ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения

Классы МПК:A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61K9/72 для курения или вдыхания
A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
A61K31/56  соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды
A61K47/26 углеводы
A61K47/10 спирты; фенолы; их соли
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ (SC)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-03-27
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего микронизированые: салметерол ксинофоат и флутиказона пропионат. Препарат содержит носитель, состоящий из лактозы со средним размером частиц 100-120 мкм и натрия бензоата. Также описан способ получения препарата. Состав обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 пр.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Уровень техники.

Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п.лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.

Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и в свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ, вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть, необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.

Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя Сахаров (RU 2054932 C1).

Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).

Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.

Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.

В качестве ближайшего аналога может быть указан Серетид Мультидиск фирмы Глаксо Смит Кляйм Фармасьютикалз (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_28217.htm).

Препарат содержит в качестве активных веществ салметерол ксинафоат (микронизированный) и флутиказона пропионат (микронизированный).

72,5 мкг/доза (50 мкг/доза в пересчете на салметерол)+100 мкг/доза;

72,5 мкг (50 мкг в пересчете на салметерол)+250 мкг/доза;

72,5 мкг (50 мкг в пересчете на салметерол)+500 мкг/доза.

Вспомогательное вещество: лактоза моногидрат - до 12,5 мг/доза.

Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Данная задача решается новым препаратом для ингаляционного введения, содержащим в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат, а в качестве носителя - лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3 при следующем содержании компонентов на дозу:

Салметерола ксинофоат 50 мкг - 150 мкг
Флутиказона пропионат 50 мкг - 1500 мкг
Лактоза5 мг - 50 мг
Натрия бензоат1 мг - 10 мг

Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно, доля частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 99% по массе.

Данный состав представляет собой комбинированный препарат в виде порошка, содержащий салметерола ксинафоат и флутиказона пропионат, которые обладают разными механизмами действия.

Салметерол (Salmeterol) представляет собой бета адреномиметик, а флутиказона пропионат представляет собой глюкокортикостероид с выраженным противовоспалительным и противоаллергическим действием в легких. Салметерола ксинафоат предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает дыхательную функцию и предотвращает обострения.

Комбинированный препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяется с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или в контейнер многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед». Препарат предназначен для лечения болезней органов дыхания, предпочтительно бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Данная задача решается также способом получения ингаляционного препарата, в котором субстанции активных веществ микронизируют в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3 и смешивают все компоненты при скорости перемешивания 40-45 об/мин в течение 12-16 мин.

Использование вспомогательных веществ (носителей) с пористыми и шероховатыми поверхностями неизбежно уменьшает респирабельную фракцию за счет межмолекулярных и электростатических взаимодействий между активными веществами и носителями. Неожиданно было обнаружено, что натрия бензоат в смеси с лактозой, взятые в определенных количествах уменьшает такие взаимодействия.

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.

При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, смесь лактозы и натрия бензоата, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу или только бензоат. Конкретные значения респирабельных фракций (измеренные по флутиказону пропионату, ступени 2-7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата легко дозировался в капсулы и контейнеры, так же можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.

Испытания.

Препарат, полученный по выше приведенной технологии и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15% -удовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ).

Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.

Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи.

Пример 1

Салметерола ксинафоат 50 мкг;

Флутиказона пропионат 50 мкг;

Лактоза 5 мг;

Натрия бензоат 10 мг

Респирабельная фракция 34,2%

Микронизацию активных веществ, проводят в планетарной мельнице фирмы Retsch, PM 400 до получения порошка, в котором доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла 99,6% по массе. Лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм (например, Inhalac®, фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи), просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрий бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата в пределах 0,38-0,44 г/см3. Смешение проводят в рамочном смесителе на 500 г препарата с шарами из нержавеющей стали диаметром 9 мм, массой 2,25 кг. Первоначально загружают ½ необходимого количества просеянной лактозы. Затем загружают субстанции и натрия бензоат и оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 42 об/мин и ведут его в течение 14 мин. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.

Пример 2

Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;

Флутиказона пропионат 100 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 2 мг

Респирабельная фракция 43,1%

Получение ингаляционного препарата ведут аналогично примеру 1, но доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет 99% по массе, насыпная плотность просеянного натрия бензоата находится в пределах 0,30-0,44 г/см3. Перемешивание ведут со скоростью 40 об/мин в течение 12 мин.

Пример 3

Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;

Флутиказона пропионат 250 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 2 мг

Респирабельная фракция 47,4%

Получение ингаляционного препарата ведут аналогично примеру 1, но доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет 99,8% по массе, насыпная плотность просеянного натрия бензоата находится в пределах 0,44-0,50 г/см3. Перемешивание ведут со скоростью 45 об/мин в течение 16 мин.

Пример 4

Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;

Флутиказона пропионат 500 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 2 мг

Респирабельная фракция 45,6%

В примерах 4-8 получение препарата ведут аналогично примеру 1.

Пример 5

Салметерола ксинафоат 100 мкг;

Флутиказона пропионат 1000 мкг;

Лактоза 50 мг;

Натрия бензоат 1 мг

Респирабельная фракция 36,4%

Пример 6

Салметерола ксинафоат 150 мкг;

Флутиказона пропионат 1500 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 5 мг

Респирабельная фракция 33,8%

Пример 7

Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;

Флутиказона пропионат 250 мкг;

Лактоза 12,5 мг;

Натрия бензоат 5 мг

Респирабельная фракция 30,8%

Пример 8 (сравнительный)

Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;

Флутиказона пропионат 250 мкг;

Натрия бензоат 50 мг;

Респирабельная фракция 8%.

Данное изобретение позволяет повысить эффективность препарата за счет более высокого содержания в нем респирабельной фракции активных веществ.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и носитель, отличающийся тем, что в качестве носителя он содержит лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3 при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Салметерола ксинофоат 50 мкг - 150 мкг
Флутиказона пропионат 50 мкг - 1500 мкг
Лактоза5 мг - 50 мг
Натрия бензоат1 мг - 10 мг

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 99 мас.%.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что насыпная плотность натрия бензоат находится в пределах 0,38-0,44 г/см3.

4. Способ получения фармацевтического препарата по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что микронизируют активные вещества в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, смешивают все компоненты при скорости перемешивания 40-45 об/мин в течение 12-16 мин.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2494730

patent-2494730.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

Патенты РФ в классе A61K9/14:
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61K9/72 для курения или вдыхания

Патенты РФ в классе A61K9/72:
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
микрочастицы дикетопиперазина с определенными удельными площадями поверхности -  патент 2509555 (20.03.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения -  патент 2497507 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для ингаляции -  патент 2493833 (27.09.2013)

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

Патенты РФ в классе A61K31/137:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)

Класс A61K31/56  соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды

Патенты РФ в классе A61K31/56:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
способ получения фракции липофильных веществ из чаги -  патент 2522952 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
способы лечения и/или подавления прироста массы -  патент 2519642 (20.06.2014)
дисперсии фитостеролов -  патент 2501328 (20.12.2013)
средство, ингибирующее множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток -  патент 2494742 (10.10.2013)
применение фитоэкдизонов и получение композиции для воздействия на метаболический синдром -  патент 2491083 (27.08.2013)

Класс A61K47/26 углеводы

Патенты РФ в классе A61K47/26:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)

Класс A61K47/10 спирты; фенолы; их соли

Патенты РФ в классе A61K47/10:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)


Наверх