерастворимого абсорбента) и смазочное вещество.

Из приведенных выше заявок на патент следует, что маннит, являющийся необходимым индифферентным веществом для предупреждения впитывания воды таблетками и вызываемой этим нестойкости, часто должен вводиться вместе со сверхразрыхлителями, которые наоборот являются чрезвычайно водопоглощающими индифферентными веществами, что таким образом приводит к противоположному результату.

Целью данного изобретения является устранение указанных недостатков, и фирме-заявителю после многих работ удалось установить, что данная цель достижима при использовании соагломератов на основе гранулированного крахмала и маннита с малым размером частиц.

Под «гранулированным крахмалом» подразумевается натуральный крахмал любого природного или гибридного происхождения, гранулированного типа, и любые химически модифицированные крахмалы, сохраняющие гранулированное состояние.

Предпочтительно применяется белый кукурузный крахмал, такой, как крахмал, продаваемый фирмой-заявителем под названием «сверхбелый крахмал», позволяющий получать гранулы с полностью удовлетворяющей белизной.

Под «маннитом с малым размером частиц» подразумеватся кристаллизованный в воде манит со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм.

Предпочтительно, чтобы средний диаметр составлял от 5 до 100 мкм, более предпочтительно, от 20 до 50 мкм.

Следовательно, предметом данного изобретения являются соагломераты из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и гранулированного крахмала.

Также предметом данного изобретения являются соагламераты из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 и гранулированного крахмала, отличающиеся тем, что они позволяют получать прямым прессованием распадающиеся во рту таблетки с превосходными свойствами, выражающимися как в твердости, так и в способности к быстрому распаду во рту,

В смысле изобретения под «распадающимися во рту таблетками» понимаются таблетки, которые, находясь во рту, полностью распадаются менее чем за 1 минуту 30 секунд.

Следовательно, предметом данного изобретения является применение соагломератов из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и гранулированного крахмала, являющегося одновременно связующим и разрыхлителем, для изготовления распадающихся во рту таблеток.

Наконец предметом изобретения являются распадающиеся во рту таблетки, отличающиеся тем, что связующее и разрыхляющее средство состоит из соагломератов из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и гранулированного крахмала.

Предметом данного изобретения являются, в частности, соагламераты из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и гранулированного крахмала, отличающиеся тем, что их способность к распаду, определенная тестом А, такова, что замеренное время релаксации составляет от 30 до 100 секунд, а сила набухания - от 0,8 до 3 Н.

Упомянутый тест А состоит в получении таблеток диаметром 16 мм и толщиной 4 мм из соагломератов согласно изобретению.

Для этого теста А смешивали 98% соагломератов согласно изобретению и 2% стеарата магния в течение пяти минут с применением эпициклоидального смесителя Turbula T2C (ф. Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, 4005, Швейцария, г. Базель).

Смесь прессовали на соответственно оборудованном прессе переменного действия Fette Exacta 21 (ф. FETTE GmbH, 621493, Германия, г. Шварценбек), снабженного плоскими пуансонами диаметром 16 мм.

Пресс был настроен на изготовление таблеток массой 1 г (т.е. 1000 мг ± 20 мг) и твердостью от 100 до 110 Н.

Затем таблетку поместили в полый приемник с внутренним диаметром 24 мм.

С помощью цилиндрического пуансона диаметром 5 мм универсальной машины для растяжения-сжатия INSTRON 4502 (США, Canton-MA) к таблетке приложили начальное усилие 3 Н.

С помощью точной пипетки на дно приемника с находящейся на нем таблеткой ввели 2 мл родниковой воды при температуре 20°C с возможностью контакта с таблеткой.

За изменением приложенного усилия следили в течение 200 секунд. Особо определяемыми двумя параметрами были следующие;

- время релаксации (в секундах) - распада таблетки, соответствующее времени, необходимому для уменьшения начального усилия 3 Н наполовину,

- набухание (в Н), характеризующееся немедленным увеличением начального усилия, вызванным ростом объема таблетки при введении воды, рассчитали, как достигнутое максимальное усилие за вычетом начально приложенного усилия.

Эти значения представляют собой средние величины, рассчитанные по результатам трех испытаний для каждого тестированного соагломерата согласно изобретению.

Соагломераты по изобретению обладают согласно этим тестам А такой способностью к распаду, что измеренное время релаксации составляет от 30 до 100 секунд, а сила набухания - от 0,8 до 3 Н.

Соагломераты согласно изобретению характеризуются также вязкостью, замеренной при тесте В, в интервале от 2,0 до 10,0 мПа.с при нахождении в водной суспензии при концентрации 42,8 вес.%.

Тест В состоял в слежении при температуре 20°С за изменением вязкости водных суспензий из соагломератов маннита и крахмала согласно изобретению в течение 15 минут с помощью реометра Physica MCR301 (Anton Paar).

Эти суспензии были приготовлены при концентрации 42,8% (15 г соагломератов маннита и крахмала в 20 г деминерализованной воды).

Согласно тесту В соагломераты по изобретению обладают вязкостью от 2,0 до 10,0 мПа.с в водной суспензии при концентрации 42,8 вес.%.

Соагломераты согласно изобретению характеризуются способностью к прессованию, которую определяли тестом С.

Тест С заключается в измерении усилия прессования, необходимого для получения таблеток с твердостью до 110 Н.

Для этого теста С смешивали 98% соагломератов согласно изобретению и 2% стеарата магния в течение пяти минут с применением эпициклоидного смесителя Turbula Т2С (ф. Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, 4005, Швейцария, г. Базель).

Полученную при этом смесь прессовали на соответственно оборудованном прессе переменного действия Fette Exacta 21 (ф. Fette GmbH, 621493, Германия, г. Шварценберг), оснащенном плоскими пуансонами диаметром 16 мм.

Пресс настроили на изготовление таблеток массой 1 г (т.е., 1000 мг ± 20 мг) и твердостью от 100 до 110 Н.

Твердость таблеток измеряли с помощью твердомера Erweka ТВНЗО GMD (ф. Erweka GmbH, 63150, Германии, г. Хойзенштамм).

Согласно тесту С соагломераты по изобретению обладают такой способностью к прессованию, при которой усилие прессования для изготовления упомянутых таблеток с твердостью от 100 до 110 Н составляет менее 40 кН.

Соагломераты согласно изобретению отличаются также тем, что соотношение маннит/крахмал составляет 90/10-50/50.

При содержании маннита свыше 90 % или менее 50 % относительно содержания крахмала в соагломератах фирма-заявитель установила, что указанные соагломераты не обладают удовлетворительными свойствами распада.

Предпочтительно чтобы соотношение между маннитом и крахмалом выбиралось равным 80/20-65/35.

Соагломераты из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и гранулированного крахмала согласно изобретению отличаются тем, что маннит находится в кристаллической бета-форме.

Маннит имеется в продаже в трех кристаллических формах: альфа, бета и дельта.

Фирма-заявитель обнаружила, что действительно соагламераты из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и гранулированного крахмала при наличии маннита в кристаллической альфа- или дельта-форме распадаются во рту примерно в четыре раза медленнее, чем при содержании маннита в кристаллической бета-форме.

Фирма-заявитель нашла, что маннит в кристаллической альфа- или дельта-форме при введении в небольшое количество воды, что аналогично нахождению в полости рта, растворяется и рекристаллизуется в бета-форму.

Однако такая рекристаллизация снижает требуемую способность к распаду.

Соагломераты согласно изобретению имеют средний объемный диаметр, замеренный лазером D4,3 от 60 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 250 мкм

Значения гранулометрического распределения определяли на лазерно-диффракционном гранулометре LS 13-320 фирмы Beckman-Coulter, оборудованном модулем для диспергирования порошка (сухой способ) при соблюдении инструкции и технических условий изготовителя.

Эффективные условия для скорости вращения шнека под бункером и для интенсивности вибрации распределительного желоба задали такими, чтобы оптическая плотность составила от 4 до 12%, в идеальном случае - 8%.

Измерительный интервал лазерно-диффракционного гранулометра LS 13-320 составил 0,04-2000 мкм. Результаты рассчитывали в объемных % и выражали в мкм.

Кривая гранулометрического распределения позволила также определять величину среднего объемного диаметра (среднее арифметическое) D4,3.

Соагломераты согласно изобретению дают возможность получать таблетки, которые распадаются во рту, в соответствии с тестом D, менее чем за 60 секунд, предпочтительно менее чем за 40 секунд.

Тест D представляет собой тест на распад in vivo, проводимый с группой привлеченных лиц. Группа состояла из пяти человек. Каждый участник выпил стакан воды емкостью, по меньшей мере, 125 мл, и затем выждал 30 секунд перед тем, как положить таблетку на язык.

В течение всего времени распада рот должен был оставаться закрытым, а язык мог совершать только незначительные движения.

Время распада соответствовало продолжительности от момента помещения таблетки в рот до момента потери таблеткой сцепления, т.е. в лучшем случае, до образования во рту суспензии из гранул или порошка.

Пять человек из группы трижды тестировали каждую таблетку. Полученное значение по каждому тесту явилось средней величиной для пятнадцати измеренных показателей времени распада.

Согласно другому варианту осуществления изобретения соагломераты содержат маннит и крахмал и могут дополнительно содержать любую соответствующую добавку, если она отрицательно не влияет на требуемые свойства конечных гранул, такие, в частности, как отдушки, красители, стабилизаторы, связующие, смазочные вещества или консерванты.

Также могут применяться фармацевтические или предназначенные для борьбы с болезнями растений активные вещества или детергенты.

Соагломераты согласно изобретению, обладающие приведенными выше признаками, могут быть получены, в частности, способом, включающим в себя стадию распыления суспензии из кристаллов маннита и крахмала.

Эта цель не была достигнута ранее с помощью способов, известных среднему специалисту и предназначенных одновременно для маннита и крахмала. Последний имеет в действительности недостаток, проявляющийся в том, что в случае применения тепловых способов в водной среде он варится и вследствие этого теряет свою гранулированную и, следовательно, вызывающую распад природу.

Предпочтительно, чтобы осуществлялись следующие стадии:

a) приготовление суспензии из кристаллов маннита и гранулированного крахмала при температуре от 15 до 25°C, в которой:

- кристаллы маннита имеют средний объемный диаметр, замеренный лазером D4,3 1-200 мкм, предпочтительно 5-100 мкм, более предпочтительно 20-50 мкм,

- соотношение маннит/крахмал составляет 90/10-50/50, предпочтительно 80/20-65/35,

- сухое вещество составляет 40-60% от веса в сухом состоянии,

b) выдержка указанной суспензии из кристаллов маннита и крахмала при температуре 15-25°C,

c) распыление указанной суспензиип в распылительной башне типа MSD, оборудованной распылительной форсункой высокого давления с возвратом мелких частиц в головной части башни,

d) отделение полученных при этом соагломератов маннита и крахмала.

Следовательно, первая стадия состоит в приготовлении суспензии из кристаллов маннита и крахмала при температуре 15-25°C, в которой:

- кристаллы маннита имеют средний объемный диаметр, замеренный лазером D4,3 1-200 мкм, предпочтительно 5-100 мкм, более предпочтительно 20-50 мкм,

- соотношение маннит/крахмал составляет 90/10-50/50, предпочтительно 80/20-65/35,

- сухое вещество составляет 40%-60% от веса в сухом состоянии.

Особо предпочтительно, чтобы при использовании способа согласно изобретению в суспензии из маннита и крахмала содержалось повышенное количество кристаллов маннита.

Для применения выбирается кристаллический манит с малым размером частиц, т.е. при среднем объемном диаметре, замеренном лазером D4,3 1-200 мкм, предпочтительно 5-100 мкм, особо предпочтительно 20-50 мкм, так как фирма-заявитель установила, что орторомбические кристаллы маннита размером более 200 мкм снижают однородность соагломератов и, следовательно, сцепление в таблетках.

Однако кристаллический манит с размером гранул менее 1 мкм не может эффективно использоваться для получения соагломератов маннита и крахмала согласно изобретению.

Поскольку маннит слабо растворим в воде (максимальная концентрация 18 г/л при 20°C), то его выбирают для приготовления суспензии из маннита и крахмала в виде сухого вещества в количестве 40-60 % (например, 50%) при температуре 15-20°C (например, 20°C).

Содержание крахмала и его соотношение с маннитом являются также важным параметром.

Таким образом, было выбрано соотношение маннит/крахмал в интервале 90/10-50/50, предпочтительно в интервале 80/20-65/35.

Второй этап заключался в выдержке указанной суспензии из кристаллов маннита и крахмала при температуре 15-25°C.

Выдержка при этой температуре дает возможность стабилизировать содержание кристаллов маннита в суспензии.

Как будет показано ниже с помощью примеров, были получены превосходные результаты в том случае, когда ок. 65% маннита содержалось в виде кристаллов.

Третья стадия заключалась в распылении указанной суспензии в распылительной башне типа MSD (т.е. Multi Stage Dryer - многоуровневая сушилка), оборудованной распылительной форсункой высокого давления с возвратом мелких частиц в головную часть башни.

Как будет показано ниже с помощью примеров, фирма-заявитель рекомендует использовать башню типа MSD 20, предлагаемую на рынке фирмой Niro.

Форсунка инжектора выбирается таким образом, чтобы давление составило 20-50 бар, предпочтительно ок. 30 бар, при расходе 100-150 л/ч, предпочтительно ок. 120 л/ч.

Температуры воздуха на входе задается следующим образом:

- температура воздуха на входе в направлении вверх к головной части башни: 150-180°C, предпочтительно 155°C,

- температура статического псевдоожиженного слоя: 50-120°C, предпочтительно 84°C,

- температура вибрирующего псевдоожиженного слоя : ок. 20°C.

Следовательно, температура на выходе составляет 55-80°C, предпочтительно ок. 60°C.

Наконец, соагломераты согласно изобретению отделяют на выходе распылительной башни.

Подробнее изобретение поясняется ниже с помощью примеров, являющихся иллюстративными и не ограничивающими.

Пример 1: Приготовление соагломератов согласно изобретению

Путем распыления согласно изобретению были приготовлены разные составы соагломератов из маннита и крахмала при соотношениях соответственно 90/10, 85/15, 80/20, 65/35 и 50/50.

Использовали кристаллический маннит с малым размером частиц, продаваемый фирмой-заявителем под названием Mannitol 35, при среднем объемном диаметре, замеренном лазером ок. 50 мкм и «сверхбелый» кукурузный крахмал.

Технологические условия производства таких соагломератов представлены в нижеследующей таблице 1.

Таблица 1
Соагломераты согласно изобретениюСоотноше

ние маннит/

крахмал
Сухое вещество

(%)
Давление

(бар)
Форсунка (SPRAYING

SYSTEM, тип SK)
T-pa восходящего воздуха (°C) T-ра статического псевдоожижен. слоя (°C) T-pa воздуха на выходе

(°C)
"А" 90/105020 52*21170 8475
"В"85/15 522552*21 17584 70
"С" 80/205530 52*21155 8460
"D"65/35 552552*21 16084 60
"Е" 50/505725 52*21160 8465
Только контрольный маннит100/0 452052*21 17584 75
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388

Свойства соагломератов из маннита и крахмала согласно изобретению приведены в нижеследующей таблице 2.

Таблица 2
Соагломераты согласно изобретениюРазмер частиц по лазеру

(D4,3 - мкм)
Вязкость при 42,8% сухой массы (мПа·с) Время релаксации (с)Сила набухания (Н) Сила сжатия (кН)Твердость

(Н)
Распад во рту

(с)
"А" 2303,680 2,0829,3 11043
"В"150 3,8810,96 32,1100 48
fl/"4t 1233,859 2,1730,4 11036
"D"124 2,7512,77 35,6102 35
"Е" 1982,642 2,7339,6 10039
Только контрольный

маннит
290 3,3118 0,1229,6110 105
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388

Свойства соагломератов маннита согласно изобретению являются полностью удовлетворительным в отношении:

- способности к распаду и времени распада во рту, что свидетельствует о способности гранулированного крахмала действовать в качестве эффективного разрыхляющего средства;

- вязкости при содержании 42,8% сухой массы, которая обеспечивает однородность переведенных в суспензию соагломератов, причем добавленный крахмал не изменяет свойства указанной суспензии;

- усилия сохранившихся прессуемости и твердости.

Наилучшие результаты были получены для соагломератов, в которых соотношение маннит/крахмал составлял предпочтительно 80/20 - 65/35.

Пример 2: Приготовление соагломератов согласно изобретению Посредством распыления согласно изобретению приготовили три соагломерата из маннита и крахмала при соотношении 80/20 с использованием кристаллического маннита Mannitol 35 и трех разных видов гранулированного храхмала: «сверхбелый» кукурузный крахмал, картофельный крахмал и воскообразный кукурузный крахмал, стабилизированный гидроксипропилом и сшитый фосфатом, продаваемый фирмой-заявителем под названием Clearam CR 20/10.

Технологические условия приготовления этих соагломератов представлены в нижеследующей таблице 3.

Таблица 3
Соагломераты согласно изобретениюВводимый крахмалСухое вещество (%) Давление (бар)Форсунка (SPRAYING

SYSTEM,

тип SK)
T-ра восходящего воздуха (°C)T-pa статического

псевдоожижен

слоя (°C)
T-ра воздуха на выходе (°C)
"С"Сверхбелый кукурзный крахмал 5530 52*2115584 60
"F" Картофельный крахмал 512552*21 16084 63
"G" Clearam CR201050 2852*21160 8460

Свойства соагломератов из маннита и крахмала согласно изобретению приведены в нижеследующей таблице 4.

Таблица 4
Соагломераты согласно изобретениюРазмер частиц по лазеру

(D4,3 -мкм)
Вязкость при 42,8% сухой массыВремя релаксации

(с)
Сила набухания

(Н)
Усилие прессования (кН) Твердость

(Н)
Распад во рту

(с)
"С" 1233,859 2,1730,4 11036
"F"142 2,7932,73 37,6109 57
"G" 1822,697 1,2628,5 10859

Свойства соагломератов маннита согласно изобретению являются полностью удовлетворительным в отношении времени распада во рту. Изобретение можно осуществлять с использованием природных и модифицированных крахмалов, сохраняющих гранулированное состояние.

Пример 3: Приготовление соагломератов согласно изобретению Посредством распыления согласно изобретению были приготовлены три соагломерата из маннита и крахмала при соотношении соответственно 80/20 с использованием сверхбелого кукурузного крахмала и трех кристаллических порошков маннита с частицами разного размера Mannitol 25 и Mannitol 35, продаваемых фирмой-заявителем и имеющих соответственно средний объемный диаметр, замеренный лазером ок. 25 мкм и ок. 50 мкм, и порошка кристаллического маннита со средним объемным диаметром, замеренным лазером D4,3 110 мкм.

Технологические условия приготовления этих соагломератов представлены в нижеследующей таблице 5.

Таблица 5
Соагломераты согласно изобретениюПорошок маннитаСухое вещество (%) Давление (бар)Форсунка (SPRAYING SYSTEM, тип SK)T-pa восходящего воздуха (°С) T-pa статического псевдоожижен. слоя (°C) T-pa воздуха на выходе (°C)
"С"Maltitol 355530 52*2115584 60
"Н" Maltitol 2550 2852*21 1608462
"I" Маннит со средним объемным диаметром, замеренным

лазером D4,3 - 110 мкм
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
52 3052*21155 8460
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388

Свойства соагломератов маннита и крахмала согласно изобретению приведены в нижеследующей таблице 6.

Таблица 6
Соагломераты согласно изобретениюРазмер частиц по лазеру (D4,3 - мкм)Вязкость при 42,8% сухой массыВремя релаксации (с)Сила набухания (кН) Усилие прессова

ния (Н)
Твердость (Н)Распад во рту (с)
"С"123 3,8592,17 30,4110 36
"Н" 993,953 2,4030,7105 30
"I" 1502,4 611,3932,5 10438

Свойства соагломератов маннита согласно изобретению являются полностью удовлетворительными в отношении времени распада во рту.

Пример 4: Сравнительный пример

Соагломераты из маннита и крахмала "С" из примера 1 сравнили со следующими соединениями и смесями;

- соагломерат лактозы и крахмала, приготовленный фирмой-заявителем согласно техническому решению по ее патенту ЕР 1.175.899,

- маннит, продаваемый фирмой-заявителем под товарным знаком PearlitolR 50C,

- механическая смесь из Pearlitol® 50C и кукурузного сверхбелого крахмала в соотношении 80/20,

- соагломерат крахмала и маннита в соотношении 80/20, приготовленный распылением суспензии, содержащей 32% сухого вещества и нагретой до 50°C до полного растворения содержащегося маннита "F". Этот соагломерат находился в преобладающей кристаллической альфа-форме.

Полученные результаты приведены в таблице 7.

Таблица 7
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 Размер

частиц

по лазер ному методу

(D4,3 - мкм)
Вязкость при 42.8% сухой массыВремя релаксации (с)Сила набухания (Н) Усилие прессования

(кН)
Твердость

(Н)
Распад во рту

(с)
Согламерат излактозы и +крахмал (85/15) 1252,2 700,6833,3 10037
Pearlitol® 50C50 4,2Нет данных Нет данныхНет данных Нет данныхНет данных
Механическая

смесь из Pearlitol® 50°C и крахмала
Ок. 45 3 Нет данныхНет данных Нет данных Нет данныхНет данных
(80/20)
"F"120 2081800,54 25,2108 122
"С" 1233,859 2,1730,4 11136

Оказалось невозможным получение таблеток только из Pearlitol® 50C или в смеси с крахмалом. Pearlitol® 50C и «сверх-белый» кукурузный крахмал имеют очень малый размер частиц и поэтому их порошки не обладают свободной текучестью. Следовательно они не могут заполнить матрицу, что является начальной стадией изготовления таблеток на таблетирующем прессе.

Пример 5: Обработка прямым прессованием и характеристика распадающихся во рту таблеток с содержангием активных веществ

а) Изготовление распадающихся во рту таблеток прямым прессованием

Соагломерат из маннита с малым размером частиц и природного крахмала применили в качестве связующего, разбавителя и разрыхлителя. Растительный стеарат магния (Barlocher) использовали в качестве смазочного вещества. Состав каждой таблетки указан в приведенной ниже таблице 8.

Таблица 8
Образование распадающихся во рту таблеток с активными веществами
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 Состав 1 Состав 2Состав 3
Соагломерат маннит/природный крахмал94,6% 74,6%97,4%
Гидрохлортиазид5,0% маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
Кристаллическая аскорбиновая кислота Rocheманнит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 25,0%маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388
Фторид натрия маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 2,2%
Растительный стеарат магния0,4% 0,4%0,4%
Всего:100%100% 100%

Соагломерат и молекулы активного вещества смешивали в течение пяти минут с применением эпициклоидного смесителя Turbula T2C (ф. Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, 4005, Швейцария, г. Базель). В эту смесь добавили смазочное вещество. Состав смешивали в течение пяти минут в эпициклоидном смесителе.

Смесь прессовали на соответственно оборудованном прессе переменного действия Korsch ХР1 (ф. Korsch AG, , Германия, ул. Брайтенбахштр.1), оборудованном плоскими пуансонами с диаметром, соответствующим составу (таблица 9), со скошенными кромками, при скорости 20 таблеток в минуту.

Таблица 9
Прессование на прессе переменного действия Korsch ХР1
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 Состав 1 Состав 2Состав 3
Диаметр пуансонов, мм13 167

b) Характеристика распадающихся во рту таблеток

Полученные таблетки оценивали методами фармакопеи на: массу (точные весы Erweka TBH 30N), толщину (микрометр), твердость (Schleuniger), ломкость (Erweka). Время распада во рту определяли с помощью теста Е, описанного в данной завке. Результаты приведены ниже в таблице 10.

Таблица 10
Свойства полученных распадающихся во рту таблеток
маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 Состав 1 Состав 2Состав 3
Вес (мг ± стандартное отклонение) 505,4±0,671020±3,41 104,4±0,19
Толщина (мм ± стандартное отклонение)2,96±0,007 3,74±0,0111,93±0,01
Твердость (N ± стандартное отклонение) 77,4±1,3568.8±6,99 82,8±2,28
Ломкость (%)0,26 2,250,16
Время распада во рту (с ± стандартное отклонение) 20±528±4 22±2

Разработанные составы содержали только три ингредиента: соагломерат маннит/крахмал, активное вещество и смазочное вещество для прессования. Таким образом соагломерат согласно изобретению позволяет быстро и легко получать распадающиеся во рту таблетки, хотя их получение считается сложным. Кроме того все три состава этих таблеток с активными веществами обладают очень коротким временем распада во рту, составляющим менее 30 секунд, что рекомендовано здравоохранительными органами.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соагломераты из маннита в форме маннит, распадающийся в полости рта, патент № 2500388 -кристаллов со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и гранулированного крахмала для приготовления таблеток, распадающихся во рту, отличающиеся тем, что

- соотношение маннит/крахмал находится в интервале 90/10-50/50;

- соагломераты имеют средний объемный диаметр, измеренный лазером, D4,3 60-500 мкм и

- они обладают такой способностью к распаду, определяемому с помощью теста А, раскрытого на странице 7 описания, что измеренное время релаксации составляет от 30 до 100 с, а сила набухания составляет от 0,8 до 3,0 Н.

2. Соагломераты по п.1, отличающиеся тем, что они обладают вязкостью, измеренной с помощью теста В, раскрытого на страницах 7-8 описания, в интервале 2,0-10,0 мПа·с при нахождении в водной суспензии с концентрацией 42,8 вес.%.

3. Соагломераты по п.1 или 2, отличающиеся тем, что из них изготавливают таблетки, обладающие согласно тесту С, раскрытого на странице 8 описания, твердостью от 100 до 110 Н при усилии прессования менее 40 кН.

4. Соагломераты по п.1, отличающиеся тем, что соотношение маннит/крахмал составляет 80/20-65/35.

5. Соагломераты по п.1, отличающиеся тем, что крахмал выбирают из группы, состоящей из стандартного кукурузного крахмала, сверхбелого кукурузного крахмала и картофельного крахмала, взятых раздельно или в сочетании.

6. Соагломераты по п.1, отличающиеся тем, что их средний объемный диаметр, измеренный лазером D4,3 составляет 100-250 мкм.

7. Соагломераты по п.1, отличающиеся тем, что они распадаются во рту в течение менее 60 с, согласно тесту D, раскрытому на странице 9 описания.

8. Способ приготовления соагломератов из маннита со средним объемным диаметром, измеренным лазером D4,3 от 1 до 200 мкм и из гранулированного крахмала по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что он включает в себя стадии:

a) приготовление при температуре 15-25°C суспензии кристаллического маннита и гранулированного крахмала, в которой:

- кристаллический маннит имеет средний объемный диаметр, измеренный лазером D4,3 1-200 мкм;

- соотношение маннит/крахмал находится в интервале 90/10-50/50;

- содержание сухого вещества составляет 40-60% от веса в сухом состоянии;

b) выдержка указанной суспензии кристаллического маннита и крахмала при температуре 15-25°C;

c) распыление указанной суспензии в распылительной башне типа MSD, оборудованной распылительной форсункой высокого давления, с возвратом мелких частиц в головную часть распылительной башни, и

d) отделение полученных соагломератов из маннита и крахмала.

9. Применение соагломератов по пп.1-7 или приготовленных способом по п.8 в препаратах, распадающихся во рту.

10. Распадающаяся во рту таблетка с активным ингредиентом, в которой связующие и разрыхлители состоят из соагломератов маннита по любому из пп.1-7.

11. Соагломераты по п.7, отличающиеся тем, что они распадаются во рту согласно тесту D менее чем за 40 с.

12. Способ по п.8, в котором кристаллы маннита имеют средний диаметр, измеренный лазером, D4,3 5-100 мкм.

13. Способ по п.8, в котором соотношение маннит/крахмал составляет 80/20-65/35.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2500388

patent-2500388.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

Патенты РФ в классе A61K9/16:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K47/10 спирты; фенолы; их соли

Патенты РФ в классе A61K47/10:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)

Класс A61K47/26 углеводы

Патенты РФ в классе A61K47/26:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения -  патент 2494730 (10.10.2013)

Класс A61J3/06 пилюль, лепешек или драже 

Патенты РФ в классе A61J3/06:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
фармацевтические композиции реина или диацереина -  патент 2484816 (20.06.2013)
состав и способ получения твердой лекарственной формы тиоктовой кислоты -  патент 2448699 (27.04.2012)
способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных частиц, экструдер для применения в способе и лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее цилостазол -  патент 2443406 (27.02.2012)
композиция покрытия, содержащая крахмал -  патент 2440104 (20.01.2012)
сахарные покрытия и способы их применения -  патент 2428178 (10.09.2011)
способ получения пилюль для фармацевтических композиций -  патент 2382634 (27.02.2010)
быстро диспергирующиеся таблетки с желатиновым покрытием -  патент 2367413 (20.09.2009)
лекарственное средство седативного и спазмолитического действия и способ его изготовления (варианты) -  патент 2349334 (20.03.2009)
дражиратор -  патент 2189713 (27.09.2002)


Наверх