ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов

Классы МПК:C07D491/107 только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома в кислородсодержащем кольце
C07D498/10 спиро-конденсированные системы
A61K31/396  содержащие трехчленные кольца, например азиридин
A61K31/4192  1,2,3-триазолы
A61K31/424  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например клавулановая кислота
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):КАУНСИЛ ОФ САЙЕНТИФИК ЭНД ИНДАСТРИАЛ РИСЕРЧ (IN)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-03-05
публикация патента:

Изобретение относится к спиропроизводным партенина формулы 1b, где R/R' выбрано из группы, состоящей из фенила или замещенного фенила, такого как 4-ClC6H4 , 2-NO2C6H4, 2,4-(MeO)2 C6H3, 4-MeC6H4, и формулы 1d, где R представляет собой 4-MeOC6H 4, 2-NO2C6H4, 3-NO 2C6H4, 3-MeC6H4 , 3-MeCO2C6H4. Также изобретение относится к способам получения указанных спиропроизводных и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат - соединения формулы 1b и 1d, обладающие противораковой активностью. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 сх., 3 ил., 6 табл.

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Рисунки к патенту РФ 2499798

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным партенина. Конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым новым производным партенина, включая способы их поучения, и к их противораковой активности.

Предшествующий уровень техники

Сесквитерпенлактоны являются активными составляющими ряда лекарственных растений, используемых в традиционной медицине. Партенин, основной сесквитерпеновый компонент травы Parthenium hysterophorus L. (семейства сложноцветных), демонстрирует сильное лечебное и аллелопатическое действие1. С медицинской точки зрения было обнаружено, что это соединение представляет интерес благодаря его противораковым, антибактериальным, противоамебным и антималярийным свойствам. В последнее время были разработаны различные модификации партенина с целью получения более эффективных аналогов с пониженной токсичностью и лучшей активностью. В наши дни противораковые свойства различных сесквитерпенов привлекли к себе значительный интерес, и были проведены обширные исследования для выявления противораковой активности, молекулярных механизмов и потенциальных хемопрофилактических и хемотерапевтических применений сесквитерпеноидов. Известно, что цитотоксичность, как и многие другие виды биологической активности сесквитерпенлактонов, опосредуется присутствием потенциально алкилирующих структурных элементов, способных к взаимодействию с биологическими нуклеофилами, за счет которого происходит ингибирование ряда клеточных функций 2, что приводит клетки к апоптозу3-6. В прошлом, сесквитерпенлактоны (SL) рассматривали в качестве представляющих интерес потенциальных путей к новому классу противораковых средств в будущем. Противовоспалительная активность SL была подтверждена с использованием различных методик, и некоторые исследования выявили, что они проявляют такую активность за счет ингибирования фактора транскрипции NF-kB7-10. При использовании в качестве моделей геленалина и партенолида, было точно установлено, что связывание NF-kB с ДНК предотвращается за счет алкилирования цистеина-38 в субъединице p65/NF-kB7-11. Существуют веские свидетельства того, что указанный механизм является общим для SL, которые обладают спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ,спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -ненасыщенными карбонильными структурами, такими как спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -лактоны или спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ,спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -ненасыщенные циклопентеноны. Известно, что такие функциональные группы взаимодействуют с нуклеофилами, особенно с сульфгидрильной группой цистеина в реакции присоединения по Михаэлю (фиг.1). Несмотря на изобилие обнаруженных в литературе экспериментальных исследований по цитотоксичности отдельных сесквитерпенлактонов в отношении многих клеточных линий, о влиянии различных алкилирующих структурных элементов и других структурных факторов на цитотоксичность с точки зрения SAR (связи между структурой и активностью) известно немногое. Это, однако, может стать важным шагом в направлении рациональной оптимизации потенциальных препаратов.

В партенине (1) имеются два таких активных фрагмента; один из них представляет собой спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -бутиролактон, и другой является циклопентеноном. Хотя несколько научных групп в мире проводили работу по структурной модификации партенина12-16, либо чисто из научного интереса, либо с целью разработки вторичных потенциальных препаратов, насколько известно авторам настоящего изобретения, ни в одном из сообщений указанных групп не проявился целенаправленный и рациональный подход к модификации партенина с целью разработки SHAL (лиганда с высокой аффинностью, представляющего собой малую молекулу) с улучшенной противораковой активностью. Так, например, в литературе имеются сообщения, в которых считается, что основным источником активности сесквитерпеноидов является наличие спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -бутиролактонового фрагмента, тогда как в некоторых сообщениях заявляется о важности как циклопентенона, так и спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -бутиролактонового кольца17, в то время как в литературе не существует ни конкретной модели SAR для партенина, ни механизма взаимодействия этой молекулы с целевым белком. Хотя в литературе и имеются указания на важность циклопентенонового фрагмента, как потенциальной алкилирующей структуры в партенине/SL, которому было приписано цитотоксическое действие без какой-либо дополнительной рациональной исследовательской работы по определению конкретной молекулярной мишени. Тот факт, что 2-циклопентен-1-он и его производные, включающие циклопентеноновое ядро, как было установлено, являются ингибиторами фактора NF-kB, с противовоспалительной, антипролиферативной, иммунодепрессивной, цитопротекторной и противовирусной активностью18, побудил авторов предложить механизм действия партенина, влекущий за собой такой подход к разработке и синтезу различных аналогов партенина, при котором авторы смогли бы однозначно установить SAR в отношении мишени взаимодействия. Так, несмотря на многочисленные виды биологической активности партенина, до настоящего времени не было выдвинуто конкретной модели SAR (связи между структурой и активностью) для данной молекулы. Настоящее исследование относится к разработке, синтезу и оценке цитотоксичности производных партенина при помощи системного и рационального подхода к модификации структуры для однозначного определения SAR молекулы, а также к синтезированным авторами улучшенным структурам, которые, как было обнаружено, являются новыми лигандами с более выраженными лекарственными свойствами.

Задачи настоящего изобретения

Основной задачей настоящего изобретения является разработка новых спиропроизводных партенина.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способов получения новых спиропроизводных партенина.

Еще одной задачей изобретения является разработка новых соединений, которые являются более активными по сравнению с исходным соединением.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым новым спиропроизводным партенина. Конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым новым производным партенина, включая способы их получения, и к их противораковой активности. Спиропроизводные партенина получают путем 1,3-диполярного циклоприсоединения различных дипольных молекул, например, нитрилоксидов, нитронов, азидов, нитрилилидов, диазоалканов, нитрилимидов, озона, азометинимидов, азометинилидов. Полученные спиропроизводные полезны в качестве противораковых агентов.

Краткое описание иллюстративного материала

Схема 1: Диполярное циклоприсоединение различных дипольных молекул к экзоциклической двойной связи партенина.

Схема 2: Синтез различных спиропроизводных партенина.

Схема 3: Синтез спироизоксазолиновых производных партенина.

Схема 4: Синтез спироизоксазолидиновых производных партенина.

Схема 5: Синтез спироазиридиновых производных партенина.

Схема 6: Восстановление спиропроизводных партенина.

Таблица 1: Синтез различных спироизоксазолиновых производных партенина.

Таблица 2: Синтез различных спироизоксазолидиновых производных партенина.

Таблица 3: Синтез различных спироазиридиновых производных партенина.

Таблица 4: Значения IC 50 различных производных партенина.

Таблица 5: Влияние партенина и его производного, соединения-17, на мышей с асцитной опухолью Эрлиха (EAT).

Таблица 6: Влияние партенина и его производного, соединения-17, на мышей с асцитной карциномой Эрлиха (EAC).

Фиг.1: Взаимодействие партенина с сульфгидрильной группой по типу присоединения Михаэля.

Фиг.2: Анализ апоптоза и некроза с помощью гель-электрофореза ДНК.

Фиг.3: Результаты детектирования фракции Sub G1 (% апоптоза) в клеточном цикле ДНК, индуцированном «соединением-17», в обработанных этим соединением клетках MOLT-4, с применением поточной цитометрии. A - контроль (необработанные клетки), B стауроспорин 1 мкМ, C, D, E, F - клетки, обработанные аналогом партенина (соеднением-17) в концентрациях 1, 10, 50, 100 мкМ соответственно.

Подробное описание изобретения

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет новые спиропроизводные партенина общей структурной формулы 1:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Спиропроизводные

формула 1

где значения X выбраны из группы, состоящей из -C=N-O-, -C-N-O-, -N-, -N-N-N-, -C=N-N-, -C-N-N-, -C-N-C-. Формулы 1a, 1b, 1c и 1d представляют различные спиропроизводные партенина, которые ниже кратко описаны по классам и заявлены в настоящем изобретении, включая соединение-17.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спироизоксазолин, имеющий общую структурную формулу 1a:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Спироизоксазолиновое производное

формула 1a

где заместитель R выбран из группы, состоящей из водорода, алкильных заместителей, а именно метила, этила, пропила и их высших гомологов, линейных или разветвленных, включая алициклические, такие как циклопентан, циклогексан или кольца с более высоким содержанием членов, конденсированные кольца, алкильные группы, замещенные арилом/гетероарилом, включая бензильную группу или ее высшие гомологи, которые могут включать ненасыщенные алкильные группы, такие как циннамильный, кротильный, пренильный заместители; и R может также представлять собой арильный заместитель в первом положении изоксазолинового кольца структуры 1a, а именно, замещенную фенильную группу, такую как 4-MeOC6H 4, 2-NO2C6H4, 3-NO 2C6H4, 3-HOC6H4 , 2-HOC6H4, 4-HOC6H4 , 2,3-(HO)2C6H3, 2,4-(HO) 2C6H3, 2,5-(HO)2C 6H3, 3,4-(HO)2C6H 3, 3,5-(HO)2C6H3, 2,3-(MeO) 2C6H3, 2,4-(MeO)2C 6H3, 2,5-(MeO)2C6H 3, 2,6-(EtO)2C6H3, 3,5-(MeCH 2CH2O)2C6H3 , 2-HO-5-MeOC6H3, 3-HO-4-MeOC6 H3, 2-HO-4-MeOC6H3, 2-HS-6-MeOC 6H3, 2-MeO-4-HOC6H3, 2,3-(Cl) 2C6H3, 2,4-(Cl)2C 6H3, 2,5-(Cl)2C6H 3, 2,6-(Cl)2C6H3, 4-NMe 2-C6H4, 4-NO2-C6 H4, 2-Br-C6H4, 3,5-(Br) 2C6H3, 2-Cl-C6H4 , 2-Br-3-ClC6H3, 2-Br-4-ClC6 H3, 2-Br-6-ClC6H3, 2-Cl-4-FC 6H3, 2-Cl-6-FC6H3, 3-Cl-2-FC 6H3, 3-Cl-4-FC6H3, 4-Cl-3-FC 6H3, 2-Cl-6-HOC6H3, 2-Cl-4-HOC 6H3, 2-Br-5-FC6H3, 3-Br-4-FC 6H3, 4-Br-2-FC6H3, 5-Br-2-FC 6H3, 2,3,5,6-(F)4C6H 1, 2,3,4,5,6-(F)5C6, 3-Br-5-Cl-2-HOC 6H2, 4-AcNHC6H4, 3-AcNHC 6H4, 2-AcNHC6H4, 2,4,6-(HO) 3C6H2, 2,4,6-(MeO)3C 6H2, 3,4-(-OCH2O-)C6H 3, 4-HO-3-MeC6H3, 3-MeC6 H4, 2,4-(Me)2C6H4 , 2,4,6-(Me)3C6H2, 2-EtC 6H4, 4-EtC6H4, 2-EtOC 6H4, 3-EtOC6H4, 4-EtOC 6H4, 4-(CH3)2CHC6 H4, 2,4,6-(EtO)3C6H2 , 4-HSC6H4, 3-MeSC6H4 , 3-MeCO2C6H4, 2-MeCO2 C6H4, 4-EtCO2C6H 4, тиенил, фурил, индолил, пиридил, нафтил, антраценил, фенантренил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система и т.д.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спироизоксазолидиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1b:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Спироизоксазолидиновое производное

формула 1b

где значения R/R' выбраны из группы, состоящей из водорода, алкильных заместителей, а именно метила, этила, пропила и их высших гомологов, линейных или разветвленных, включая алициклические, такие как циклопентан, циклогексан или кольца с более высоким содержанием членов, конденсированные кольца, алкильные группы, замещенные арилом/гетероарилом, включая бензильную группу или ее высшие гомологи, включая ненасыщенные группы, например пренильную, циннамильную, кротильную группы; и R/R' может также являться арильной группой в первом положении изоксазолидинового кольца структуры 1b, а именно фенильной или замещенной фенильной группой, такой как C6H5, 4-ClC6 H4, 4-MeOC6H4, 2-NO2 C6H4, 3-NO2C6H 4, 3-HOC6H4, 2-HOC6H 4, 4-HOC6H4, 2,3-(HO)2 C6H3, 2,4-(HO)2C6 H3, 2,5-(HO)2C6H3 , 3,4-(HO)2C6H3, 3,5-(HO) 2C6H3, 2,3-(MeO)2C 6H3, 2,4-(MeO)2C6H 3, 2,5-(MeO)2C6H3, 3,4-(MeO) 2C6H3, 2,6-(EtO)2C 6H3, 3,5-(MeCH2CH2O) 2C6H3, 2-HO-5-MeOC6H 3, 3-HO-4-MeOC6H3, 2-HO-4-MeOC 6H3, 2-HS-6-MeOC6H3, 2-MeO-4-HOC 6H3, 2,3-(Cl)2C6H 3, 2,4-(Cl)2C6H3, 2,5-(Cl) 2C6H3, 2,6-(Cl)2C 6H3, 3,4-(Cl)2C6H 3, 4-NMe2-C6H4, 4-NO 2-C6H4, 2-BrC6H4 , 3,5-(Br)2C6H3, 2-Cl-C 6H4, 2-Br-3-ClC6H3, 2-Br-4-ClC 6H3, 2-Br-6-ClC6H3, 2-Cl-4-FC 6H3, 2-Cl-6-FC6H3, 3-Cl-2-FC 6H3, 3-Cl-4-FC6H3, 4-Cl-3-FC 6H3, 2-Cl-6-HOC6H3, 2-Cl-4-HOC 6H3, 2-Br-5-FC6H3, 3-Br-4-FC 6H3, 4-Br-2-FC6H3, 5-Br-2-FC 6H3, 2,3,5,6-(F)4C6H 1, 2,3,4,5,6-(F)5C6, 3-Br-5-Cl-2-HOC 6H2, 4-AcNHC6H4, 3-AcNHC 6H4, 2-AcNHC6H4, 2,4,6-(HO) 3C6H2, 2,4,6-(MeO)3C 6H2, 3,4-(-OCH2O-)C6H 3, 4-HO-3-MeC6H3, 3-MeC6 H4, 4-MeC6H4, 2,4-(Me)2 C6H4, 2,4,6-(Me)3C6 H2, 2-EtC6H4, 4-EtC6 H4, 2-EtOC6H4, 3-EtOC6 H4, 4-EtOC6H4, 4-(CH3 )2CHC6H4, 2,4,6-(EtO)3 C6H2, 4-HSC6H4, 4-MeSC 6H4, 3-MeSC6H4, 3-MeCO 2C6H4, 2-MeCO2C6 H4, 4-EtCO2C6H4, тиенил, фурил, индолил, пиридил, нафтил, антраценил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система и т.д.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спиротриазолиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1c:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Спиротриазолиновое производное

формула 1c

где R выбран из группы, состоящей из водорода, алкильных заместителей, а именно метила, этила, пропила и их высших гомологов, линейных или разветвленных, включая алициклические, такие как циклопентан, циклогексан или кольца с более высоким содержанием членов, конденсированные кольца, алкильные группы, замещенные арилом/гетероарилом, включая бензильную группу или ее высшие гомологи, которые могут включать ненасыщенные алкильные группы, например, циннамил, кротил, пренил; и R может также представлять собой арильную группу (Ar) в первом положении триазолинового кольца структуры 1с, а именно замещенную фенильную группу, такую как 4-MeOC6H4, 2-NO2C6 H4, 3-NO2C6H4, 3-HOC 6H4, 2-HOC6H4, 4-HOC 6H4, 2,3-(HO)2C6H 3, 2,4-(HO)2C6H3, 2,5-(HO) 2C6H3, 3,4-(HO)2C 6H3, 3,5-(HO)2C6H 3, 2,3-(MeO)2C6H3, 2,4-(MeO) 2C6H3, 2,5-(MeO)2C 6H3, 2,6-(EtO)2C6H 3, 3,5-(MeCH2CH2O)2C 6H3, 2-HO-5-MeOC6H3, 3-HO-4-MeOC 6H3, 2-HO-4-MeOC6H3, 2-HS-6-MeOC 6H3, 2-MeO-4-HOC6H3, 2,3-(Cl) 2C6H3, 2,4-(Cl)2C 6H3, 2,5-(Cl)2C6H 3, 2,6-(Cl)2C6H3, 4-NMe 2-C6H4, 4-NO2-C6 H4, 2-BrC6H4, 3,5-(Br)2 C6H3, 2-Cl-C6H4, 2-Br-3-ClC6H3, 2-Br-4-ClC6H 3, 2-Br-6-ClC6H3, 2-Cl-4-FC6 H3, 2-Cl-6-FC6H3, 3-Cl-2-FC 6H3, 3-Cl-4-FC6H3, 4-Cl-3-FC 6H3, 2-Cl-6-HOC6H3, 2-Cl-4-HOC 6H3, 2-Br-5-FC6H3, 3-Br-4-FC 6H3, 4-Br-2-FC6H3, 5-Br-2-FC 6H3, 2,3,5,6-(F)4C6H 1, 2,3,4,5,6-(F)5C6, 3-Br-5-Cl-2-HOC 6H2, 4-AcNHC6H4, 3-AcNHC 6H4, 2-AcNHC6H4, 2,4,6-(HO) 3C6H2, 2,4,6-(MeO)3C 6H2, 3,4-(-OCH2O-)C6H 3, 4-HO-3-MeC6H3, 3-MeC6 H4, 2,4-(Me)2C6H4 , 2,4,6-(Me)3C6H2, 2-EtC 6H4, 4-EtC6H4, 2-EtOC 6H4, 3-EtOC6H4, 4-EtOC 6H4, 4-(CH3)2CHC6 H4, 2,4,6-(EtO)3C6H2 , 4-HSC6H4, 3-MeSC6H4 , 3-MeCO2C6H4, 2-MeCO2 C6H4, 4-EtCO2C6H 4, тиенил, фурил, индолил, пиридил, нафтил, антраценил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система и т.д.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спироазиридиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1d:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Спироазиридиновое производное

формула 1d

где R представляет собой арильный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из замещенных фенильных фрагментов, таких как 4-MeOC6H4, 2-NO2C 6H4, 3-NO2C6H4 , 3-HOC6H4, 2-HOC6H4 , 4-HOC6H4, 2,3-(HO)2C6 H3, 2,4-(HO)2C6H3 , 2,5-(HO)2C6H3, 3,4-(HO) 2C6H3, 3,5-(HO)2C 6H3, 2,3-(MeO)2C6H 3, 2,4-(MeO)2C6H3, 2,5-(MeO) 2C6H3, 2,6-(EtO)2C 6H3, 3,5-(MeCH2CH2O) 2C6H3, 2-HO-5-MeOC6H 3, 3-HO-4-MeOC6H3, 2-HO-4-MeOC 6H3, 2-HS-6-MeOC6H3, 2-MeO-4-HOC 6H3, 2,3-(Cl)2C6H 3, 2,4-(Cl)2C6H3, 2,5-(Cl) 2C6H3, 2,6-(Cl)2C 6H3, 4-NMe2-C6H4 , 4-NO2-C6H4, 2-BrC6 H4, 3,5-(Br)2C6H3 , 2-ClC6H4, 2-Br-3-ClC6H 3, 2-Br-4-ClC6H3, 2-Br-6-ClC 6H3, 2-Cl-4-FC6H3, 2-Cl-6-FC 6H3, 3-Cl-2-FC6H3, 3-Cl-4-FC 6H3, 4-Cl-3-FC6H3, 2-Cl-6-HOC 6H3, 2-Cl-4-HOC6H3, 2-Br-5-FC 6H3, 3-Br-4-FC6H3, 4-Br-2-FC 6H3, 5-Br-2-FC6H3, 2,3,5,6-(F) 4C6H1, 2,3,4,5,6-(F)5C 6, 3-Br-5-Cl-2-HOC6H2, 4-AcNHC 6H4, 3-AcNHC6H4, 2-AcNHC 6H4, 2,4,6-(HO)3C6H 2, 2,4,6-(MeO)3C6H2, 3,4-(-OCH 2O-)C6H3, 4-HO-3-MeC6H 3, 3-MeC6H4, 2,4-(Me)2 C6H4, 2,4,6-(Me)3C6 H2, 2-EtC6H4, 4-EtC6 H4, 2-EtOC6H4, 3-EtOC6 H4, 4-EtOC6H4, 4-(CH3 )2CHC6H4, 2,4,6-(EtO)3 C6H2, 4-HSC6H4, 3-MeSC 6H4, 3-MeCO2C6H4 , 2-MeCO2C6H4, 4-EtCO2 C6H4, нафтил, антраценил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения репрезентативные соединения формулы 1 включают все спиропроизводные партенина, которые охвачены формулами 1a, 1b, 1c и 1d.

Спироизоксазолиновые производные партенина:

(4-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-нитрофенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-нитрофенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,5-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,4-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,5-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3-диметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-диметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,5-диметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,6-диэтоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,5-дипропоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-гидрокси-5-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-тианил-6-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-метокси-4-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3-дихлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-дихлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,5-дихлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-N,N'-диметилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-нитрофенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бромфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,5-дибромфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-3-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-4-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-6-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-6-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-хлор-2-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-хлор-3-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-6-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-4-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-5-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-бром-4-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-бром-2-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(5-бром-5-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3,5,6-тетрафторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-N-ацетилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-N-ацетилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-N-ацетилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-тригидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-триметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-гидрокси-3-метилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-метилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-диметилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-триметилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-этилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-этилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-этоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-этоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-этоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-изопропилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-триэтоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-тианилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-тиометилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

метил-3-(изоксазолил-5-партенил)бензоат,

метил-2-(изоксазолил-5-партенил)бензоат,

этил-4-(изоксазолил-5-партенил)бензоат,

тиенилспироизоксазолинилпартенин,

фурилспироизоксазолинилпартенин,

индолилспироизоксазолинилпартенин,

пиридилспироизоксазолинилпартенин,

нафтилспироизоксазолинилпартенин,

антраценилспироизоксазолинилпартенин.

Спироизоксазолидиновые производные партенина:

N-(4-фторфенил)-C-(4-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-фторфенил)-C-(2-нитрофенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-фторфенил)-C-(3-нитрофенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-фторфенил)-C-(3-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(2-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(2,3-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,5-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(3,4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(3,5-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(2,3-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(2,5-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(2,4-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,5-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,6-диэтоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3,5-дипропоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-гидрокси-5-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-бромфенил)-C-(2-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-бромфенил)-C-(2-тианил-6-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2-метокси-4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,3-дихлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,4-дихлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,5-дихлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(4-N,N'-диметилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(4-нитрофенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(2-бромфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(3,5-дибромфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(2-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(2-бром-3-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(2-бром-4-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(2-бром-6-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(2-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-бромфенил)-C-(2-хлор-6-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(3-хлор-2-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(3-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-хлор-3-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-хлор-6-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-хлор-4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-бром-5-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-бром-4-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-бром-2-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(5-бром-5-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,3,5,6-тетрафторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-N-ацетилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3-N-ацетилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2-N-ацетилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,4,6-тригидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,4,6-триметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3,4-метилендиоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-гидрокси-3-метилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-метилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2,4-диметилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2,4,6-триметилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-этилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-этилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-этоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-этоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-этоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-изопропилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2,4,6-триэтоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-тианилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3-тиометилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-метил-3-(изоксазолидинил-5-партенил)бензоат,

N-(2-метоксифенил)-C-метил-2-(изоксазолидинил-5-партенил)бензоат,

N-(2-метоксифенил)-C-этил-4-(изоксазолидинил-5-партенил)бензоат,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(тиенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлорфенил)-C-(фурил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(индолил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(пиридил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлорфенил)-C-(нафтил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(антраценил)спироизоксазолидинилпартенин.

Спироазиридиновые производные партенина:

(4-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-нитрофенил)спироазиридинилпартенин,

(3-нитрофенил)спироазиридинилпартенин,

(3-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,5-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,4-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,5-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3-диметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-диметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,5-диметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,6-диэтоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,5-дипропоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-гидрокси-5-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3-гидрокси-4-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-гидрокси-4-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-тианил-6-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-метокси-4-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3-дихлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-дихлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,5-дихлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-N,N'-диметилфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-нитрофенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бромфенил)спироазиридинилпартенин,

(3,5-дибромфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-3-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-4-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-6-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-4-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-6-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-хлор-2-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-хлор-4-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-хлор-3-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-6-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-4-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-5-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-бром-4-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-бром-2-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(5-бром-5-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3,5,6-тетрафторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-N-ацетилфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-N-ацетилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-N-ацетилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-тригидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-триметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,4-метилендиоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-гидрокси-3-метилфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-метилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-диметилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-триметилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-этилфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-этилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-этоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3-этоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-этоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-изопропилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-триэтоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-тианилфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-тиометилфенил)спироазиридинилпартенин,

метил-3-(азиридинил-2-партенил)бензоат,

метил-2-(азиридинил-2-партенил)бензоат,

этил-4-(азиридинил-2-партенил)бензоат,

тиенилспироазиридинилпартенин,

фурилспироазиридинилпартенин,

индолилспироазиридинилпартенин,

пиридилспироазиридинилпартенин,

нафтилспироазиридинилпартенин,

антраценилспироазиридинилпартенин.

Спиротриазолиновые производные партенина:

(4-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-нитрофенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-нитрофенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,5-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,4-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,5-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3-диметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-диметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,5-диметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,6-диэтоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,5-дипропоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-гидрокси-5-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-гидрокси-4-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-гидрокси-4-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-тианил-6-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-метокси-4-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3-дихлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-дихлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,5-дихлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-N,N'-диметилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-нитрофенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бромфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,5-дибромфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-3-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-4-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-6-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-4-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-6-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-хлор-2-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-хлор-4-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-хлор-3-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-6-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-4-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-5-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-бром-4-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-бром-2-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(5-бром-5-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3,5,6-тетрафторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-N-ацетилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-N-ацетилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-N-ацетилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-тригидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-триметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,4-метилендиоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-гидрокси-3-метилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-метилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-диметилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-триметилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-этилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-этилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-этоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-этоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-этоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-изопропилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-триэтоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-тианилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-тиометилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

метил-3-(1,2,3-триазолинил-5-партенил)бензоат,

метил-2-(1,2,3-триазолинил-5-партенил)бензоат,

этил-4-(1,2,3-триазолинил-5-партенил)бензоат,

тиенилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

фурилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

индолилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

пиридилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

нафтилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

антраценилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы 1 демонстрирует потенциальную противораковую активность в отношении линий раковых клеток человека, выбранных из группы, состоящей из SW-620, клеток рака простаты PC-3, DU-145 и острого лимфобластного лейкоза (MOLT-4).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение проявляет эффективность при ингибировании роста опухоли в диапазоне дозировок 10-200 мг/кг массы тела.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы 1 обладает значимым цитотоксическим потенциалом и вызывает зависимый от концентрации апоптоз раковых клеток.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения спиропроизводные формулы 1 демонстрировали сопоставимое ингибирование роста (спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 80%) линий раковых клеток человека при концентрации 100 мкМ.

В одном из вариантов осуществления анализ клеточного цикла указывает на увеличение популяции sub G1, блокаду фазы G1 и выраженную картину лестничного типа в анализе фрагментации ДНК.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет способ получения спиропроизводных партенина общей формулы 1, включающий: взаимодействие партенина с дипольным соединением, выбранным из группы, состоящей из нитрилоксидов, нитронов, азидов, нитрилилидов, диазоалканов, нитрилимидов, озона, азометинимидов, азометинилидов, в органическом растворителе при температуре в диапазоне от 0 до 25°C в течение 2-25 ч, гашение реакционной смеси хлоридом аммония и последующую очистку, с получением соответствующего спиропроизводного формулы 1.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения органический растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, бензола, толуола, дихлорметана, дихлорэтана и т.д.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение партенина и дипольного соединения находится в пределах от 1,0 до 1,2:1,5 эквивалентов.

Можно получить фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы 1, необязательно только с фармацевтически приемлемым эксципиентом, добавкой или разбавителем.

Хотя несколько научных групп по всему миру проводили работу по структурной модификации партенина12-16, либо из чисто научного интереса, либо с целью разработки вторичных потенциальных препаратов, насколько известно авторам настоящего изобретения, ни в одном из сообщений этих групп не проявился целенаправленный и рациональный подход к модификации партенина для разработки SHAL с улучшенной противораковой активностью. С учетом структурной и фармакологической важности такого сесквитерпеноидного лактона, авторами был разработан системный подход для расшифровки SAR этого природного продукта, направленный на превращение молекул исходных препаратов в более эффективные вторичные препараты.

Для установления роли экзо/эндоциклических двойных связей в наличии противораковой активности, была разработана стратегия, заключавшаяся в селективном введении в реакцию одной из таких двойных связей. Из числа нескольких возможных химических превращений, которые применимы для достижения указанной цели, было выбрано селективное присоединение дипольных молекул, т.е. нитрилоксидов, нитронов и азидов, к экзоциклической двойной связи (схема 1), которое также должно улучшать активность благодаря введению в структуру молекулы основного атома азота. Таким образом, с учетом правила Липинского и возможности введения структурного фрагмента, содержащего азот (алкалоидного типа), при применении указанной стратегии, вероятно, можно получить улучшенные вторичные препараты.

Как эндо-, так и экзоциклические двойные связи являются активными двойными связями, но из-за пространственных препятствий, возникающих вследствие наличия заместителей в циклопентеноновом кольце, нитрилоксиды вступают в селективное циклоприсоединение только по экзоциклической двойной связи. В настоящем изобретении представлено циклоприсоединение нитрилоксидов, нитронов и азидов к экзоциклической двойной связи партенина (схема 2), для формирования направленной библиотеки, состоящей из новых спироизоксазолинов (2)/изоксазолидинов (3) и спироазиридинов (4). С помощью скрининга противораковой активности таких новых спиропроизводных авторы смогли легко определить фармакологическое значение циклопентенонового фрагмента в сравнении с спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -бутиролактоновым кольцом, и, тем самым, однозначно выявить SAR рассматриваемой молекулы.

Результаты

Химические аспекты:

Получение спироизоксазолиновых производных партенина путем 1,3-диполярного присоединения нитрилоксидов к активной двойной связи партенина

Как обсуждалось выше, синтез спироизоксазолиновых производных партенина является примером модифицированного простого способа защиты высоко реакционноспособного спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -бутиролактона, т.е. структурного фрагмента, обычно обнаруживаемого во многих природных сесквитерпенлактонах. Все спироизоксазолиновые производные (2) партенина (схема 3/таблица 1) получали путем 1,3-диполярного циклоприсоединения к партенину (1) различных нитрилоксидов (5) (как стабильных, так и получаемых in situ) согласно методикам, известным из литературы19,20. Во всех случаях спироизоксазолиновые производные партенина образовывались в виде единственных продуктов (>65%).

Получение спироизоксазолидиновых производных партенина путем 1,3-диполярного присоединения нитронов к экзоциклической двойной связи партенина

Синтез спироизоксазолидиновых производных партенина также является примером модифицированного простого способа защиты высоко реакционноспособного спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -бутиролактонового фрагмента. Все спироизоксазолидиновые производные (3) партенина (схема 4/таблица 2) получали путем 1,3-диполярного циклоприсоединения к партенину (1) различных нитронов (6) согласно методикам, известным из литературы 21. Во всех случаях спироизоксазолидиновые производные партенина образовывались в виде единственных продуктов (>75%).

Получение спироазиридиновых производных партенина путем 1,3-диполярного присоединения азидов к экзоциклической двойной связи партенина

Спироазиридиновые производные партенина (4) (схема 5/таблица 3) получали путем 1,3-диполярного циклоприсоединения к партенину (1) различных азидов (7) согласно аналогам, известным из литературы19,20. Во всех случаях спироазиридиновые производные партенина образовывались в виде единственных продуктов (>65%).

Все синтезированные продукты характеризовали при помощи спектроскопии ИК, 1 H, 13C ЯМР/DEPT и масс-спектроскопии.

Авторы изобретения протестировали в общей сложности 43 различных производных партенина с точки зрения их возможной противораковой активности против четырех линий раковых клеток. Было обнаружено, что большинство спиропроизводных партенина проявляют желаемую противораковую активность. Среди всех синтезированных спиропроизводных партенина оптимальную цитотоксичность продемонстрировало спироизоксазолиновое производное партенина, а именно соединение-17. Поэтому указанное соединение было использовано авторами для дальнейших исследований.

Восстановление спироизоксазолинового производного партенина

Указанное спироизоксазолиновое производное партенина селективно восстанавливали по стандартной методике 12, используя 5% Pd/C (схема 6). Структуру продукта подтверждали протонным ЯМР, по исчезновению сигналов, соответствующих олефиновым протонам циклопентенонового фрагмента. При исследовании дигидропроизводного партенина на противораковую активность было обнаружено отсутствие активности. Полученный результат ясно показывает, что для проявления противораковой активности важно наличие в партенине эндоциклической двойной связи, как возможного сайта алкилирования биологическими нуклеофилами.

Биологическая активность

Выше было указано, что цитотоксичность, как известно, опосредуется наличием потенциально алкилирующих структурных элементов, способных взаимодействовать с биологическими нуклеофилами, тем самым, ингибируя ряд клеточных функций, что приводит клетки к апоптозу2,3 . В настоящем изобретении авторы предоставили способы получения и изучили противораковую активность полученных спиропроизводных партенина против различных линий раковых клеток. Было исследовано в общей сложности 43 различных производных партенина с точки зрения их возможной активности против трех линий раковых клеток. Среди исследованных соединений большинство спиропроизводных имело активность, сравнимую с активностью исходного соединения, и несколько соединений проявляли даже лучшую активность. Во всей группе, состоявшей из 43 спиропроизводных, соединение-17 почти во всех случаях имело максимальную активность в отношении трех линий раковых клеток. Поэтому данное соединение было использовано в дальнейших исследованиях, и результаты таких исследований суммированы ниже.

Результаты оценки противораковой активности конкретных спиропроизводных партенина

Скрининг in vitro на цитотоксичность по отношению к линиям опухолевых клеток человека

Для определения цитотоксичности клетки на субконфлюентной стадии собирали из колбы путем обработки трипсином (0,5% в PBS, содержащей 0,02% EDTA). Для анализа использовали клетки с выживаемостью более 98%, где выживаемость определяли с применением трипанового синего. Для определения цитотоксичности готовили клеточные суспензии в полной среде роста с гентамицином (50 мкг/мл) с требуемой концентрацией клеток. Полученные клетки (100 мкл/лунка) высевали в 96-луночный планшет для тканевых культур. Клеткам давали расти в течение 24 часов при температуре 37°C во влажной атмосфере с 5% содержанием CO2 в воздухе. Готовили концентрированный раствор (20 мМ) тестируемого соединения в ДМСО. Концентрированный раствор последовательно разводили полной средой роста, содержащей 50 мкг/мл гентамицина, получая три рабочих тестируемых раствора с концентрацией 1, 2, 5, 10, 50 и 100 мкМ. Значение цитотоксичности in vitro (значение IC50) против линий раковых клеток человека определяли с использованием красителя сульфодамина B5,6. Результаты суммированы в таблице 4.

Большинство спиропроизводных при концентрации 100 мкМ продемонстрировали сравнимое с исходным соединением (партенином) ингибирование роста (80%) линий человеческих раковых клеток, и несколько соединений имели даже лучшую активность, чем исходное соединение. Среди ряда аналогов партенина «соединение-17», по-видимому, является наиболее перспективным, поскольку оно продемонстрировало на 70% большее ингибирование роста линий человеческих раковых клеток даже при концентрации 5 мкМ для всех клеточных линий, использованных в настоящем исследовании. Максимальное ингибирование роста клеток (85%) наблюдали при концентрации 5 мкМ для линии клеток DU-145 рака простаты, кроме того ингибирование составляло 72% и 71% для клеточных линий SW-620 и Hep-2 рака ободочной кишки и печени, соответственно.

Значения IC50 «соединения-17» (таблица 4) для клеточных линий SW-620, DU-145 и PC-3 составляли 4,3, 4,6 и 4,9 мкМ, соответственно. Соединение наиболее активно против линии SW-620, за которой следуют линии DU-145 и PC-3. Причина этого может заключаться в различных молекулярных характеристиках клеток.

Таким образом, из данных цитотоксичности in vitro и значений IC50 становится понятно, что среди всех спироизоксазолиновых производных «соединение-17» представляет собой наиболее активное соединение, поэтому это соединение выбрали для дальнейших исследований механизма действия.

Механизм действия

Анализ апоптоза и некроза

Гель-электрофорез ДНК

Фрагментацию ДНК определяли с помощью электрофореза геномной ДНК, выделенной из клеток острого лимфобластного лейкоза (MOLT-4). Кратко, экспоненциально растущие клетки (3×10 6 клеток/мл) в 6-луночных планшетах обрабатывали «соединением-17» (1, 10, 50 и 100 мкМ) в течение 24 часов. Клетки собирали, промывали PBS, осадок растворяли в буфере для лизиса (10 мМ EDTA, 50 мМ буфер Tris, pH 8,0, 0,5% масса/объем SDS и протеиназа K 0,5 мг/мл) и инкубировали при 50°C в течение 1 ч. Затем лизат инкубировали с РНКазой A (0,5 мг/мл) при 50°C в течение 1 ч. Наконец, полученную ДНК быстро нагревали до 70°C, добавляли наполняющий краситель и немедленно разделяли на 1,5% агарозном геле при напряжении 50В в течение 2-3 часов (фиг.2).

ДНК анализ клеточного цикла

Влияние «соединения-17» на содержание ДНК под влиянием распределения фаз клеточного цикла оценивали с использованием клеток человеческого лейкоза MOLT-4. Клетки MOLT-4 (1×106 клеток/мл) инкубировали в среде RPMI-1640 с «соединением-17» (1, 10, 50 и 100 мкМ) в течение 24 часов. Затем клетки дважды промывали ледяным PBS, собирали, фиксировали ледяным PBS в 70% этаноле и выдерживали при -20°C в течение 30 мин. После фиксации клетки инкубировали с РНКазой A (0,1 мг/мл) при 37°C в течение 30 мин, окрашивали пропидиййодидом (50 мкг/мл) в течение 30 мин на льду в темноте и затем измеряли содержание ДНК используя проточный цитометр BD-LSR (Becton Dickinson, USA), обладающий возможностью разделения электронных дублетов, в котором используется возбуждение голубым (488 нм) излучением аргонового лазера. Данные собирали в форме списка на 10 событий для FL2-A относительно FL2-W и анализировали (фиг.3)3d.

Химикаты и реагенты

RPMI-1640, минимальную эссенциальную среду Дульбекко (DMEM), глутамин, стауроспорин, трипсин, гентамицин, пенициллин, 5-фторурацил, пропидиййодид (PI), агарозу, этидийбромид, додецилсульфат натрия (SDS) приобретали у Sigma Aldrich, U.S.A. Протеиназу-K и РНКазу A, не содержащую ДНКазы, приобретали у Bangalore Genei, India.

Клеточные культуры

Линии раковых клеток человека получали либо в National Center for Cell Science, Pune, India, либо в National Cancer Institute, Frederick, U.S.A. Клетки рака ободочной кишки SW-620, рака простаты PC-3, DU-145 и острого лимфобластного лейкоза (MOLT-4) выращивали и хранили в среде RPMI-1640, pH 7,4, HEP-2. В полученную среду вводили добавки FCS (10%), пенициллина (100 ед/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и глутамина (2 мМ) и клетки выращивали в CO 2 инкубаторе (Hera cell, Heraeus, USA) при 37°C, 90% влажности и 5% содержании CO2.

Результаты и обсуждение

ДНК исследования клеточного цикла (фиг.3) показали зависимое от концентрации увеличение популяции Sub G1 в клетках MOLT-4. Популяция Sub G1 составляла 6,58%, 33,09%, 33,2% и 55% при концентрации «соединения-17» 1, 10, 50 и 100 мкМ соответственно. Дозозависимое увеличение клеточной популяции Sub G1 в клетках MOLT-4 при действии на клетки «соединения-17» показывает, что «соединение-17» вызывает апоптоз. Кроме того, «соединение-17» продемонстрировало полное блокирование фазы G1 клеточного цикла при концентрации ДНК 100 мкМ. Фрагментация ДНК является конечным результатом апоптоза, который наблюдается на поздней стадии. В настоящем исследовании также установлено, что лестничные характеристики ДНК наблюдаются при концентрации «соединения-17» 10, 50 и 100 мкМ.

Противораковая активность in vivo

Размещение и содержание животных

В данном исследовании использовали неинбредных домовых мышей альбиносов из собственной колонии. Выбранных экспериментальных животных помещали в клетки из поликарбоната стандартного размера, в которых каждому животному было обеспечено пространство в соответствии с международными рекомендациями. Животным давали сбалансированный корм для мышей, выпускаемый M/s Ashiward Industries, Chandigarh (India), и обработанная в автоклаве вода была доступна без ограничений. Животных содержали в соответствии с руководством по уходу и использованию лабораторных животных (1996), ILAR, Washington DC. Животных содержали в условиях регулируемой температуры (23±2°C), влажности (50-60%) и цикла свет:темнота 12:12 часов. Само исследование и количество использованных животных было одобрено ведомственным комитетом по этике обращения с животными, IIIM, Jammu, India. Исследование проводили согласно протоколам National Cancer Institute (NCI), USA (Geran et al., 1972).

Противоопухолевая активность партенина и его производного соединения-17 в отношении асцитной опухоли Эрлиха (EAT)

Оценивали активность партенина и его производного соединения-17 на моделях солидной асцитной опухоли Эрлиха (EAT) при различных дозировках. Стандартная методика эксперимента заключалась в следующем:

Животным одного пола массой 20±3 г инъецировали внутримышечно в правое бедро 1×107 клеток, извлеченных из брюшной полости неинбредных домовых мышей, у которых имелись опухоли со сроком развития 8-10 дней (в 1-й день). На следующий день животных случайным образом разделяли на тестируемые группы (7 животных в каждой группе) и одну контрольную группу (10 животных). Животным из тестируемых групп интраперитонеально в течение 9 последовательных дней вводили различные дозы партенина (10 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг) и его производного соединения-17 (10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг, 100 мг/кг и 200 мг/кг) в виде суспензии в 1% гуммиарабике в соответствии с тестируемой группой. Животным из еще одной тестируемой группы вводили 5-FU @ 22 мг/кг i.p., и эти животные служили положительным контролем. Контрольной группе аналогичным образом вводили нормальный солевой раствор (0,2 мл i.p.). Процентное ингибирование роста опухоли измеряли на 13-й день, исходя из массы опухолей у животных (Geran et al., 1972). Измеряли наибольший и наименьший диаметр опухолевой массы с помощью штангенциркуля с нониусом и рассчитывали массу опухоли, используя следующую формулу:

Масса опухоли (мг)=длина (мм)×(ширина (мм)2/2).

Для каждой из групп вычисляли среднюю массу опухоли, и для групп, которым вводили тестируемые соединения, рассчитывали ингибирование роста опухоли в процентах по следующей формуле:

% Ингибирования роста опухоли=100×(средняя масса опухоли в контрольной группе-средняя масса опухоли в тестируемой группе)/средняя масса опухоли в контрольной группе

Противоопухолевая активность партенина и его производного соединения-17 в отношении асцитной карциномы Эрлиха (EAC)

Асцитную карциному Эрлиха (EAC) передавали путем переноса 1×10 7 клеток из организма животного, у которого имелась асцитная карцинома Эрлиха со сроком развития 8-10 дней, в брюшную полость неинбредной домовой мыши. Для проведения теста выбирали мышей одного пола массой 20±3 грамма, у которых имелась асцитная опухоль. 1×107 клеток, отобранных у животного, в организме которого имелась асцитная опухоль со сроком развития 8-10 дней, инъецировали в брюшную полость всех животных, принимавших участие в тестировании (0-й день). На следующий день животных случайным образом разделяли на тестируемые группы (7 животных в каждой тестируемой группе) и одну контрольную группу (10 животных). Животным из тестируемых групп интраперитонеально в течение 9 последовательных дней вводили различные дозы партенина (10 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг) и его производного соединения-17 (10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг, 100 мг/кг и 200 мг/кг) в виде суспензии в 1% гуммиарабике в соответствии с тестируемой группой. Животным из еще одной тестируемой группы вводили 5 FU @ 20 мг/кг i.p., и эти животные служили положительным контролем. Контрольной группе аналогичным образом вводили нормальный солевой раствор (0,2 мл i.p.). Процентное ингибирование роста опухоли измеряли на 12-й день исходя из объема асцитной жидкости и количества опухолевых клеток в асцитной жидкости брюшной полости (Geran et al., 1972; Singh et al., 2007).

Процентное ингибирование роста опухоли рассчитывали по следующей формуле:

% Ингибирования роста=100×(среднее количество клеток в контрольной группе-среднее количество клеток в тестируемой группе)/среднее количество клеток в контрольной группе

Результаты

При исследовании действия партенина и его производного соединения-17 на мышей с солидными опухолями было продемонстрировано дозозависимое ингибирование роста опухолей на модели опухоли EAT. Ингибирование роста опухоли с высокой статистической значимостью (p<0,01) до 35,11% наблюдалось у мышей с EAT, которым вводили производное партенина соединение-17 в дозировке 100 мг/кг i.p., тогда как дозировка 200 мг/кг i.p. вызвала смерть всех тестируемых животных после четырех дней введения. Высокий уровень токсичности без значимой противоопухолевой активности был зафиксирован в группах, которым вводили партенин, поскольку он вызывал смерть всех животных на второй и третий день введения соединения в дозировках 25 и 50 мг/кг i.p., соответственно (таблица 5).

В случае мышей с EAC, как партенин, так и его производное соединение-17 продемонстрировали такую же модель дозозависимого ингибирования роста опухоли и токсичности. При дозировке 100 мг/кг i.p. соединение-17 с высокой статистической достоверностью (p<0.01) продемонстрировало ингибирование роста опухоли вплоть до 60,50%, и более высокая доза этого соединения 200 мг/кг i.p. привела к смерти всех тестируемых животных на четвертый день введения. В данном эксперименте партенин также вызвал гибель всех тестируемых животных на 2-й и 3-й день введения партенина в дозировках 25 и 50 мг/кг i.p., соответственно, продемонстрировав высокий уровень токсического воздействия на животных без какой-либо значимой противоопухолевой активности (таблица 6).

Заключение

Представленная совокупность данных позволяет прийти к выводу, что полученные аналоги партенина обладают высоким цитотоксическим потенциалом и вызывают зависимый от концентрации апоптоз раковых клеток. Хотя механизм действия полученных соединений не был установлен полностью, в настоящее время проводятся исследования по определению точного механизма действия и использованию этого механизма в исследованиях по модификации полученных авторами соединений с целью получения более эффективных соединений.

На основании всех проведенных обсуждений, авторы изобретения смогли прийти к следующему заключению о SAR для партенина.

Спиропроизводные партенина, полученные согласно настоящему изобретению, исследовали с точки зрения их цитотоксичности против трех различных линий раковых клеток. Сравнение значений IC50 для цитотоксичности соединений, перечисленных в таблице 2, раскрывает SAR молекул, заключающуюся в том, что спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ,спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -ненасыщенный кетонный фрагмент в молекуле партенина оказывает значительное влияние на цитотоксичность, т.к. удаление спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ,спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -ненасыщенного кетонного фрагмента приводит к почти полной потере цитотоксичности. Модификация спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -метилен-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -бутиролактона за счет реакции диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов, нитронов и азидов по экзоциклической двойной связи партенина приводит к соединениям, которые обладают значительной активностью по сравнению с исходной молекулой (I). Было обнаружено, что некоторые спиропроизводные партенина обладают лучшей активностью, чем исходное соединение. Таким образом, экзоциклическую двойную связь удалось с успехом использовать для включения в структуру молекулы липофильных фрагментов или азотистых гетероциклов, для улучшения цитотоксичности исходной молекулы.

Экспериментальный раздел

Следующие ниже примеры приведены в качестве иллюстрации, и их не следует истолковывать, как ограничение объема настоящего изобретения.

Общие замечания: Температуры плавления фиксировали на приборе для измерения температур плавления Buchi D-545; ИК-спектры (диски KBr) регистрировали на приборе Bruker Vector 22. ЯМР спектры регистрировали на приборе Brucker DPX200 в CDCl3, применяя ТМС в качестве внутреннего стандарта для протонных спектров и сигналы растворителя в качестве внутреннего стандарта для углеродных спектров. Значения химических сдвигов спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 указаны в миллионных долях (м.д.), и константы расщепления приведены в Гц. Масс-спектры регистрировали на приборах EIMS (Shimadzu) и ESI-esquire3000 Bruker Daltonics. За ходом всех химических преобразований наблюдали с помощью ТСХ на покрытых силикагелем 60 пластинах 2×5 см F254, толщиной 0,25 мм (Merck). Визуализацию хроматограмм осуществляли УФ светом с длиной волны 254-366 нм и йодом. ТГФ перегоняли над бензофенонкетилнатрием. Металлы, использованные в реакциях, приобретали у Aldrich.

Получение спироизоксазолиновых производных партенина

Соединение-1: К перемешиваемому раствору N-оксида 4-метоксибензонитрила (1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 232,1°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -14,1;

ИК(KBr,см-1 ): 1606, 1724, 1776, 2869, 2942, 3404;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,36 (с, 3H), 1,40-1,77 (м, 4H), 1,79-2,39 (м, 2H), 3,14-3,20 (кв, 1H), 3,35-3,44 (д, 1H, J=16,9 Гц), 3,59-3,67 (д, 1H, J=16,9 Гц), 3,84 (с, 3H), 5,22 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,23 (д, 1H, J=5,8 Гц), 6,9 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,51 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,61 (д, 2H, J=8,8 Гц);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,0, 20,2, 21,8, 31,6, 36,9, 40,0, 55,5, 59,0, 80,6, 84,1, 90,1, 90,5, 114,5, 121,1, 128,7, 131,1, 132,3, 151,3, 156,8, 161,8, 165,1, 174,4, 212,4;

ESI МС: 434 (M+Na);

элементный анализ: вычислено для C23H 25NO6 C=67,14, H=6,12, N=3,40, найдено: C=67,09, H=6,02, N=3,32%.

Соединение-2: К перемешиваемому раствору N-оксида 4-хлорбензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое светло-желтое вещество, т.пл. 138,2°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -13;

ИК(KBr,см-1 ): 1598, 1722, 1776, 2874, 2928, 3441;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 0,12 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,34 (с, 3H), 1,51-1,91 (м, 4H), 2,21-2,43 (м, 2H), 3,15-3,24 (кв, 1H), 3,34-3,43 (д, 1H, J=17 Гц), 3,54-3,63 (д, 1H, J=17 Гц), 5,38 (д, 1H, J=5,4 Гц), 6,21 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,6), 7,51 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,61 (д, 1H, J=8,6 Гц);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,0, 20,0, 21,4, 31,3, 36,2, 39,9, 48,9, 58,9, 77,6, 79,9, 84,5, 90,4, 127,0, 128,0, 129,0, 131,9, 136,6, 155,5, 163,7, 173,3, 210,8;

ESI МС: 434,5 (M+Na);

элементный анализ: вычислено для C22H22 ClNO5 C=63,53, H=5,33, N=3,37, найдено: C=63,47, H=5,30, N=3,31%.

Соединение-3: К перемешиваемому раствору N-оксида 2-бромбензонитрила (1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое светло-коричневое вещество, т.пл. 210,4°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -20,5;

ИК (KBr,см-1 ): 1597, 1721, 1759, 2856, 2924, 3490;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 0,12 (д, 3H, J=7,9 Гц), 1,34 (с, 3H), 1,58-2,03 (м, 4H), 2,06-2,75 (м, 2H), 3,17-3,20 (кв, 1H), 3,41-3,51 (д, 1H, J=17 Гц), 3,59-3,70 (д, 1H, J=17 Гц), 5,21 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,23 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,21-7,39 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,6, 18,8, 29,3, 30,3, 46,5, 56,3, 66,7, 77,1, 78,9, 81,4, 88,4, 88,7, 119,1, 127,8, 128,3, 130,0, 131,9, 133,6, 152,5, 163,8, 171,2, 209,4;

ESI МС: 483 (M+Na);

элементный анализ: вычислено для C22H 22BrNO5 C=57,40, H=4,82, N=17,36 найдено: C=57,34, H=4,78, N=17,30%.

Соединение-4: К перемешиваемому раствору N-оксида 4-диметиламинобензонитрила (1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 295,6°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -32,8;

ИК (KBr,см-1 ): 1539, 1599, 1717, 1778, 2872, 2957, 3413;

1H ЯМР (Ацетон): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,16 (д, 3H, J=7,7 Гц), 1,31 (с, 3H), 1,72-2,04 (м, 4H), 2,06-2,48 (м, 2H), 2,89 (с, 6H) 3,18-3,25 (кв, 1H), 3,50-3,59 (д, 1H, J=17,3 Гц), 3,72-3,81 (д, 1H, J=17,3 Гц), 5,12 (д, 1H, J=5,6 Гц), 6,18 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,62-7,73 (м, 5H);

13C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d 6): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,1, 19,9, 21,1, 22,5, 26,8, 31,6, 38,7, 40,3, 49,0, 58,5, 80,2, 83,7, 90,5, 129,3, 133,6, 135,9, 142,3, 152,2, 166,0, 173,8, 211,6;

ESI МС: 437 (M+Na);

элементный анализ: вычислено для C24H28 N2O5 C=67,93, H=6,65, N=6,60, найдено: C=67,88, H=6,62, N=6,51%.

Соединение-5: К перемешиваемому раствору N-оксида 4-гидроксибензонитрила (1,5 ммоль) в DCM (10 мл) в течение 15 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое светло-коричневое вещество, т.пл. 129,2°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -30,8;

ИК (KBr,см-1 ): 1561, 1599, 1719, 1775, 2927, 2961, 3435;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 0,15 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,43 (с, 3H), 1,61-2,10 (м, 4H), 2,17-2,43 (м, 2H), 3,19-3,29 (кв, 1H), 3,36-3,46 (д, 1H, J=17,5 Гц), 3,67-3,76 (д, 1H, J=17,5 Гц), 5,10 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,12 (д, 1H, J=5,8 Гц), 6,91 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=6 Гц), 7,47-7,51 (д, 2H, J=6 Гц);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,5, 19,8, 20,2, 27,3, 31,0, 38,1, 40,0, 47,2, 57,9, 80,2, 83,1, 91,1, 126,8, 129,7, 131,6, 131,9, 133,5, 153,6, 170,8, 173,3, 211,1;

ESI МС: 397;

элементный анализ: вычислено для C22H23NO6 C=66,49, H=5,83, N=3,52, найдено: C=66,52, H=5,76, N=3,48%.

Соединение-6: К перемешиваемому раствору N-оксида 2-нитробензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое желтое вещество, т.пл. 265,0°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -22,4;

ИК (KBr,см-1 ): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440;

1H ЯМР (Ацетон):, спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,15 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,33 (с, 3H), 1,57-2,10 (м, 4H), 2,14-2,40 (м, 2H), 3,15-3,26 (кв, 1H), 3,38-3,45 (д, 1H, J=17,4 Гц), 3,57-3,66 (д, 1H, J=17,4 Гц), 5,11 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,02 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,70 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,78-7,85 (м, 3H), 8,07 (д, 1H, J=7,2 Гц);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,5, 19,3, 20,2, 30,5, 37,4, 39,9, 48,4, 57,9, 77,3, 79,0, 83,1, 90,5, 122,1, 123,2, 124,2, 130,0, 131,5, 132,9, 165,5, 172,7, 211,1;

ESI МС: 426;

элементный анализ: вычислено для C22H22N2 O7 C=61,97, H=5,20, N=6,57, найдено: C=61,90, H=5,23, N=6,51%.

Соединение-7: К перемешиваемому раствору N-оксида 3,5-дигидроксибензонитрила (1,5 ммоль) в DCM (10 мл) в течение 15 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое коричневатое вещество, т.пл. 135,0°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +10,9;

ИК (KBr,см-1 ): 1516, 1601, 1722, 1778, 2931, 3436;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,7 Гц), 1,35 (с, 3H), 1,36-1,92 (м, 4H), 2,37-2,41 (м, 2H), 3,06-3,17 (кв, 1H), 3,34-3,43 (д, 1H, J=16,9 Гц), 3,48 (с, 3H), 3,55-3,63 (д, 1H, J=16,9 Гц), 5,21 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,21 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,52-7,59 (м, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl 3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,0, 20,0, 21,4, 21,6, 31,3, 36,2, 40,0, 49,0, 58,9, 79,8, 84,6, 90,4, 127,1, 128,1, 129,0, 132,0, 136,6, 154,9, 163,5, 173,2, 210,5;

ESI МС: 427;

элементный анализ: вычислено для C23H25NO7 C=64,62, H=5,89, N=3,27, найдено: C=64,56, H=5,87, N=3,21%.

Соединение-8: К перемешиваемому раствору N-оксида 3,4-диметоксибензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое светло-коричневое вещество, т.пл. 151,0°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -10,9;

ИК (KBr,см-1 ): 1570, 1602, 1718, 1760, 2886, 2943, 3494;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,15 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,38 (с, 3H), 1,66-2,04 (м, 4H), 2,17-2,38 (м, 2H), 3,12-3,21 (кв, 1H), 3,36-3,45 (д, 1H, J=16,8 Гц), 3,61-3,69 (д, 1H, J=16,8 Гц), 3,92 (с, 6H), 5,25 (д, 1H, J=5,6 Гц), 6,28 (д, 1H, J=5,9 Гц), 6,80 (м, 1H), 7,01 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,51 (д, 1H, J=5,9 Гц);

13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,8, 19,5, 20,1, 21,2, 31,3, 38,6, 40,5, 49,2, 57,5, 58,5, 80,3, 83,5, 92,7, 127,5, 128,5, 131,1, 131,8, 134,6, 153,5, 164,4, 171,6, 211,3;

ESI МС: 432;

элементный анализ: вычислено для C24H27 NO7 C=65,89, H=5,29, N=3,20, найдено: C=65,80, H=5,23, N=3,12%.

Соединение-9: К перемешиваемому раствору N-оксида 4-гидрокси-3-метоксибензонитрила (1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое бесцветное вещество;

ИК (KBr,см-1): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,14 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,38 (с, 3H), 1,57-2,05 (м, 4H), 2,07-2,40 (м, 2H), 3,24-3,32 (кв, 1H), 3,36-3,45 (д, 1H, J=17 Гц), 3,67-3,76 (д, 1H, J=l7 Гц), 5,31 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,31 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,35 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,52-7,59 (м, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,0, 20,0, 21,4, 21,6, 31,3, 36,2, 40,0, 49,0, 58,9, 77,8, 79,8, 84,6, 90,4, 127,1, 128,1, 132,0, 134,5, 136,6, 154,9, 163,5, 173,2, 210,5;

ESI МС: 413;

элементный анализ: вычислено для C22H23 NO7 C=63,91, H=5,60, N=3,38, найдено: C=63,85, H=5,61, N=3,30%.

Соединение-10: К перемешиваемому раствору N-оксида 1H-индол-2-карбонитрила (1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое желтоватое вещество;

ИК (KBr,см-1): 1561, 1594, 1719, 1775, 2921, 2970, 3449;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 3H), 1,51-2,01 (м, 4H), 2,03-2,40 (м, 2H), 3,23-3,31 (кв, 1H), 3,37-3,46 (д, 1H, J=17,2 Гц), 3,66-3,77 (д, 1H, J=17,2 Гц), 5,27 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,02 (д, 1H, J=5,9 Гц), 6,79-6,83 (м, 2H), 6,95 (д, 1H, J=8 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,26 (д, 1H, J=5,9 Гц);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,8, 19,7, 21,0, 21,2, 30,3, 38,5, 41,5, 50,2, 58,4, 80,1, 83,7, 90,7, 127,5, 128,2, 131,5, 131,9, 134,2, 136,0, 136,9, 153,5, 164,3, 172,6, 175,2, 211,0;

ESI МС: 420;

элементный анализ: вычислено для C24H 24N2O5 C=68,56, H=5,75, N=6,66, найдено: C=68,60, H=5,66, N=6,58%.

Соединение-11: К перемешиваемому раствору N-оксида 3-нитробензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое желтоватое вещество;

ИК (KBr,см-1): 1570, 1591, 1725, 1778, 2919, 2966, 3445;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,16 (д, 3H, J=7,7 Гц), 1,30 (с, 3H), 1,76-2,04 (м, 4H), 2,17-2,41 (м, 2H), 3,14-3,24 (кв, 1H), 3,44-3,53 (д, 1H, J=16,9 Гц), 3,65-3,74 (д, 1H, J=16,9 Гц), 5,27 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,29 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,53 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,58-7,66 (м, 1H), 8,12 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,30 (д, 1H, J=8,1), 8,44 (с, 1H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,6, 19,3, 20,2, 26,1, 31,4, 38,4, 40,4, 50,2, 60,5, 81,3, 86,0, 92,4, 126,2, 127,0, 131,2, 131,7, 133,3, 133,7, 156,1, 164,3, 171,6, 211,2;

ESI МС: 426;

элементный анализ: вычислено для C22H22 N2O7 C=61,91, H=5,20, N=6,57, найдено: C=61,89, H=5,13, N=6,47%.

Соединение-12: К перемешиваемому раствору N-оксида тиофен-2-карбонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое бесцветное вещество;

ИК (KBr,см-1): 1559, 1580, 1732, 1780, 2932, 2966, 3460;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,17 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,36 (с, 3H), 1,50-2,27 (м, 4H), 2,36-2,43 (м, 2H), 3,23-3,33 (кв, 1H), 3,41-3,50 (д, 1H, J=17 Гц), 3,57-3,65 (д, 1H, J=17 Гц), 5,25 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,31 (д, 1H, J=5,8 Гц), 6,89-7,09 (м, 2H), 742 (м, 1H), 7,51 (д, 1H, J=5,8 Гц);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl 3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,2, 19,6, 20,0, 21,5, 37,5, 41,5, 49,1, 58,4, 81,0, 83,7, 91,6, 128,2, 130,8, 131,5, 134,9, 135,6, 153,4, 165,3, 174,6, 211,3;

ESI МС: 387;

элементный анализ: вычислено для C20H21NO5 S C=62,00, H=5,46, N=3,62, найдено: C=61,95, H=5,40, N=3,60%.

Соединение-13: К перемешиваемому раствору N-оксида 2-метилбензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое светло-коричневое вещество, т.пл. 277°C;

ИК (KBr,см-1 ): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,14 (д, 3H, J=7,7 Гц), 1,37 (с, 3H), 1,41-2,04 (м, 4H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 3,12-3,21 (кв, 1H), 3,37-3,46 (д, 1H, J=16,8 Гц), 3,62-3,70 (д, 1H, J=16,8 Гц), 5,24 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,21 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,31 (д, 1H, J=5,9), 7,41 (с, 1H), 7,48-7,53 (м, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CD3OD): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 16,9, 19,2, 20,0, 21,1, 22,8, 31,2, 35,9, 39,8, 40,5, 49,2, 58,7, 80,2, 83,7, 90,1, 127,1, 128,4, 130,8, 131,5, 138,5, 153,2, 165,3, 171,6, 211,1;

ESI МС: 411;

элементный анализ: вычислено для C23H25 NO5 C=69,86, H=6,37, N=3,54, найдено: C=69,80, H=6,32, N=3,50%.

Соединение-14: К перемешиваемому раствору N-оксида 3-метилбензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 35 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 183°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -68;

ИК (KBr,см-1 ): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440;.

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,7 Гц), 1,36 (с, 3H), 1,78-2,42 (м, 4H), 2,43-2,53 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,55-2,89 (кв, 1H), 3,42-3,50 (д, 1H, J=16,9 Гц), 3,64-3,72 (д, 1H, J=16,9 Гц), 5,22 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,23 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,26-7,47 (м, 3H), 7,37 (д, 1H, J=5,7 Гц);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl 3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,0, 20,0, 21,5, 22,8, 31,4, 38,9, 40,1, 49,0, 59,0, 79,6, 84,7, 89,0, 125,8, 127,7, 128,8, 129,8, 131,6, 132,3, 138,3, 157,1, 163,1, 173,3, 210,1;

ESI МС: 411;

элементный анализ: вычислено для C23H25 NO5 C=69,86, H=6,37, N=3,54, найдено: C=69,81, H=6,27, N=3,48%.

Соединение-15: К перемешиваемому раствору N-оксида 4-фторбензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 193°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -54°;

ИК (KBr,см -1): 1513, 1602, 1717, 1776, 2876, 2965, 3434;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,36 (с, 3H), 1,59-2,04 (м, 4H), 2,28-2,40 (м, 2H), 3,18-3,21 (кв, 1H), 3,36-3,44 (д, 1H, J=16,9 Гц), 3,57-3,66 (д, 1H, J=16,9 Гц), 5,22 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,20 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,04-7,13 (м, 2H), 7,52 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,62-7,69 (м, 2H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,0, 20,0, 21,4, 31,4, 31,5, 34,2, 36,4, 40,5, 49,1, 59,0, 79,6, 84,7, 90,2, 115,9, 116,0, 128,8, 128,9, 132,4, 137,3, 155,2, 163,0, 210,5;

ESI МС: 399;

элементный анализ: вычислено для C22H22 FNO5 C=66,16, H=5,55, N=3,51, найдено: C=66,10, H=5,51, N=3,44%.

Соединение-16: К перемешиваемому раствору N-оксида 4-цианобензонитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13 C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое желтоватое вещество, т.пл. 147°C;

ИК (KBr,см-1 ): 1631, 1720, 1776, 2875, 2927, 3461;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,14 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 3H), 1,40-2,04 (м, 4H), 2,17-2,41 (м, 2H), 3,16-3,24 (кв, 1H), 3,38-3,46 (д, 1H, J=16,9 Гц), 3,60-3,68 (д, 1H, J=16,9 Гц), 5,24 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,26 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,53 (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,68-7,85 (м, 4H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 16,9, 18,0, 20,0, 20,3, 21,4, 31,3, 31,8, 35,8, 40,0, 49,9, 58,9, 79,9, 80,4, 84,6, 91,1, 113,9, 118,1, 127,5, 128,6, 132,8, 132,1, 132,9, 155,1, 163,4, 172,9, 210,4;

ESI МС: 406;

элементный анализ: вычислено для C23H22N2O5 C=67,97, H=5,46, N=6,89, найдено: C=67,91, H=5,40, N=6,85%.

Соединение-17: К перемешиваемому раствору N-оксида антраценнитрила (1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 0-5°C, добавляли партенин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H ЯМР, 13C ЯМР и масс-спектроскопией.

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 162°C;

ИК (KBr,см-1): 1593, 1626, 1722, 1774, 2870, 2926, 3442;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,12 (д, 3H, J=7,6 Гц), 139 (с, 3H), 1,46-1,80 (м, 4H), 2,17-2,41 (м, 2H), 3,37-3,39 (кв, 1H), 3,44-3,53 (д, 1H, J=17,8 Гц), 3,73-3,82 (д, 1H, J=17,8 Гц), 5,36 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,20 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,36-7,61 (м, 5H), 8,02 (д, 2H, J=8 Гц), 8,15 (д, 2H, J=8 Гц), 8,54 (с, 1H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,3, 20,4, 22,1, 31,0, 40,4, 41,2, 49,2, 60,2, 71,2, 78,1, 83,4, 86,8, 90,1, 124,0, 126,9, 127,5, 128,4, 129,6, 130,1, 130,4, 131,5, 132,3, 154,2, 163,6, 164,3, 168,6, 212,0;

ESI МС: 481;

элементный анализ: вычислено для C30H27NO5 C=74,83%, H=5,65%, N=2,91%, найдено: C=74,80%, H=5,60%, N=2,89%.

Получение спироизоксазолидиновых производных партенина:

Соединение-18: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[4-хлорфенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 183°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +70,58;

ИК (KBr,см-1 ): 3450, 2963, 2910,2, 1751,5, 1594, 1366,8, 1220,1, 1070,9;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,5-7,15 (м, 7H), 6,96-6,83 (м, 3H), 6,27 (д, J=5,84 Гц, 1H), 5,26 (д, J=5,38 Гц, 1H), 5,18 (т, J=8,07 Гц, 1H), 3,25-3,1 (м, 1H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,47-1,6 (м, 6H), 1,18 (с, 3H), 1,11 (д, J=7,73 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,41, 20,47, 22,00, 30,11, 40,53, 43,20, 49,73, 60,00, 70,33, 79,92, 85,00, 87,00, 115,31, 118, 122,90, 128,40, 129,25, 132,49, 140,00, 152,00, 164,01, 175,00,,211,00;

ESI МС: 494,1 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C28H28ClNO5 C=68,08%, H=5,71%, N=2,84%, найдено: C=68,12%, H=5,60%, N=2,89%.

Соединение-19: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[2-метилфенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 181°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +44,66;

ИК (KBr,см-1 ): 3450, 2952,5, 2920,8, 2857,4, 1749,3, 1599,7, 1456,6, 1377,2, 802,2;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,74-7,71 (м, 1H), 7,50 (д, J=5,89 Гц, 1H), 7,27-7,10 (м, 5H), 6,94-6,81 (м, 3H), 6,27 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,28 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 1H), 3,04-2,95 (м, 1H), 2,7-1,6 (м, 6H), 2,43 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,1 (д, J=4,15 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,93, 19,36, 21,67, 31,40, 40,01, 41,10, 49,25, 58,984, 67,57, 79,50, 84,61, 86,42, 114,25, 117,01, 121,836, 125,98, 126,75, 128,40, 128,73, 130,70, 131,83, 134,60, 151,43, 163,79, 174,36, 210,96;

ESI МС: 474,1 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C29H31 NO5 C=73,55%, H=6,60%, N=2,96%, найдено: C=73,60%, H=5,58%, N=2,92%.

Соединение-20: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[4-бромфенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 185°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +91,07;

ИК (KBr,см-1 ): 3451,68, 2962,07, 2925,92, 1774,56, 1754,00, 1722,69, 1596,79, 1488,03, 1011,38, 800,35, 754,89, 713,22;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,56-7,39 (м, 5H), 7,28-7,1,8 (м, 2H), 6,86-6,69 (м, 3H), 6,24 (д, 1H), 5,28(д, 1H), 5,17 (т, 1H), 3,23-3,12 (м, 1H), 3,0-2,87 (м, 1H), 2,54-1,6 (м, 6H), 1,40 (с, 3H), 1,14 (д, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,93, 20,09, 21,63, 31,40, 40,04, 42,68, 49,16, 58,97, 69,88, 79,49, 85,16, 86,57, 114,80, 117,66, 122,41, 128,27, 128,43, 131,96, 139,98, 151,04, 164,76, 474,09, 210,74;

ESI МС: 540,1 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C28H28BrNO5 C=62,46%, H=5,24%, N=2,60%, найдено: C=62,40%, H=5,26%, N=2,94%.

Соединение-21: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[4-метилфенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое коричневое вещество, т.пл. 114°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +47,44;

ИК (KBr,см-1 ): 3427,55, 3019,21, 2960,26, 2924,93, 1772,74, 1722,05, 1597,57, 1514,07, 1020,43, 756,53;

1H ЯМР (CDCl 3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,47-6,86 (м, 10H), 6,2 (д, J=5,83 Гц, 1H), 5,25 (м, 2H), 3,25-3,12 (м, 1H), 3,0-2,875 (м, 1H), 2,6-1,61 (м, 6H), 2,36 (с, 3H), 1,3 (с, 3H), 1,15 (д, J=3,19 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,40, 20,01, 21,07, 31,55, 40,04, 43,00, 49,35, 58,98, 70,40, 79,43, 84,57, 86,30, 114,97, 117,53, 122,19, 127,02, 128,29, 129,30, 131,88, 137,51, 151,33, 163,66, 174,36, 210,88;

ESI МС: 474,3 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C29H31NO5 C=73,55%, H=6,60%, N=2,96%, найдено: C=73,60%, H=6,58%, N=2,90%.

Соединение-22: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[4-гидрокси-3-нитрофенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое желтое вещество, т.пл. 167°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +74,10;

ИК (KBr,см-1 ): 3571,94, 3512,12, 3377,61, 3059,29, 2945,72, 1757,40, 1703,12, 1539,97, 1486,22, 1339,63, 1240,80, 976,92, 758,45, 696,82;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 8,25-6,8 (м, 9H ), 6,26 (д, J=5,84 Гц, 1H), 5,25-5,1 (м, 2H), 3,2-3,1 (м, 1H), 3,0-2,85 (м, 1H), 2,5-1,5 (м, 6H), 1,3 (с, 3H), 1,25 (д, J=7,67 Гц, 3H);

13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,97, 19,98, 21,66, 31,67, 40,08, 42,55, 49,171, 58,97, 69,19, 79,51, 84,65, 86,58, 115,02, 117,86, 120,75, 122,80, 28,57, 128,87, 131,99, 133,44, 135,95, 150,68, 154,587, 163,47, 174,06, 210,66;

ESI МС: 519 (M-1);

элементный анализ: вычислено для C28H28N2 O8 C=64,61%, H=5,42%, N=5,38%, найдено: C=64,58%, H=5,44%, N=5,42%.

Соединение-23: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-фенил-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 170°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +116,47;

ИК (KBr,см-1 ): 3410,10, 3012,68, 2923,80, 1753,32, 1726,45, 1596,79, 1487,14, 1201,64, 974,48, 753,76, 717,70;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,54-7,15 (м, 8H), 7,15-6,87 (м, 3H), 6,18 (д, J=5,86 Гц, 1H), 5,29-5,19 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 2H), 2,96-2,88 (м, 2H), 2,6-1,68 (м, 4H), 1,33 (с, 3H), 1,08 (д, J=3,97 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,92, 19,98, 21,64, 31,54, 39,95, 41,91, 49,13, 58,94, 70,94, 70,48, 79,10, 84,49, 86,46, 114,72, 117,54, 122,10, 126,49, 127,75, 128,69, 131,67, 140,91, 151,38, 164,00, 174,22, 211,33;

ESI МС: 460,2 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C28H29NO5 C=73,18%, H=6,36%, N=3,05%, найдено: C=73,20%, H=6,32%, N=3,09%.

Соединение-24: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[4-фторфенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 154°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +38,35;

ИК (KBr,см-1 ): 3437,14, 2962,44, 2923,96, 1753,52, 1722,45, 1597,89, 1509,65, 1261,62, 1088,42, 1024,40, 801,63;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,52-7,45 (м, 3H), 7,28-6,85 (м, 7H), 6,20 (д, J=5,87 Гц, 1H), 5,26 (д, J=5,58 Гц, H), 5,16 (т, J=7,15 Гц, 1H), 3,25-3,12 (м, 1H), 3,0-2,87 (м, 1H), 2,80-1,6 (м, 6H), 1,34 (с, 3H), 1,12 (д, J=3,55 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): 18,06, 20,22, 22,70, 29,36, 40,14, 42,88, 49,40, 59,06, 70,00, 79,50, 84,70, 86,47, 115,07, 122,52, 128,24, 128,80, 132,08, 151,14, 163,58, 174,10, 210,75;

ESI МС: 478,2 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C28H28FNO5 C=70,43%, H=5,91%, N=2,93%, найдено: C=73,40%, H=5,96%, N=2,90%.

Соединение-25: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[3-бром-4-метоксифенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 96°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +84,44;

ИК (KBr,см-1 ): 3442,92, 2924,86, 1774,12, 1721,68, 1596,72, 1493,09, 1258,31, 1019,69, 715,99;

1H ЯМР (CDCl 3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,73 (д, J=1,88 Гц, 1H), 7,46-6,84 (м, 9H), 6,17 (д, J=5,84 Гц, 1H), 5,24 (д, J=5,56 Гц, 1H), 5,09 (т, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,25-3,125 (м, 1H), 2,92-2,82 (м, 2H), 2,47-1,6 (м, 5H), 1,25 (с, 3H), 1,07 (д, J=7,38 Гц, 3H);

13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,99, 20,18, 21,68, 31,77, 40,06, 42,92, 49,16, 56,37, 59,01, 69,68, 79,66, 84,59, 86,53, 112,24, 115,03, 117,72, 122,51, 126,99, 128,48, 131,29, 131,82, 134,31, 151,16, 155,52, 163,93, 174,22, 211,22;

ESI МС: 570,2 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C29H30 BrNO6 C=61,27%, H=5,32%, N=2,46%, найдено: C=61,30%, H=5,29%, N=2,50%.

Соединение-26: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[4-цианофенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 116°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +86,90;

ИК (KBr,см-1 ): 3444,38, 2961,88, 2926,46, 2227,78, 1775,62, 1722,78, 1597,46, 1261,25, 1195,57, 1020,23, 802,05, 757,01, 561,81;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,71-7,6 (м, 4H), 7,47 (д, J=5,89 Гц, 1H), 7,3-7,l2 (м, 2H), 7,0-6,8 (м, 3H), 6,19 (д, J=5,86 Гц, 1H), 5,28-5,19 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 1H), 3,1-2,95 (м, 1H), 2,5-1,6 (м, 6H), 1,25 (с, 3H), 1,1 (д, J=7,54 Гц, 3H);

13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,89, 19,95, 21,72, 31,52, 39,95, 41,89, 49,00, 58,92, 69,72, 79,60, 84,49, 86,54, 114,35, 118,55, 122,41, 127,27, 128,87, 132,80, 146,68, 150,86, 163,72, 174,123, 210,79;

ESI МС: 485,2 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C29H28N2O5 C=71,88%, H=5,82%, N=5,78%, найдено: C=71,90%, H=5,76%, N=5,82%.

Соединение-27: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[5-бром-2-метоксифенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 197°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +100;

ИК (KBr,см-1 ): 3417,42, 2925,64, 2854,68, 1773,88, 1719,72, 1597,14, 1489,39, 1259,35, 1022,69, 812,91, 749,97;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,8 (д, J=2,39 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,89 Гц, 1H), 7,47-7,19 (м, 3H), 6,96-6,79 (м, 4H), 6,26 (д, J=5,89 Гц, 1H), 5,48 (т, J=7,47 Гц, 1H), 5,29 (д, J=5,62 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,19-3,09 (м, 2H), 2,36-1,55 (м, 5H), 1,34 (с, 3H), 1,10 (д, J=7,7 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3 ): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,00, 20,0, 21,8, 31,45, 40,16, 49,27, 55,68, 64,81, 79,22, 84,79, 86,71, 112,14, 113,75, 121,68, 128,0, 129,55, 129,92, 131,20, 131,94, 132,25, 151,41, 155,33, 163,28, 174,06, 210,43;

ESI МС: 485,2 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C29H30BrNO6 C=61,27%, H=5,32%, N=2,46%, найдено: C=61,30%, H=5,29%, N=2,50%.

Соединение-28: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[2,3-диметоксифенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 9 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое темно-коричневое вещество, т.пл. 99°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +41,66;

ИК (KBr,см-1 ): 3543,63, 2992,41, 2962,29, 1764,13, 1724,86, 1597,03, 1508,69, 1207,95, 1031,35, 730,51;

1H ЯМР (CDCl 3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,55-7,4 (м, 2H), 7,28-7,10 (м, 3H), 6,94-6,86 (м, 2H), 6,5-6,47 (м, 2H), 6,21 (д, J=5,86 Гц, 1H), 5,4 (т, J=7,47 Гц, 1H), 5,26 (д, J=5,72 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,8 (с, 3H), 3,125-3,06 (м, 2H), 2,6-1,6 (м, 6H), 1,32 (с, 3H), 1,1 (д, J=4,5 Гц,,3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,09, 20,05, 21,85, 31,50, 40,18, 49,49, 55,54, 59,11, 61,68, 63,73, 65,08, 79,26, 84,74, 86,63, 104,43, 98,54, 114,18, 116,96, 122,00, 128,73, 129,20, 132,11, 151,67, 149,52, 157,33, 160,37, 163,55, 210,96;

ESI МС: 525,8 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C30H 33NO7 C=69,35%, H=6,40%, N=2,70%, найдено: C=69,38%, H=6,35%, N=2,75%.

Соединение-29: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[3,4,5-триметоксифенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 119°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +63,12;

ИК (KBr,см-1 ): 3418,37, 2935,05, 1755,90, 1724,09, 1594,97, 1463,01, 1348,85 1236,61, 1127,88, 755,42, 696,77;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,49 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 4H), 7,0-6,87 (м, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,27 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,25 (д, J=5,59 Гц, 1H), 5,13 (т, J=6,79 Гц, 1H), 3,86 (с, 9H), 3,2-3,1 (м, 1H), 3,0-2,8 (м, 1H), 2,62-1,55 (с, 6H), 1,12 (д, J=7,7 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): 18,66, 20,92, 22,12, 32,02, 40,70, 43,35, 50,51, 56,09, 59,40, 60,73, 71,29, 79,21, 83,76, 85,95, 103,50, 114,74, 122,07, 128,18, 133,29, 153,56, 164,00, 174,614, 210,00;

ESI МС: 571,8 (M);

элементный анализ: вычислено для C31H35NO8 C=67,75%, H=6,42%, N=2,55%, найдено: C=67,70%, H=6,39%, N=2,58%.

Соединение-30: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 108°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +65,33;

ИК (KBr,см-1 ): 3438,94, 2923,67, 2851,63, 1594,66, 1384,49, 1352,07, 1020,03, 669,20;

1H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,45 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,26-7,10 (м, 4H), 6,93 (м, 3H), 6,22 (д, J=5,88 Гц, 1H), 5,24 (д, J=5,63 Гц, 1H), 5,03 (т, J=2,55 Гц, 1H), 3,12-3,22 (м, 1H), 2,87-2,75 (м, 1H), 2,5-1,5 (м, 6H), 2,4 (с, 6H), 1,28 (с, 3H), 1,1 (д, J=7,57 Гц, 3H);

13C ЯМР (200 МГц, CDCl3): 16,24, 18,60, 21,24, 21,97, 30,74, 32, 42,14, 46,99, 51,21, 60, 72,71, 78,46, 84,05, 85,45, 115,08, 117, 120,89, 122,56, 126,71, 128,71, 132, 151,33, 151,68, 161,63, 173,52, 210;

ESI МС: 525,8 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C30H33NO6 C=71,55%, H=6,61%, N=2,78%, найдено: C=71,58%, H=6,63%, N=2,81%.

Соединение-31: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[3-хлорфенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое бледно-желтое вещество, т.пл. 180°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +159,39;

ИК (KBr,см-1 ): 3455,41, 3007,02, 2926,19, 1745,20, 1725,74, 1597,96, 1348,89, 976,86, 752,60;

1H ЯМР (CDCl3 ): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,55 (с, 1H), 7,48 (д, J=5,88 Гц, 1H), 7,35-7,16 (м, 5H), 6,96-6,84 (м, 3H), 6,26 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,26 (д, J=5,62 Гц, 1H), 5,16 (т, J=7,05 Гц, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,55-1,5 (м, 6H), 1,37 (с, 3H), 1,125 (д, J=7,57 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,06, 20,11, 21,78, 31,55, 40,27, 42,85, 49,36, 59,00, 69,96, 79,49, 85,50, 87,00, 114,75, 122,48, 124,86, 126,63, 128,13, 128,93, 135,00, 163,42, 211,00;

ESI МС: 494,1 (M+1);

элементный анализ: вычислено для C 28H28ClNO5 C=68,08%, H=5,71%, N=2,84%, найдено: C=68,11%, H=5,73%, N=2,81%.

Соединение-32: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[2-нитрофенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое красновато-желтое вещество, т.пл. 158°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +25,60;

ИК (KBr,см-1 ): 3432,85, 2926,43, 2871,52, 1776,85, 1721,31, 1597,29, 1524,75, 1348,79, 976,09, 756,99, 696,25;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 8,02-7,92 (м, 2H), 7,6-7,53 (т, J=7,24 Гц, 1H), 7,40 (д, J=5,81 Гц, 1H), 7,17-7,03 (м, 3H), 6,86-6,69 (м, 3H), 6,19 (д, J=5,84 Гц, 1H), 5,74 (т, J=7,52 Гц, 1H), 5,19 (д, J=5,57 Гц, 1H), 3,3-3,2 (м, 1H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,37-1,5 (м, 6H), 1,28 (с, 3H), 1,01 (д, J=7,71 Гц, 3H);

13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,03, 20,06, 21,95, 31,51, 40,25, 49,29, 59,00, 66,91, 79,26, 85,00, 87,00, 89,5, 113,46, 117,00, 123,00, 125,01, 128,71, 129,07, 132,36, 134,21, 138,00, 148,00, 151,00, 163,35, 212,11;

ESI МС: 527,1 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C29H29NO7 C=69,18%, H=5,80%, N=2,78%, найдено: C=69,21%, H=5,77%, N=2,82%.

Соединение-33: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле добавляли N-[2-метоксифенил]-спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 -фенилнитрон (1,5 эквивалента). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8,5 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Чистый продукт характеризовали 1H/13C-ЯМР и масс-спектроскопией:

Твердое коричневое вещество, т.пл. 111°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 +73,61;

ИК (KBr,см-1 ): 3410,10, 2923,80, 2871,27, 1753,32, 1726,45, 1596,79, 1487,14, 1201,64, 974,48, 753,76, 717,70;

1 H ЯМР (CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 7,56-7,45 (м, 3H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,0-6,92, (м, 5H), 6,30 (д, J=5,85 Гц, 1H), 5,3 (д, J=5,72 Гц, 1H), 5,2 (т, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,3-3,2 (м, 1H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,62-1,6 (м, 6H), 1,4 (с, 3H), 1,2 (д, J=2,84 Гц, 3H);

13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,07, 20,13, 21,69, 31,58, 34,83, 40,22, 43,00, 49,57, 55,40, 59,5, 70,40, 79,51, 114,41, 115,40, 117,80, 122,49, 127,92, 129,14, 133,00, 132,12, 152,00, 160,00, 163,615, 172,00, 211,00, 85,5, 87,00;

ESI МС: 512,1 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C29H31 NO6 C=71,15%, H=6,38%, N=2,86%, найдено: C=71,18%, H=6,42%, N=2,79%.

Синтез спироазиридиновых производных партенина:

Соединение-34: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли азидобензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13 C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 245-247°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -16;

ИК (KBr,см-1 ): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590 и 1562;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,14 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,38 (с, 3H), 1,57-2,05 (м, 4H), 2,07-2,40 (м, 2H), 4,85 (д, 1H, J=7,55 Гц), 6,15 (д, 1H, J=5,3 Гц), 6,61 (д, 2H, J=7,8 Гц), 6,95-7,10 (м, 1H), 7,14 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,48 (д, 1H, J=5,3);

13 C ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,0, 20,5, 22,4, 25,6, 29,3, 45,2, 60,2, 77,8, 80,0, 84,6, 90,4, 116,1, 119,1, 124,0, 130,5, 138,6, 159,9, 171,5, 176,2, 210,5;

ESI МС: 376 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C21H23 NO4 C=71,37%, H=6,56%, N=3,96%, найдено: C=70,3%, H=7,1% и N=3,9%.

Соединение-35: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 1-азидо-3-хлорбензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13 C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

[спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -8;

ИК (KBr,см-1 ): 3443, 2961, 2918, 1789, 1751, 1726, 1590 и 1568;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,5 Гц), 1,36 (с, 3H), 1,55-2,10 (м, 4H), 2,07-2,36 (м, 2H), 4,79 (д, 1H, J=7,71 Гц), 6,16 (д, 1H, J=5,7 Гц), 6,52 (д, 1H, J=7,0 Гц), 6,71 (м, 2H), 7,10 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,48 (д, 1H, J=5,7);

13C ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 19,0, 21,5, 22,4, 26,6, 29,3, 46,2, 57,2, 75,8, 80,0, 83,6, 90,4, 119,1, 122,1, 124,0, 130,5, 140,6, 155,9, 178,5, 185,2, 208,5;

ESI МС: 410 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C21H22 ClNO4 C=65,03%, H=5,72%, N=3,61%, найдено: C=67,03%, H=5,01% и N=3,19%.

Соединение-36: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 1-азидо-4-метоксибензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13 C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Т.пл. 245-247°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -16;

ИК (KBr,см-1 ): 3443, 2961, 2918, 1789, 1751, 1726, 1590 и 1568;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,17 (д, 3H, J=7,7 Гц), 1,38 (с, 3H), 1,50-2,11 (м, 4H), 2,10-2,37 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 5,29 (д, 1H, J=7,1 Гц), 6,25 (д, 1H, J=5,9 Гц), 6,79 (с, 4H), 7,41 (д, 1H, J=5,9);

13C ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,3, 19,8, 23,6, 29,7, 35,1, 41,0, 59,1, 77,3, 79,3, 84,5, 114,5, 120,5, 122,1, 132,0, 155,8, 163,6, 210,5;

ESI МС: 406 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C22H25NO5 C=68,91%, H=6,57%, N=3,65%, найдено: C=67,03%, H=7,01% и N=3,34%.

Соединение-37: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 1-азидо-2-метоксибензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Коричневатая сиропообразная жидкость; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -4;

ИК (KBr,см-1 ): 3436, 2923, 2853, 1746, 1725, 1711, 1590 и 1558;

1H ЯМР, (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,15 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,34 (с, 3H), 1,49-2,12 (м, 4H), 2,09-2,39 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,33 (д, 1H, J=7,33 Гц), 6,23 (д, 1H, J=5,8 Гц), 6,9-7,1 (м, 4H), 7,49 (д, 1H, J=5,8);

13C ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 16r8, 20,8, 25,6, 28,7, 36,1, 44,0, 57,1, 76,3, 76,3, 85,5, 119,5, 122,5, 152,1, 132,0, 156,8, 167,6, 210,6;

ESI МС: 406 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C22H25NO5 C=68,91%, H=6,57%, N=3,65%, найдено: C=69,03%, H=6,01% и N=3,84%.

Соединение-38: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 1-азидо-3-метилбензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 10 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Сиропообразная коричневая жидкость; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -16;

ИК (KBr,см-1 ): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590 и 1562;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,12 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 3H), 1,53-2,08 (м, 4H), 2,07-2,39 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 5,29 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,26 (д, 1H, J=5,6 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,06 (д, 2H, J=8,2), 7,48 (д, 1H, J=5,6);

13C ЯМР (CDCl 3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,3, 20,8, 24,6, 30,7, 35,1, 43,0, 55,1, 79,3, 81,3, 84,5, 113,5, 120,5, 124,1, 132,0, 157,8, 168,6, 183,1;

ESI МС: 390 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C22H25NO4 C=71,91%, H=6,87%, N=3,81%, найдено: C=69,93%, H=7,01% и N=4,34%.

Соединение-39: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 1-азидо-2-нитробензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 8 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Твердое бесцветное вещество, т.пл. 222-224°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -6;

ИК (KBr,см-1 ): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590 и 1562;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,10 (д, 3H, J=7,5 Гц), 1,39 (с, 3H), 1,53-2,08 (м, 4H), 2,07-2,39 (м, 2H), 4,73 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,04 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=6,3 Гц), 7,49 (д, 1H, J=5,7), 7,48 (д, 1H, J=5,7), 7,83 (м, 1H);

13C ЯМР (CDCl 3, 200 МГц) спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,3, 20,8, 23,6, 30,7, 36,1, 43,0, 54,1, 79,3, 81,3, 84,5, 113,5, 120,5, 126,2, 132,0, 157,8, 178,6, 183,1, 210,3;

ESI МС: 421 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C21H23N2O 6 C=63,31%, H=5,57%, N=7,03%, найдено: C=64,93%, H=6,01% и N=6,34%.

Соединение-40: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле (10 мл) добавляли 1-азидо-3-нитробензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 75 до 80°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13 C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Твердое желтое вещество, т.пл. 241-242°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -14;

ИК (KBr,см-1 ): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590 и 1562;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,38 (с, 3H), 1,57-2,05 (м, 4H), 2,08-2,37 (м, 2H), 4,86 (д, 1H, J=6,7 Гц), 6,2l (д, 1H, J=5,9 Гц), 7,38 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,62 (м, 2H), 7,89 (д, 1H, J=5,9);

13C ЯМР (CDCl3, 200 МГц) спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,0, 20,5, 21,4, 25,6, 29,3, 48,2, 60,2, 78,8, 80,0, 84,6, 90,4, 100,7, 116,1, 119,1, 124,0, 130,5, 138,6, 159,9, 171,5, 178,2, 210,8;

ESI МС: 421 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C21H22 N2O6 C=63,31%, H=5,57%, N=7,03%, найдено: C=64,3%, H=4,98% и N=7,39%.

Соединение-41: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли метиловый эфир 3-азидобензойной кислоты (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Бесцветное твердое вещество, т.пл. 251-253°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -10;

ИК (KBr,см-1 ): 3453, 2951, 2924, 1779, 1751, 1746, 1590 и 1578;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,18 (д, 3H, J=7,5 Гц), 1,39 (с, 3H), 1,45-2,10 (м, 4H), 2,12-2,36 (м, 2H), 4,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,l4 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,82 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,20-743 (м, 3H), 7,49 (с, 1H, J=5,5 Гц);

13C ЯМР (CDCl3, 200 МГц) спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 19,0, 22,5, 22,4, 28,6, 29,3, 36,7, 46,2, 57,2, 75,8, 85,0, 89,6, 90,4, 119,1, 122,1, 124,0, 130,5, 140,6, 159,9, 171,5, 178,2, 210,8;

ESI МС: 434 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C23H25 NO5 C=67,14%, H=6,12%, N=3,40%, найдено: C=66,03%, H=7,67% и N=4,19%.

Соединение-42: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом бензоле (10 мл) добавляли 1-азидо-4-метилбензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 70 до 80°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13 C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Твердое беловатое вещество, т.пл. 241-242°C; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -12;

ИК (KBr,см-1 ): 3493, 2979, 2926, 1869, 1371, 1756, 1589, 1573 и 1235;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,13 (д, 3H, J=7,6, Гц), 1,36 (с, 3H), 1,53-2,08 (м, 4H), 2,07-2,39 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 5,32 (д, 1H, J=7,3 Гц), 6,28 (д, 1H, J=5,5 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,35 Гц), 7,06 (д, 2H, J=8,35 Гц), 7,49 (д, 1H, J=5,5);

13C ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 18,5, 20,8, 26,6, 33,7, 35,1, 43,0, 55,1, 76,3, 89,3, 85,5, 113,5, 125,5, 129,1, 132,0, 158,8, 167,6, 185,1, 211,0;

ESI МС: 390 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C22H25NO4 C=71,91%, H=6,87%, N=3,81%, найдено: C=70,93%, H=7,21% и N=4,34%.

Соединение-43: К раствору партенина (1 эквивалент) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 1-азидо-2-метилбензол (2 эквивалента), поддерживая температуру от 100 до 105°C, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 22 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, элюирование градиентом н-гексан/EtOAc), получая чистый продукт. Чистый продукт характеризовали ИК, 1H ЯМР, 13C ЯМР, DEPT и масс-спектроскопией:

Сиропообразная сероватая жидкость; [спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 ]Dспиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 25 -6;

ИК (KBr,см-1 ): 3432, 2989, 2916, 1869, 1311, 1756, 1539, 1573 и 1245;

1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 1,12 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 3H), 1,52-2,10 (м, 4H), 2,10-2,39 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 4,79 (д, 1H, J=7,7 Гц), 6,15 (д, 1H, J=5,7 Гц), 6,54 (д, 1H, J=7,0 Гц), 6,72 (м, 3H), 7,09 (д, 1H, J=8,5), 7,48 (д, 1H, J=5,7);

13 C ЯМР (CDCl3, 200 МГц): спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 17,5, 23,8, 26,6, 31,7, 35,1, 45,0, 55,1, 76,3, 89,3, 89,5, 95,6, 123,5, 128,5, 134,1, 139,0, 158,8, 167,6, 185,1, 211,0;

ESI МС: 390 (M+23);

элементный анализ: вычислено для C22H25NO4 C=71,91%, H=6,87%, N=3,81%, найдено: C=71,63%, H=7,25% и N=4,44%.

Список литературы:

1. Herz, W.; Watanabe, H.; Miyazaki, M.; Kishida. Y, J. Am. Chem..Soc. 1962, 84, 2601.

2. Schmidt, T; J., Toxic Activities of Sesquiterpene Lactones structural and Biochemical Aspects, Current Org. Chem. 1999, 3, 577-608.

3. Dirsch, V.M.; Stuppner, H., Vollmar, A.M. Helenalin triggers a CD95 death receptor-independent apoptosis that is not affected by overexpression of BCl-XL or Bcl-21, Cancer Res. 2001, 61, 5817-5823.

4. Monks, D. Seudiero, P. Skehan, R. Shoemaker, K. Paull, D. Vistica, C. Hose, JLangley, P. Cronise, A. Vaigro-WolV, M. Gray-Goodrich, H. Campbell, J. Mayo, M. Boyd, Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines, J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-766.

5. Skehan, P.; Storeng, R.; Seudiero, D.; Monks, A.; Mcmahon, J,; Vitica, D.; Warren, J.T.; Bokesch, H.; Kenney, S.; Boyd M.R. New colorimetric cytotoxic assay for anticancer drug screening. Journal of National Cancer Institute, 1990, 82, 1107-1112.

6. Krishan, A. Rapid flow cytoflourometric analysis of mammalian cell cycle by propidium iodide staining. Journal of Cell biology, 1975, 66, 188-193.

7. Garcia-Pineres, A.J.; Castro, V.; Mora, G.; Schmidt, T.J.; Strunck, E,; Pahl, H.L.; Merfort, I. J. Biol. Chem. 2001, 276, 39713-39720.

8. Mazor, R.L.; Menendez, I.Y.; Ryan, M.A.; Fiedler, M.A.; Wong, H.R. Cytokine 2000, 12, 239-245.

9. Hehner, S.P.; Hofmann, T.G.; Ratter, F.; Dumont, A.; Droge, W.; Schmitz, M.L. J. Biol. Chem. 1998, 273, 18117-18121.

10. Guido L.; Knorre, A.; Schmidt, T.J.; Pahl, H.L.; Merfort, I. J. Biol. Chem. 1998, 275, 33508-33516.

11. Garcia-Pineres, A.J.; Lindenmeyer, M.T.; Merfort, I. Life Sci. 2004, 75, 841-856.

12. Lee, K.H.; Furukawa, H. Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 609.

13. Dhillon, R.S.; Nayyar, K; Singh, S.; Dhaliwal, Z.S. Indian J. Chem., 1994, 33B, 1038.

14. Das, B.; Kashinatham, A.; Madhusudhan, P. Tetrahedron Lett, 1997, 38, 7457.

15. Das, B.; Madhusudhan, P., Kashinatham A. Tetrahedron Lett, 1998, 39, 431.

16. Ruesch, H.; Mabry, T.J. Tetrahedron, 1969, 25, 805.

17. Wagner, S.; Hofmann, A.; Siedle, B.; Terfloth, L.; Merfort,.I.; Gasteiger, J.; J. Med. Chem. 2006, 49, 2241-2252.

18. Santoro. Et al. US patent no. 6391200, 2004.

19. Huisgen, R. Angew. Chern Int. Ed. Engl. 1963, 2, 565.

20. Padwa, A. Angew. Chem. 1976, 88, 131.

21. Hamer, J.; Macaluso, A. Chem. Rev. 1964, 64, 473.

22. Kumar, H.M.S.; Anjaneyulu, S.; Yadav, J.S, Synthetic comm. 1999, 29, 877.

23. Kumar, H.M.S.; Anjaneyulu, S.; Reddy, B.V.S.; Yadav, J.S. Synlett, 1999, 5, 551.

Таблица 1

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
a) Все соединения охарактеризованы 1H ЯМР, масс-спектроскопией.

b) Выходы, полученные после колоночной хроматографии.
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Таблица 2

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
a) Все соединения охарактеризованы 1H ЯМР, масс-спектроскопией.

b) Выходы, полученные после колоночной хроматографии.
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Таблица 3

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
a) Все соединения охарактеризованы 1H ЯМР, масс-спектроскопией.

b) Выходы, полученные после колоночной хроматографии.
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Таблица 4

Значения IC50 (мкМ) различных производных партенина
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 IC50
Соединение SW-620DU-145 PC-3
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
Соединение-1 412035
Соединение-251 4349
Соединение-3- --
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
Соединение-4 --6,33
Соединение-5спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 93-
Соединение-6 403437
Соединение-769 7284
Соединение-886 84-
Соединение-9- --
Соединение-10 -- -
Соединение-11 495155
Соединение-1234 1929
Соединение-135 1210
Соединение-14- -66,6
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
Соединение-15 3,61327

Соединение-1653 2632
Соединение-174,3 4,64,9
Соединение-187,5 77,8
Соединение-196 5,66,4
Соединение-206,7 6,35,8
Соединение-218,7 8,18,5
Соединение-229,4 9,88,1
Соединение-235,8 5,65,7
Соединение-247,3 6,45,7
Соединение-256,8 6,35,7
Соединение-264,8 54,8
Соединение-276,1 7,88,2
Соединение-287,5 1111
Соединение-295,7 5,68,6
Соединение-30- --
Соединение-316,1 7,48,2
Соединение-3213 288,4
Соединение-3353 9181
Соединение-3487,7 31,410,6
Соединение-3548,4 39,586,1
Соединение-36- --
Соединение-37 47,3- 52,0
Соединение-38 15,062,561,5
Соединение-39 33,028,010,0
Соединение-40 61,0-10,1
Соединение-41 3018,510,1
Соединение-42 ---
Соединение-4322 -12,5
Партенин38,7 31,140,3

Таблица 5

Влияние партенина и его производного - соединения-17 - на мышей с асцитной опухолью Эрлиха (EAT)
Тестируемая группаДозировка (мг/кг) i.p. Масса опухоли (мг)

средн.±ст.откл.
% Ингибирования роста опухоли
Контроль0,2 мл 1708±51,07-
Партенин101542,86±35,24 9,69
Партенин 25Все животные умерли на 4-й день
Партенин 50Все животные умерли на 2-й день
Соединение-17 101547,14±36,63 9,44
Соединение-17 251445,71±41,52 15,38
Соединение-17 501332,14±32,59* 22,03
Соединение-17 1001108,57±38,02** 35,11
Соединение-17 200Все животные умерли на 3-й день
5-FU 22832,28±35,21 51,28
Данные представлены в виде среднего значения±ст.отклонение и % ингибирования роста опухоли (n=7)

p>0,05 = статистически недостоверный результат

* = p<0,05 = статистически достоверный результат

** = p<0,01 = высокая статистическая достоверность.

Таблица 6

Влияние партенина и его производного - соединения-17 - на мышей с асцитной карциномой Эрлиха (EAC)
Тестируемая группаДозировка (мг/кг) i.p. Объем асцитной жидкости (мл) средн.±ст.откл. Количество клеток в асцитной жидкости (×10 7) средн.±ст.откл.% Ингибирования роста опухоли
Контроль 0,2 мл4,57±0,39 85,00±4,75-
Партенин103,92±0,38 74,41±2,7712,01
Партенин25 Все животные умерли на 4-й день
Партенин50 Все животные умерли на 2-й день
Соединение-17 104,07±0,35 78,42±2,907,74
Соединение-1725 3,62±0,3268,71±3,16 19,16
Соединение-17 502,85±0,37* 61,85±4,20*27,23
Соединение-17100 2,07±0,33**33,57±2,60** 60,50
Соединение-17 200Все животные умерли на 3-й день
5-FU 200 0100
Данные представлены в виде среднего значения±ст.отклонение и % ингибирования роста опухоли (n=7)

p>0,05 = статистически недостоверный результат

* = p<0,05 = статистически достоверный результат

** = p<0,01 = высокая статистическая достоверность.

Схема 1

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Схема 2

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Схема 3

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Схема 4

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Схема 5

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

Схема 6

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Спиропроизводное партенина, представляющее собой спироизоксазолидиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1b:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

где значение R/R' выбрано из группы, состоящей из фенила или замещенного фенила, такого как 4-ClC6 H4, 2-NO2C6H4, 2,4-(MeO) 2C6H3, 4-MeC6H4 .

2. Спиропроизводное партенина, представляющее собой спироазиридиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1d:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

где заместитель R представляет собой замещенный фенил, такой как 4-MeOC6H4, 2-NO2 C6H4, 3-NO2C6H 4, 3-MeC6H4, 3-MeCO2C 6H4.

3. Спиропроизводное по п.1, где примеры соединений по настоящему изобретению включают:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

4. Спиропроизводное по п.2, где примеры соединений по настоящему изобретению включают:

спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798

5. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в лечении рака, где линии раковых клеток выбраны из группы, состоящей из спиро-изоксазолидиновых и азиридиновых производных партенина.

6. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в лечении рака, причем IC50 находится в интервале от 2,5 до 91 мкМ.

7. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в лечении рака, где соединение имеет статистически достоверный цитотоксический потенциал и вызывает зависимый от концентрации апоптоз раковых клеток.

8. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в лечении рака, где соединение демонстрируют сопоставимое ингибирование роста (спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов, патент № 2499798 80%) линий раковых клеток человека при концентрации 100 мкМ.

9. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в лечении рака, где анализ клеточного цикла показывает увеличение популяции sub G1, блокирование фазы G1 и отчетливо выраженную фрагментацию лестничного типа в анализе фрагментации ДНК.

10. Способ получения спиропроизводного партенина, представляющего собой спироизоксазолидиновое производное формулы 1b по п.1;

включающий: взаимодействие партенина с дипольным соединением, выбранным из группы, состоящей из нитронов, в органическом растворителе при температуре в диапазоне от 0 до 25°C в течение 2-25 ч, гашение реакционной смеси хлоридом аммония и последующую очистку, с получением соответствующего спиропроизводного.

11. Способ получения спиропроизводного партенина, представляющего собой спироазиридиновое производное формулы 1d по п.2;

включающий: взаимодействие партенина с дипольным соединением, выбранным из группы, состоящей из азидов, в органическом растворителе при температуре в диапазоне от 0 до 25°C в течение 2-25 часов, гашение реакционной смеси хлоридом аммония и последующую очистку, с получением соответствующего спиропроизводного.

12. Способ по п.10 или 11, где органический растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, бензола, толуола, дихлорметана, этилендихлорида.

13. Способ по п.10 или 11, где соотношение партенина и дипольного соединения составляет интервал от 1,0 до 1,2 : 1,5 эквивалентов.

14. Фармацевтическая композиция, проявляющая противораковую активность, содержащая соединение по любому одному из пп.1-4 в диапазоне дозировок 10-200 мг/кг массы тела, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, добавкой или разбавителем.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2499798

patent-2499798.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D491/107 только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома в кислородсодержащем кольце

Патенты РФ в классе C07D491/107:
замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520134 (20.06.2014)
замещенные тетрагидропиранспиропирролидинон и тетрагидропиранспиропиперидинон, фармацевтическая композиция на их основе и применение в лечебных целях -  патент 2519778 (20.06.2014)
спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены -  патент 2514429 (27.04.2014)
бициклические гетероциклические спиросоединения -  патент 2506266 (10.02.2014)
спироциклические производные циклогексана -  патент 2484092 (10.06.2013)
способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов -  патент 2475489 (20.02.2013)
производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) -  патент 2472782 (20.01.2013)
спироциклические производные циклогексана -  патент 2470933 (27.12.2012)
светочувствительная композиция для светофильтров защитно-профилактического назначения -  патент 2466173 (10.11.2012)
фотохромные производные 5'-винил-6-нитро-спиробензопирана и способ их получения -  патент 2458927 (20.08.2012)

Класс C07D498/10 спиро-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D498/10:
бициклические гетероциклические спиросоединения -  патент 2506266 (10.02.2014)
циклическое карбодиимидное соединение -  патент 2503669 (10.01.2014)
спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы -  патент 2478620 (10.04.2013)
соединения ди(ариламино)арила -  патент 2463299 (10.10.2012)
новые замещенные диазаспиропиридиноновые производные для применения в лечении мсн-1-опосредованных заболеваний -  патент 2461558 (20.09.2012)
замещенные хинолоны, обладающие противовирусной активностью, способ их получения, лекарственное средство и их применение для борьбы с вирусными инфекциями -  патент 2433125 (10.11.2011)
производные индол-3-ил-карбонил-спиро-пиперидина -  патент 2420529 (10.06.2011)
новые производные пиперидина -  патент 2417985 (10.05.2011)
ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv -  патент 2387646 (27.04.2010)
антагонисты пептидного рецептора, связанного с геном кальцитонина -  патент 2341526 (20.12.2008)

Класс A61K31/396  содержащие трехчленные кольца, например азиридин

Класс A61K31/4192  1,2,3-триазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4192:
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2498982 (20.11.2013)
ингибиторы карбоангидразы iх -  патент 2498798 (20.11.2013)
производные аминотриазола в качестве агонистов alх -  патент 2492167 (10.09.2013)
5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы -  патент 2487873 (20.07.2013)
профилактическое или терапевтическое вещество при воспалительных болезнях кишечника -  патент 2469724 (20.12.2012)
применения карбоксиамидотриазолов и их солей -  патент 2448704 (27.04.2012)
новые ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и их терапевтическое применение -  патент 2440351 (20.01.2012)
производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз -  патент 2430096 (27.09.2011)
азольные соединения с нейтротерапевтической активностью -  патент 2418792 (20.05.2011)
средство, снижающее влечение к алкоголю, фармацевтическая композиция и способы ее получения, лекарственное средство и способ лечения -  патент 2401831 (20.10.2010)

Класс A61K31/424  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например клавулановая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/424:
полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2486185 (27.06.2013)
конъюгаты дисоразолов, фармацевтическая композиция на их основе, названные конъюгаты для изготовления лекарственного средства, набор и способ их получения -  патент 2473562 (27.01.2013)
противотуберкулезная композиция, содержащая соединения оксазола -  патент 2434632 (27.11.2011)
гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s -  патент 2424239 (20.07.2011)
производные азолопиридин-2-она как ингибиторы липаз и фосфолипаз -  патент 2414473 (20.03.2011)
способ лечения острого постстрептококкового гломерулонефрита в эксперименте -  патент 2393547 (27.06.2010)
ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv -  патент 2387646 (27.04.2010)
способ лечения больных бесплодием, обусловленным ановуляцией на фоне хронического и острого воспаления органов малого таза -  патент 2376989 (27.12.2009)
фармацевтические препараты, содержащие амоксициллин и клавуланат -  патент 2343931 (20.01.2009)
1-окса-3-азадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения -  патент 2323222 (27.04.2008)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх