ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава

Классы МПК:A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
A61K47/38 целлюлоза; ее производные
A61K47/20 содержащие серу
A61K9/30 органические оболочки
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Байер Интеллектуэль Проперти ГмбХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-07-16
публикация патента:

Изобретение относится к твердому, орально применимому фармацевтическому составу, содержащему гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида в количестве от 1 до 60%. Состав содержит в качестве смачивающего вещества лаурилсульфат натрия и в качестве гидрофильного связующего гидроксипропилметилцеллюлозу. Фармацевтический состав выполнен в форме таблетки. Состав по изобретению позволяет повысить биологическую доступность действующего вещества. 16 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к способу изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, а также к его применению для профилактики и/или лечения заболеваний.

5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазоли-дин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) является низкомолекулярным, орально применимым ингибитором фактора свертывания крови Ха, который может использоваться для профилактики и/или лечения различных тромбоэмболических заболеваний (смотри, например, международную заявку на патент WO-A 01/47919, описание которой включено в настоящую заявку в качестве ссылки). В нижеследующем описании под действующим веществом (I) подразумеваются любые модификации 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), a также соответствующие гидраты.

Действующее вещество (I) сравнительно плохо растворимо в воде (около 7 мг/л). В связи с этим могут возникать проблемы, обусловленные недостаточной оральной биологической доступностью этого действующего вещества, а также повышенной биологической нестабильностью скорости его всасывания.

Ранее были описаны различные концепции повышения оральной биологической доступности действующих веществ.

Так, например, часто используют растворы действующих веществ, которые можно фасовать, например, в состоящие из мягкой желатины капсулы. Однако в связи с плохой растворимостью действующего вещества (I) в пригодных для этой цели растворителях подобный вариант повышения оральной биологической доступности неприемлем для рассматриваемого случая, поскольку для создания обладающих необходимым потенциалом лекарственных доз потребовались бы капсулы столь большого размера, что их невозможно было бы проглотить.

Альтернативой является метод аморфизации действующего вещества. Однако при этом возникают такие же проблемы, как и для указанного выше метода растворения, поскольку действующее вещество (I) также плохо растворимо в фармацевтически пригодных растворителях, таких как этанол или ацетон. В связи с высокой температурой плавления действующего вещества (около 230 °C) неприемлемой является также его аморфизация методом плавления, поскольку в процессе изготовления соответствующих препаратов образуются недопустимо высокие количества продуктов деструкции.

Кроме того, описан метод гидрофилизации гидрофобных действующих веществ на примере гексобарбитала и фенитоина (Lerk, Lagas, Fell, Nauta, Journal of Pharmaceutical Sciences, том 67, № 7, июль 1978, 935-939: "Effect of Hydrophilization of Hydrophobic Drugs on Release Rate from Capsules"; Lerk, Lagas, Lie-A-Huen, Broersma, Zuurman, Journal of Pharmaceutical Sciences, том 68, № 5, май 1979, 634-638: "In Vitro and in Vivo Availability of Hydrophilized Phenytoin from Capsules"). Согласно описанному методу частицы действующего вещества перемешивали в смесителе с раствором метилцеллюлозы, соответственно гидроксиэтилцеллюлозы, в максимальной степени избегая их агломерирования. Затем полученное указанным образом действующее вещество без дополнительной обработки фасовали в состоящие из твердой желатины капсулы.

Неожиданно было обнаружено, что особая обработка поверхности действующего вещества (I), выполняемая в процессе увлажнительного гранулирования, обеспечивает повышение его способности к всасыванию. Использование гидрофилизованной формы действующего вещества (I) для изготовления твердых, орально применимых фармацевтических составов обеспечивает значительное повышение биологической доступности соответствующих препаратов.

Объектом настоящего изобретения является способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфоли-нил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, причем

(а) сначала путем увлажнительного гранулирования изготавливают гранулят, содержащий гидрофилизованную форму действующего вещества (I),

(b) затем гранулят при необходимости при добавлении фармацевтически пригодных добавок преобразуют в фармацевтический состав.

Увлажнительное гранулирование на стадии (а) можно осуществлять в смесителе (гранулирование в смесителе) или псевдоожиженном слое (гранулирование в псевдоожиженном слое), причем предпочтительным является гранулирование в псевдоожиженном слое.

При увлажнительном гранулировании действующее вещество (I) может быть введено в виде твердого продукта в премикс, либо подвергнуто суспендированию в гранулирующей жидкости. Действующее вещество (I) предпочтительно вводят на стадию увлажнительного гранулирования в виде суспензии в гранулирующей жидкости (суспензионный метод).

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения действующее вещество (I) используют в кристаллической форме.

В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения кристаллическое действующее вещество (I) используют в микрокристаллической форме. При этом средний размер частиц действующего вещества (I) X50 предпочтительно составляет менее 10 мкм, прежде всего от 1 до 8 мкм, а X90 (средний размером 90% частиц) составляет менее 20 мкм, прежде всего менее 15 мкм.

Используемая согласно изобретению гранулирующая жидкость содержит растворитель, гидрофильное связующее и при необходимости смачивающее средство. При этом гидрофильное связующее диспергировано в гранулирующей жидкости или предпочтительно растворено в ней.

В качестве входящего в состав гранулирующей жидкости растворителя могут использоваться такие органические растворители, как, например, этанол или ацетон, вода или смеси органических растворителей с водой. В качестве растворителя предпочтительно используют воду.

В качестве входящего в состав гранулирующей жидкости гидрофильного связующего используют фармацевтически пригодные гидрофильные добавки, предпочтительно растворимые в растворителе гранулирующей жидкости.

При этом предпочтительно используют такие гидрофильные полимеры, как, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (натриевую и калиевую соли), этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилгидроксиэтил-целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полимеры акриловой кислоты и их соли, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом (например, Kollidon® VA64 фирмы BASF), желатину, гуаровую смолу, частично гидролизованный крахмал, альгинаты или ксантан. В качестве гидрофильного связующего особенно предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу.

При этом содержание гидрофильного связующего может составлять от 1 до 15% (в пересчете на общую массу фармацевтического состава), предпочтительно от 1 до 8%.

В качестве смачивающего средства, при необходимости вводимого в состав гранулирующей жидкости, используют фармацевтически пригодные смачивающие агенты (поверхностно-активные вещества). Примерами пригодных смачивающих средств являются:

натриевые соли алкилсульфатов, такие как лаурилсульфат натрия, сульфосукцинаты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия, неполные сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов, такие как моностеарат глицерина, неполные сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, такие как монолаурат сорбитана, неполные сложные эфиры жирных кислот и полигидроксиэтиленсорбитана, такие как монолаурат, моностеарат или моноолеат полиэтиленгликольсорбитана, простые эфиры полигидроксиэтиленовых алифатических спиртов, сложные эфиры полигидроксиэтиленовых жирных кислот, блок-сополимеры этиленоксида с пропиленоксидом (Pluronic®) или этоксилированные триглицериды. В качестве смачивающего средства предпочтительно используют лаурилсульфат натрия.

Смачивающее средство в зависимости от потребности используют в концентрации от 0,1 до 5% (в пересчете на общую массу фармацевтического состава), предпочтительно от 0,1 до 2%.

В премиксе стадии увлажнительного гранулирования содержатся другие фармацевтически пригодные добавки. Примерами подобных добавок являются:

- наполнители и сухие связующие, такие как порошок целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, силифицированная микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, трисиликат магния, маннит, мальтит, сорбит, ксилит, лактоза (безводная или в форме гидрата, например, моногидрата), декстроза, мальтоза, сахароза, глюкоза, фруктоза или мальтодекстрин,

- средства, способствующие диссоциации (разделительные средства), такие как карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза (структурированная карбоксиметилцеллюлоза), кросповидон (структурированный поливинилпирролидон), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, глюкозат натрия на основе картофельного крахмала, частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал.

В случае препаратов в форме таблеток с модифицированным (замедленным) высвобождением действующего вещества вместо средств, способствующих диссоциации (разделительных средств), могут содержаться вещества, оказывающие влияние на скорость высвобождения действующего вещества. Примерами подобных веществ являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, галактоманнан, ксантан, глицериды, воска, сополимеры сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты с триметиламмонийметилакрилатом, сополимеры диметиламинометакриловой кислоты с нейтральными сложными эфирами метакриловой кислоты, полимеры метакриловой кислоты или сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры сложного этилового эфира акриловой кислоты со сложным метиловым эфиром метакриловой кислоты или сополимеры метакриловой кислоты со сложным метиловым эфиром акриловой кислоты.

Полученный на стадии (а) гранулят на последующей стадии (b) преобразуют в предлагаемый в изобретении фармацевтический состав.

Стадией (b), например, может быть таблетирование, расфасовка в капсулы, предпочтительно в капсулы из твердой желатины, или расфасовка в пакетики-саше, осуществляемая обычными, известным специалистам методами при необходимости с добавлением других фармацевтически пригодных добавок.

Фармацевтически пригодными добавками являются, например, следующие вещества:

- лубриканты, вещества, придающие скользкость, регуляторы текучести, такие как фумаровая кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, высокомолекулярные алифатические спирты, полиэтиленгликоли, крахмалы (пшеничный, рисовый, кукурузный или картофельный), тальк, высокодисперсный (коллоидный) диоксид кремния, оксид магния или силикат кальция,

- средства, способствующие диссоциации (разделительные средства), такие как карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза (структурированная карбоксиметилцеллюлоза), кросповидон (структурированный поливинилпирролидон), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, частично гид рол изо ванны и крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал.

Другим объектом настоящего изобретения является твердый, орально применимый фармацевтический состав, содержащий гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-3-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида.

Примерами предлагаемого в изобретении предпочтительного твердого, орально применимого фармацевтического состава являются грануляты, заполненные гранулятом капсулы из твердой желатины или пакетики-саше, а также таблетки, которые быстро или модифицированным образом (медленно) высвобождают действующее вещество (I). Предпочтительными являются таблетки, прежде всего таблетки, быстро высвобождающие действующее вещество (I). Согласно настоящему изобретению таблетками, быстро высвобождающими действующее вещество (I), являются прежде всего таблетки, которые обладают показателем Q (30 минут), составляющим 75% (измерен в приборе 2 (Paddle) в соответствии с методикой высвобождения действующих веществ, приведенной в разделе 5.2.2 экспериментальной части Американской фармакопеи).

Концентрация действующего вещества (I) в предлагаемом в изобретении фармацевтическом составе может составлять от 0,1 до 60%, предпочтительно от 1 до 40% в пересчете на общую массу препарата. При этом доза действующего вещества (I) составляет предпочтительно от 1 до 100 мг.

При необходимости предлагаемые в изобретении грануляты или таблетки могут быть подвергнуты лакированию, осуществляемому на дополнительной стадии в обычных, известных специалистам условиях. Лакированно может быть выполнено при добавлении обычных, известных специалистам лакирующих и пленкообразующих средств, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этил-целлюлоза, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом (например, Kollidon® VA64 фирмы BASF), шеллак, сополимеры сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты с триметиламмонийметилакрилатом, сополимеры диметиламинометакриловой кислоты с нейтральными сложными эфирами метакриловой кислоты, полимеры метакриловой кислоты или сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры сложного этилового эфира акриловой кислоты со сложным метиловым эфиром метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты со сложным метиловым эфиром акриловой кислоты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицеринтриацетат, триэтилцитрат и/или такие цветовые добавки/пигменты, как, например, диоксид титана, оксид железа, индиготин или пригодные цветные лаки.

Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемого в изобретении фармацевтического состава для профилактики и/или лечения заболеваний, прежде всего тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая непостоянную стенокардию), реоккпюзии и рестенозы после пластических операций на сосудах или аортокоронарного шунтирования, кровоизлияние в мозг, транзиторные ишемические приступы, периферийные облитерирующие эндартерииты, эмболии легочной артерии или глубокие венозные тромбозы.

Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примере некоторых предпочтительных вариантов его осуществления, которые, однако, не ограничивают объема изобретения. В отсутствие особых указаний все приведенные ниже количественные данные приведены в массовых процентах.

Экспериментальная часть

1. Изготовление таблеток способом гранулирования в псевдоожиженном слое из гранулята. содержащего гидрофилизованную форму действующего вещества (I)

1.1 Состав таблеток (в мг/таблетка)

Действующее вещество (1), микронизированное 20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза35,0 мг
Моногидрат лактозы22,9 мг
Кросмеллоза (Ac-Di-Sol®, фирма FMC)3,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПЗ3,0 мг
Лаурилсульфат натрия 0,5 мг
Стеарат магния0,6 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 15 сПЗ1,5 мг
Полиэтиленгликоль 3.350 0,5 мг
Диоксид титана0,5 мг
способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850 87,5 мг

1.2 Изготовление

Гидроксипропилметилцеллюлозу (5 сПЗ) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I). Приготовленной указанным образом суспензией, используемой в качестве гранулирующей жидкости, на стадии реализуемого в псевдоожиженном слое гранулирования орошают премикс, состоящий из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы и кросмеллозы. К образовавшемуся после сушки и просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) грануляту добавляют стеарат магния и осуществляют перемешивание. Готовую для прессования смесь прессуют, получая таблетки диаметром 6 мм, предел прочности которых составляет от 50 до 100 H. Последующее лакирование таблеток осуществляют с использованием диоксида титана, суспендированного в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (15 сПЗ) и полиэтиленгликоля.

2. Изготовление таблеток способом гранулирования в быстроходном смесителе из гранулята, содержащего гидрофилизованную форму действующего вещества (I)

2.1 Состав таблеток (в мг/таблетка)

Действующее вещество (I), микронизированное 5,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза40,0 мг

Моногидрат лактозы 33,9 мг
Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol ®, фирма FMC)3,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 3 сПЗ 2,0 мг
Лаурилсульфат натрия0,5 мг
Стеарат магния0,6 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 15 сПЗ1,5 мг
Полиэтиленгликоль 400 0,5 мг
Оксид железа желтый0,1 мг
Диоксид титана0,4 мг
способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850 87,5 мг

2.2 Изготовление

Исходные вещества (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и кроскармеллозу) смешивают в быстроходной мешалке, получая премикс гранулята. Гидроксипропилметилцеллюлозу (3 сПЗ) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I). Приготовленную указанным образом суспензию, используемую в качестве гранулирующей жидкости, добавляют к премиксу гранулята и перемешивают компоненты вращающейся с высокой скоростью мешалкой до образования однородной смеси. По завершении перемешивания влажный гранулят просеивают (ширина ячеек 4 мм) и подвергают сушке в псевдоожиженном слое. К высушенному грануляту после просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) добавляют стеарат магния и осуществляют перемешивание. Готовую для прессования смесь прессуют, получая таблетки диаметром 6 мм, предел прочности которых составляет от 50 до 100 H, Последующее лакирование таблеток осуществляют с использованием диоксида титана и оксида железа желтого, причем пигменты предварительно суспендируют в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (15 сПЗ) и полиэтиленгликоля.

3. Изготовление гранулятов, содержащих гидрофилизованную форму действующего вещества (I), и расфасовка в пакетики-саше

3.1 Состав гранулята (в мг/пакетик-саше)

Действующее вещество (I), микронизированное 50,0 мг
Маннит 662,0 мг

Кросмеллоза (Ас-Di-Sol® , фирма FMC)15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПЗ15,0 мг
Лаурилсульфат натрия 1,0 мг
Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®200, фирма Degussa) способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850
Ароматизатор с запахом земляники, распылительная сушка5,0 мг
способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850 750,0 мг

3.2 Изготовление

Гидроксипропилметилцеллюлозу (5 сПЗ) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I). Приготовленной указанным образом суспензией, используемой в качестве гранулирующей жидкости, на стадии реализуемого в псевдоожиженном слое гранулирования орошают премикс, состоящий из маннита и кросмеллозы. К образующемуся после сушки и просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) грануляту добавляют высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil ®) и ароматизатор с запахом земляники и осуществляют перемешивание. Полученную указанным образом смесь фасуют в пакетики-саше по 750 мг на специальной расфасовочной машине.

4. Изготовление гранулятов, содержащих гидрофилизованную форму действующего вещества (I), и расфасовка в капсулы из твердой желатины

4.1 Состав гранулята (в мг/капсула)

Действующее вещество (I), микронизированное 20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза30,0 мг
Моногидрат лактозы79,5 мг
Кукурузный крахмал 25,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПЗ4,5 мг
Лаурилсульфат натрия0,5 мг
Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil ®200, фирма Degussa)0,5 мг
способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850 160,0 мг

4.2 Изготовление

Гидроксипропилметилцеллюлозу (5 сПЗ) и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В полученном растворе суспендируют микронизированное действующее вещество (I).

Приготовленной указанным образом суспензией, используемой в качестве гранулирующей жидкости, на стадии реализуемого в псевдоожиженном слое гранулирования орошают премикс, состоящий из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы и кукурузного крахмала. К образующемуся после сушки и просеивания (ширина ячеек 0,8 мм) грануляту добавляют высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®) и осуществляют перемешивание. Полученную указанным образом смесь фасуют по 160 мг в капсулы из твердой желатины с размером 2.

5. Сравнение таблеток, содержащих гидрофилизованное и негидрофилизованное действующее вещество (I)

5.1 Состав таблеток и их изготовление

Для исследования свойств таблеток и улучшенной биологической доступности препаратов с гидрофилизованным действующим веществом (I) изготавливали нелакированные таблетки, содержащие 10 мг действующего вещества (I), которые обладали следующим составом (в мг/таблетка):

Действующее вещество (I), микронизированное 10,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза40,0 мг
Моногидрат лактозы27,9 мг
Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol® , фирма FMC)3,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 5 сПЗ3,0 мг
Лаурилсульфат натрия 0,5 мг
Стеарат магния0,6 мг
способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850 85,0 мг

Таблетка А изготовлена путем непосредственного таблетирования без предварительного гранулирования.

Таблетка В изготовлена описанным в п.1.2 суспензионным методом гранулирования в псевдоожиженном слое.

Исходную смесь для изготовления таблетки А и гранулят для изготовления таблетки В прессовали, получая соответствующие таблетки диаметром 6 мм, предел прочности которых составлял от 70 до 80 H.

5.2. Свойства таблеток

5.2.1 Время диссоциации в воде (контрольный прибор фирмы Eweka в соответствии с требованиями Американской фармакопеи)

Таблетка А:около 1,5 минут.
Таблетка В: около 6,5 минут.

5.2.2 Высвобождение действующего вещества in-vitro

В нижеследующей таблице приведены количества высвобожденного действующего вещества в процентах от общего заявленного содержания в таблетках:

Таблица 1
Высвобождение действующего вещества in-vitro*
способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850 15 мин30 мин45 мин60 мин
Таблетка А 87%92%93% 94%
Таблетка В94%95% 96%96%
*Определение в приборе Paddle согласно требованиям Американской фармакопеи; 900 мл ацетатного буфера с рН 4,5+0,5% лаурилсульфата натрия; частота вращения мешалки 75 мин-1

5.2.3 Биологическая доступность

Для исследования биологической доступности действующего вещества (I) трем собакам поочередно давали по три таблетки А, соответственно по три таблетки В. Соответствующие фармакологические параметры действующего вещества (I) после орального приема 3 мг приведены в таблице 2.

способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического   состава, патент № 2493850

Результаты

Несмотря на более медленную диссоциацию таблетки В по сравнению с таблеткой А (смотри п.5.2.1) и очень близкие показатели высвобождения действующего вещества in-vitro (смотри п.5.2.2) таблетка В обладает явными преимуществами с точки зрения рассасывания, а, следовательно, примерно на 35% более высокой биологической доступностью. Одновременно следует констатировать явное уменьшение нестабильности таблетки В. Единственная разница между таблеткой А и таблеткой В состоит в гидрофилизации входящего в состав таблетки В действующего вещества (I), осуществляемая суспензионным методом в соответствии с техникой увлажнительного гранулирования.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердый, орально применимый фармацевтический состав, содержащий гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида (I).

2. Фармацевтический состав по п.1, содержащий действующее вещество (I) в кристаллической форме.

3. Фармацевтический состав по п.2, содержащий действующее вещество (I) в микронизированной форме.

4. Фармацевтический состав по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что действующее вещество (I) содержится в концентрации от 1 до 60% в пересчете на общую массу препарата.

5. Фармацевтический состав по одному из пп.1-3, содержащий в качестве смачивающего средства лаурилсульфат натрия.

6. Фармацевтический состав по п.4, содержащий в качестве смачивающего средства лаурилсульфат натрия.

7. Фармацевтический состав по п.5, содержащий лаурилсульфат натрия в концентрации от 0,1 до 5% в пересчете на общую массу.

8. Фармацевтический состав по п.6, содержащий лаурилсульфат натрия в концентрации от 0,1 до 5% в пересчете на общую массу.

9. Фармацевтический состав по одному из пп.1-3 или 6-8, содержащий в качестве гидрофильного связующего гидроксипропилметилцеллюлозу.

10. Фармацевтический состав по п.4, содержащий в качестве гидрофильного связующего гидроксипропилметилцеллюлозу.

11. Фармацевтический состав по п.5, содержащий в качестве гидрофильного связующего гидроксипропилметилцеллюлозу.

12. Фармацевтический состав по п.9, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от 1 до 15% в пересчете на общую массу.

13. Фармацевтический состав по п.10, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от 1 до 15% в пересчете на общую массу.

14. Фармацевтический состав по п.11, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от 1 до 15% в пересчете на общую массу.

15. Фармацевтический состав по п.1 в форме таблетки.

16. Фармацевтический состав по п.15 в форме быстро высвобождающей действующее вещество таблетки.

17. Фармацевтический состав по п.15 или 16, отличающийся тем, что таблетка покрыта лаком.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2493850

patent-2493850.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

Патенты РФ в классе A61K31/5377:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)

Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные

Патенты РФ в классе A61K47/38:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство -  патент 2522980 (20.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)

Класс A61K47/20 содержащие серу

Патенты РФ в классе A61K47/20:
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
магнитоуправляемый сорбент для удаления эндо- и экзотоксинов из организма человека -  патент 2516961 (20.05.2014)
мазь с наносубстанцией кальция глюконата для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме -  патент 2506071 (10.02.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения -  патент 2502507 (27.12.2013)
фармацевтические препараты, содержащие хелат бисглицинат железа (2) -  патент 2480222 (27.04.2013)
способ подавления выцветания со временем адгезивной композиции, содержащей донепезил -  патент 2460521 (10.09.2012)
стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил -  патент 2452474 (10.06.2012)
стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил -  патент 2445953 (27.03.2012)
стабильная эмульсионная композиция -  патент 2428204 (10.09.2011)

Класс A61K9/30 органические оболочки

Патенты РФ в классе A61K9/30:
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
способ модификации оболочек полиэлектролитных капсул наночастицами магнетита -  патент 2522204 (10.07.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
твердая лекарственная форма азитромицина -  патент 2498805 (20.11.2013)
твердая лекарственная форма таурина с улучшенными фармакологическими свойствами -  патент 2495663 (20.10.2013)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки -  патент 2493832 (27.09.2013)
композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы -  патент 2486917 (10.07.2013)
бупропиона гидробромид и его терапевтические применения -  патент 2485943 (27.06.2013)
бупропиона гидробромид и его терапевтические применения -  патент 2485942 (27.06.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

Патенты РФ в классе A61P7/02:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов -  патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте -  патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения -  патент 2509775 (20.03.2014)


Наверх