ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и способ их получения

Классы МПК:C07D471/04 орто-конденсированные системы
A61K31/437  гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-07-31
публикация патента:

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса пиразоло[3,4-b] пиридина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Описываются метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты общей формулы, приведенной ниже, где R=Ph, Ar=С6Н 4Ме-4 (а), С6Н4С1-4 (б), C6 H4Br-4 (в); R=Ph-CH=CH, Ar=Ph (г), С6Н 4Ме-4 (д), C6H4OMe-4 (е). Технический результат - синтез не описанных в литературе метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов, которые обладают анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы. 1 табл., 3 пр.

метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2495039

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пиразоло[3,4-b]пиридина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - диметил 4-амино-3-метилтио-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиримидин-5,6-дикарбоксилаты, получаемые взаимодействием диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты с 5-амино-3-метилтио-1-фенил-1H-пиразол-4-карбонитрилом (Tominaga, Yoshinori, Yoshioka, Noriko, Seigo; Aoyama, Norihito; Masunari, Toshiyuki; Miike, Akira // Tetrahedron Letters, 1995, Vol 36, No 47, P.8641-8644) no схеме:

метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2495039

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-ариламино)ацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-ариламино)ацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пири-дин-4-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия метил 1-арил-3-бензоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов (Ia-в) и метил 1-арил-4,5-диоксо-3-циннамоил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксила-тов (1г-е) с 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразолом (II) в среде инертного апротонного растворителя по схеме:

метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2495039

I, III: R=Ph, Ar=C6H 4Me-4 (а), C6H4Cl-4 (б), C6 H4Br-4 (в); R=Ph-CH=CH, Ar=Ph (г), C6H 4Me-4 (д), C6H4OMe-4 (е).

Процесс ведут при температуре 80-84°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол или 1,2-дихлорэтан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 3-метил-5-[2-(4-метилфениламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-карбоксилат (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль метил 3-бензоил-1-(4-метилфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Ia) в 20 мл абсолютного бензола добавляли 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II), кипятили 1 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 80%, т.пл. 195-196°C.

Соединение (IIIa) C30H24N 4O4.

Найдено, %: C 71.44; H 4.75, N 11.12.

Вычислено, %: C 71.42; H 4.79, N 11.10.

Соединение (IIIa) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), снятом в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3364 см-1, метоксикарбонильной группы при 1727 см -1, кетонной и амидной карбонильных групп оксамоильного фрагмента при 1698 и 1686 см-1.

В спектре ЯМР 1H соединений (IIIa), снятом в растворе ДМСО-d 6, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют синглеты двух метальных групп при 2.26 м.д. и 2.64 м.д., синглет протонов метоксикарбонильной группы при 3.94 м.д. и синглет протона группы NH при 10.74 м.д.

Пример 2. Метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-хлорфениламино)ацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-карбоксилат (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль метил 3-бензоил-1-(4-хлорфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (16) в 20 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана добавляли 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II), кипятили 1 ч охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 1,2-дихлорэтана. Выход 83%, т.пл. 252-253°C.

Соединение (IIIб) C29H21ClN4 O4.

Найдено, %: C 66.35; H 4.03, Cl 6.75 N 10.67

Вычислено, %: C 66.37; H 4.00, Cl 6.74 N 10.69.

Соединение (IIIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), снятом в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3352 см-1, метоксикарбонильной группы при 1739 см-1, кетонной и амидной карбонильных групп оксамоильного фрагмента при 1705 и 1687 см"1

В спектре ЯМР 1H соединений (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических заместителей присутствуют синглетные сигналы протонов метальной и метоксикарбонильной группы при 2.64 и 3,94 м.д. соответственно и группы NH при 10.96 м.д.

Соединения (IIIв-е) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование метил 3-метил-5-[2-оксо-2-(4-метилфениламино)ацетил]-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилата (IIIа), метил 5-[2-оксо-2-(4-хлорфениламино)ацетил]-3-метил-1,6-дифенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилата (IIIб) и метил 3-метил-5-[2-(4-метилфениламино]-2-оксоацетил)-6-стирил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилата (IIIд) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIа, б, д) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - № 4 - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия

Статическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа, б, д) обладают анальгетической активностью. Следовательно, предлагаемые соединения (IIIа, б, д) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Анальгетическая активность соединений (IIIа, б, д)
№ п/пШифр соединения Доза мг/кгВремя оборонительного рефлекса через 2 часа
1 Контроль 2% крахм. слизь50 мг/кг, в/б 10,20±0,29
2Метамизол натрия 93 мг/кг (ЕД50)16,33±3,02 p<0,1
3 IIIа50 мг/кг, в/б 22,9±1,8 p<0,05
4 IIIб50 мг/кг, в/б 18,40±2,1 p<0,05
5IIIд50 мг/кг, в/б18,30±1,30 p<0,001

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Метил 6-арил-3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты формулы

метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2495039

где R=Ph, Ar=С6Н4Ме-4 (а), C6H4Cl-4 (б), C6H4 Br-4 (в); R=Ph-CH=CH, Ar=Ph (г), С6Н4Ме-4 (д), C6H4OMe-4 (е).

2. Способ получения метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилатов общей формулы

метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2495039

где R=Ph, Ar=С6Н4Ме-4 (а), C6H4Cl-4 (б), C6H4 Br-4 (в); R=Ph-CH=CH, Ar=Ph (г), С6Н4Ме-4 (д), C6H4OMe-4 (е),

отличающийся тем, что метил 1-арил-3-ароил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты или метил 1-арил-4,5-диоксо-3-циннамоил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты подвергают взаимодействию с 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразолом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведется при температуре 80-84°C.

4. Способ по п.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол или 1,2-дихлорэтан.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2495039

patent-2495039.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D471/04:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака -  патент 2527526 (10.09.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
способ получения 7-r-пиридо[1,2-а]бензимидазолов -  патент 2522549 (20.07.2014)
способы получения производных хиназолинона -  патент 2520098 (20.06.2014)
лиганды для агрегированных молекул тау-белка -  патент 2518892 (10.06.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)

Класс A61K31/437  гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Патенты РФ в классе A61K31/437:
синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений -  патент 2527451 (27.08.2014)
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
2-пиридилзамещенные имидазолы в качесиве терапевтических ингибиторов alk5 и/или alk4 -  патент 2518069 (10.06.2014)
пирролопиридины как ингибиторы киназы -  патент 2517194 (27.05.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2512283 (10.04.2014)
производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока -  патент 2509771 (20.03.2014)
бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек -  патент 2509078 (10.03.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх