ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления

Классы МПК:A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат
A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
A61K47/02 неорганические соединения
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):КОРИА ЮНАЙТИД ФАРМ, ИНК. (KR)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-04-20
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает таблетку с замедленным высвобождением ацеклофенака, которая состоит из слоя немедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, водорастворимую добавку, регулятор рН, разрыхлитель, наполнитель и смазку, и слоя замедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, полимер, контролирующий высвобождение, маслорастворимое поверхностно-активное вещество, наполнитель и смазку, при этом регулятор рН представляет собой натрия гидрокарбонат, полимер, контролирующий высвобождение, представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера, причем массовое соотношение смешивания гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера предпочтительно составляет от 10:1 до 20:1, натрия гидрокарбонат содержится в количестве 0,25-1 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, а водорастворимая добавка содержится в количестве 0,75-3 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака. Изобретение обеспечивает концентрацию активного лекарственного средства на постоянном уровне для увеличения терапевтического эффекта лекарственного средства и упрощает лекарственную терапию для пациентов со скелетно-мышечными болями, таким образом, улучшая соблюдение лекарственного лечения пациентами. 1 з.п. ф-лы, 7 табл., 12 пр.

Область техники

[1] Настоящее изобретении относится к способу изготовления содержащих ацеклофенак однослойных и двухслойных таблеток со свойствами замедленного высвобождения и свойствами немедленного высвобождения, а именно, к способу изготовления таблеток замедленного высвобождения и немедленного высвобождения путем получения гранул с использованием полимерного соединения и маслорастворимого поверхностно-активного вещества в части замедленного высвобождения и образования слоя немедленного высвобождения с использованием порошка ацеклофенака, разрыхлителя и регулятора рН в части немедленного высвобождения. Однослойные и двухслойные таблетки в соответствии с настоящим изобретением высвобождают ацеклофенак контролируемым образом так, чтобы достичь идеальное высвобождение лекарственного средства, близкое к прямой линии, и эти таблетки способствуют абсорбции лекарственного средства в желудке за счет контроля pH, содержат ацеклофенак повышенной устойчивости и имеют как свойства немедленного высвобождения, так и свойства замедленного высвобождения.

Уровень техники

[2] Ацеклофенак (2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилацетоксиуксусная кислота), известное соединение, представленное нижеприведенной структурной формулой, является противовоспалительным болеутоляющим лекарственным средством на основе фенилуксусной кислоты, проявляющим превосходную эффективность против хронических заболеваний суставов, включая ревматоидный артрит, остеоартроз и анкилозный спондилит, а также зубной боли, послеоперационной боли или послеродовой боли. Это лекарственное средство проявляет превосходный терапевтический эффект легкого проникания в воспаленные ткани в суставе и т.п., и таким образом, демонстрирует превосходное действие ингибирования выработки простагландина по сравнению с другими противовоспалительными болеутоляющими лекарственными средствами, включая напроксен и дихлорфенак. С другой стороны, это лекарственное средство проявляет слабое ингибирование нормальной выработки простагландина в слизистой оболочке желудка и, таким образом, имеет пониженное воздействие с точки зрения желудочно-кишечных осложнений, так что оно подходит для долговременного применения. Особенно характерно для этого лекарственного средства то, что оно ингибирует выработку интерлейкина-1, вызывающего деструкцию суставного хряща, и способствует выработке гликозаминогликана, обнаруженного в суставном хряще, таким образом, предотвращая ухудшение состояния при ревматоидном артрите, остеоартрозе и т.п.

содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843

[3]

[4] Ацеклофенак (2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилацетоксиуксусная кислота) характерен тем, что он легко растворим в органическом растворителе и относительно малорастворим в воде. При приеме внутрь ацеклофенак быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и распределяется с высокой концентрацией в почках, мочевом пузыре, печени, щитовидной железе и т.п. и с низкой концентрацией в глазах, головном мозге, жировой ткани и т.п. После приема внутрь ацеклофенак показывает время начала действия менее 30 минут, время до максимальной концентрации в крови (Tmax) приблизительно 1,5-2,5 часа и длительность приблизительно 12 часов. После приема внутрь 46-75% принятого лекарственного средства присутствуют как ацеклофенак в течение времени до максимальной концентрации в крови (Tmax) и в значительной степени усваиваются после Tmax. В этом случае основным метаболитом является 4-гидроксиацеклофенак, который также проявляет активность, причем известно, что в качестве других метаболитов наблюдаются также 4-гидроксидихлорфенак и индольные производные. Известно, что после приема внутрь приблизительно 66,8% принятого ацеклофенака выводятся с мочой и приблизительно 18% выводятся с калом, причем ацеклофенак имеет полупериод выведения приблизительно 4 часа.

[5] Ацеклофенак имеет следующие клинические характеристики. (1) Ацеклофенак ингибирует выработку интерлейкина-1, вызывающего деструкцию суставного хряща, и способствует выработке гликозаминогликана, обнаруженного в суставном хряще, так что он подходит для предупреждения ревматоидного артрита и остеоартроза. (2) Ацеклофенак имеет пониженное влияние на нормальную выработку простагландина в слизистой оболочке желудка, так что желудочно-кишечные осложнения сводятся к минимуму. (3) Ацеклофенак проникает в место воспаления, такое как сустав, при высокой концентрации, так что он оказывает сильный эффект ингибирования выработки простагландина в очаге.

[6] Чтобы повысить биоусвояемость малорастворимых лекарственных средств, были разработаны различные составы для повышения степени солюбилизации или растворения малорастворимых лекарственных средств. Например, используются различные средства, включающие метод тонкого измельчения, метод мицелл, метод твердодисперсной системы, метод распылительной сушки, метод соединения включения и метод солюбилизации с использованием водорастворимых полимеров или поверхностно-активных веществ, но повышение растворимости лекарственных средств не является одинаковым в зависимости от используемого метода, и коммерческое использование таких средств сильно ограничено методом получения, коммерческой жизнеспособностью и производительностью.

[7] Кроме того, когда малорастворимое лекарственное средство выполнено в виде таблетки фармацевтического состава, для таблетки необходимо несколько процессов, в которых таблетка сначала должна распадаться при приеме внутрь, и лекарственное средство, смешанное с наполнителями, абсорбируется только после того, как оно растворилось в пищеварительной жидкости или жидкости организма. Более того, если лекарственное средство, такое как ацеклофенак, который малорастворим в воде, выполнено в виде таблетки, то таблетка вообще имеет медленную скорость растворения лекарственного средства, что приводит к низкой степени абсорбции in vivo и низкой биоусвояемости. По этой причине время начала действия таблетки будет обязательно увеличено по сравнению со случаем, в котором принимаются предварительно растворенные лекарственные средства, такие как жидкие составы или мягкие капсулы.

[8] Однако, когда лекарственное средство выполнено в виде мягкой капсулы или жидкой фазы, устойчивость лекарственного средства снижается, а когда лекарственное средство выполнено в виде таблетки, имеется преимущество в том, что устойчивость лекарственного средство может быть повышена.

[9] Ацеклофенак в настоящее время совершенствуется и продается в виде таблеток и солюбилизованных мягких капсул. Однако еще не создан ацеклофенак как состав одноразовой суточной дозы, даже если он должен приниматься в течение длительного периода времени из-за особенностей пациентов со скелетно-мышечными болями. Таким образом, инструкции по лекарственному лечению и его соблюдение пациентами, которые принимают составы с ацеклофенаком в течение длительного периода времени, могут стать неудобными. Соответственно, настоящее изобретение решает проблемы составов с ацеклофенаком в двухразовых суточных дозах и имеет преимущество по лекарственному лечению и результатам терапии для пациентов со скелетно-мышечными болями.

[10] Кроме того, авторы настоящего изобретения провели исследования на различных составах, способных улучшить свойства растворения и устойчивость против изменений рН для таблеток ацеклофенака, и в результате обнаружили, что при использовании ацеклофенака, являющегося малорастворимым лекарственным средством, маслорастворимое поверхностно-активное вещество и полимер, контролирующий высвобождение, обеспечивают превосходные скорость растворения ацеклофенака и устойчивость продукта, тем самым завершив настоящее изобретение.

[11]

Раскрытие изобретения

Техническая задача

[12] Целью настоящего изобретения является обеспечение содержащего ацеклофенак состава с контролируемым высвобождением в форме одноразовой суточной дозы. Состав по настоящему изобретению используется как одноразовая суточная доза с 200 мг активного компонента, высвобождает активный компонент при концентрации, эффективной для облегчения боли на начальной стадии, и затем высвобождает лекарственное средство замедленным образом в течение длительного периода времени, так что воздействие лекарственного средства может поддерживаться в течение 24 часов. Кроме того, состав обеспечивает концентрацию активного лекарственного средства на постоянном уровне для увеличения терапевтического эффекта лекарственного средства и упрощает лекарственную терапию для пациентов со скелетно-мышечными болями, таким образом улучшая соблюдение лекарственного лечения пациентами.

[13] Настоящее изобретение обеспечивает однослойные и двухслойные таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, которые кладут конец такому свойству ацеклофенака как низкая скорость растворения при приготовлении в виде таблетки, имеют превосходные скорость растворения и устойчивость по рН и имеют как свойства немедленного высвобождения, так и свойства замедленного высвобождения.

Техническое решение

[14] В соответствии с подходящим примером осуществления настоящего изобретения обеспечивается таблетка с замедленным высвобождением ацеклофенака, которая состоит из слоя немедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, водорастворимую добавку, регулятор pH, разрыхлитель, наполнитель и смазку, и слоя замедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, полимер, контролирующий высвобождение, маслорастворимое поверхностно-активное вещество, наполнитель и смазку, при этом регулятор рН представляет собой гидрокарбонат натрия, а полимер, контролирующий высвобождение, представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера.

[15] В соответствии с другим подходящим примером осуществления настоящего изобретения массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера в смеси составляет предпочтительно от 10:1 до 20:1.

[16] В соответствии с еще одним подходящим примером осуществления настоящего изобретения гидрокарбонат натрия предпочтительно содержится в количестве 0,25-1 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака.

[17] В соответствии с еще одним примером осуществления настоящего изобретения водорастворимая добавка предпочтительно представляет собой полоксамер.

[18] В соответствии с еще одним подходящим примером осуществления настоящего изобретения водорастворимая добавки предпочтительно содержится в количестве 0,75-3 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака.

Преимущественные эффекты

[19] Ацеклофенак является малорастворимым лекарственным средством, и следовательно, его недостаток заключается в том, что его трудно смешать с полимером, контролирующим высвобождение, без добавки. Чтобы устранить этот недостаток, в настоящем изобретении используется маслорастворимое поверхностно-активное вещество для облегчения смешивания ацеклофенака с полимером, контролирующим высвобождение (смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера), и для регулирования скорости растворения данной части таблетки.

Осуществление изобретения

[20] Состав с контролируемым высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению готовят способом, содержащим следующие операции: изготовление гранул с замедленным высвобождением ацеклофенака путем использования подходящего основания замедленного высвобождения или добавления маслорастворимого поверхностно-активного вещества для придания ацеклофенаку свойств контролируемого высвобождения; и изготовление гранул немедленного высвобождения только ацеклофенака или смеси ацеклофенака, регулятора рН и разрыхлителя, смешивание гранул с другими наполнителями и формирование смеси в однослойную таблетку или двухслойную таблетку.

[21] Таблетка с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению отличается тем, что она имеет двойную структуру из слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения и, следовательно, имеет свойства немедленного высвобождения на начальном этапе приема внутрь и свойства замедленного высвобождения после немедленного высвобождения активного лекарственного средства.

[22] Слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению содержит ацеклофенак, водорастворимую добавку, регулятор рН, разрыхлитель, наполнитель и смазку.

[23] Слой немедленного высвобождения ацеклофенака может проявлять эффекты не только увеличения начальной скорости растворения, чтобы повысить начальные эффекты облегчения боли, но также переводить рН в слабощелочной диапазон, чтобы повысить устойчивость лекарственного препарата.

[24] Лекарственное средство в виде ацеклофенака является не устойчивым в кислотном диапазоне рН, в то время как оно с трудом абсорбируется в желудке. Чтобы преодолеть это явление, в настоящем изобретении используют гидрокарбонат натрия в качестве регулятора рН в слое немедленного высвобождения.

[25] Массовая доля гидрокарбоната натрия в качестве регулятора рН в части немедленного высвобождения для изготовления таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, которую можно принимать в виде одноразовой суточной дозы, составляет 0,25-1 мас.% и предпочтительно 0,5-1 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака. Если массовая доля гидрокарбонат натрия составляет менее 0,25 мас.%, то эффект стабилизации лекарственного средства в кислотном диапазоне рН будет снижен, а если она превышает 1 мас.%, то будет снижена начальная скорость высвобождения лекарственного средства.

[26] Водорастворимая добавка, включенная в слой немедленного высвобождения таблетки ацеклофенака замедленного высвобождения по настоящему изобретению, может быть одной или смесью из двух или более, выбранных из группы, состоящей из NaH2PO 4, KH2PO4, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, желатина, камеди, углеводов, целлюлозы и ее производных, полиэтиленоксида и его производных, поливинилового спирта, полоксамера, полиметилакрилата и неорганических материалов. Предпочтительно может быть использован полоксамер, но объем настоящего изобретения им не ограничивается.

[27] Действие водорастворимой добавки заключается в том, чтобы дополнительно увеличить абсорбцию воды при изготовлении пероральных составов для увеличения начальной скорости высвобождения лекарственного средства и усиления абсорбции лекарственного средства в желудке.

[28] Массовая доля водорастворимой добавки составляет 0,75-3 мас.% и предпочтительно 1-2,5 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака. Если массовая доля водорастворимой добавки составляет менее 0,75 мас.%, то начальная скорость высвобождения лекарственного средства будет снижена, а если она превышает 3 мас.%, то скорость высвобождения лекарственного средства будет значительно увеличена.

[29] Разрыхлитель, включенный в слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, используется для поглощения воды, чтобы способствовать начальному размельчению ацеклофенака и растворению ацеклофенака. Примеры разрыхлителей, могущих присутствовать в составе по настоящему изобретению, включают натрия кроскармеллозу, натрия крахмала гликолат, предварительно желатинированный крахмал (крахмал 1500 или натрия крахмала гликолат Primojel®), микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, сшитый повидон и имеющийся в продаже поливинилпирролидон (PVP, Povidone), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, соли кальция и соли натрия, белую сажу (коллоидный кремнезем), гуаровую камедь, магниево-алюминиевый силикат, метилцеллюлозу, порошковую целлюлозу, крахмал и натрия альгинат.

[30] Предпочтительно разрыхлитель может быть одним или смесью двух или более, выбранных из группы, состоящей из натрия кроскармеллозы, натрия крахмала гликолата, предварительно желатинированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и имеющегося в продаже поливинилпирролидона. Более предпочтительно разрыхлитель может быть кросповидоном, натрия крахмала гликолатом или микрокристаллической целлюлозой. В частности, использование смеси из двух или более разрыхлителей наиболее эффективно.

[31] Слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению содержит наполнитель. Наполнитель, который используется в настоящем изобретении, может быть одним или смесью из двух или более, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, легкой безводной кремниевой кислоты, предварительно желатинированного крахмала и лактозы.

[32] Слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению содержит смазку.

[33] Смазка используется для улучшения формуемости пероральных составов, а ее примеры включают магния стеарат, оксид кремния (SiO2), коллоидный кремнезем (белая сажа, имеющаяся в продаже под торговым названием аэросил) и тальк, но не ограничиваются ими.

[34] Смазка может содержаться в количестве 0,25-2,5% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака. Если смазка используется в количестве менее 0,25%, то может быть проблема, связанная с сыпучестью при изготовлении таблеток, а если она используется в количестве более 2,5%, то может быть проблема, связанная со снижением твердости при изготовлении таблеток. Предпочтительно смазка, которая используется в настоящем изобретении, может быть магния стеаратом или коллоидным кремнеземом.

[35] Слой замедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака содержит ацеклофенак, полимер, контролирующий высвобождение, маслорастворимое поверхностно-активное вещество, наполнитель и смазку.

[36] Слой замедленного высвобождения обеспечивает состав с замедленным высвобождением ацеклофенака в виде одноразовой суточной дозы. Состав по настоящему изобретению используется при одноразовой суточной дозе 200 мг активного компонента и высвобождает лекарственное средство замедленным образом в течение длительного периода времени, так что эффект лекарственного средства может поддерживаться в течение 24 часов. Также состав может поддерживать концентрацию лекарственного средства на постоянном уровне для увеличения терапевтического эффекта лекарственного средства и упрощает лекарственную терапию для пациентов со скелетно-мышечными болями, таким образом улучшая соблюдение лекарственного лечения пациентами.

[37] Ацеклофенак является малорастворимым лекарственным средством и поэтому имеет недостаток, заключающийся в том, что без добавки его трудно смешивать с полимером, контролирующим высвобождение. Для устранения этого недостатка в настоящем изобретении используется маслорастворимое поверхностно-активное вещество, чтобы облегчить смешивание ацеклофенака с полимером, контролирующим высвобождение (смесью гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера), и чтобы контролировать скорость растворения данной части таблетки.

[38] В качестве полимера, контролирующего высвобождение, можно использовать любой полимер, если он является фармацевтически приемлемым полимером. Он может быть одним или смесью из двух или более, выбранных из группы, состоящей из производных целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидропропилметилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, пропиленоксида и его производных, поливинилпирролидона (молекулярная масса: 90, имеется в продаже под торговым наименованием Povidone К-90), полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, поливинилацетата, поливинилацетата фталата, полиметакрилата, полимера полиметакрилата (имеется в продаже под торговым наименованием Eudragit), полиакриловой кислоты, производных полиметакрилата (обычно карбомера), глицерилмоностеарата и полоксамера. Предпочтительно полимер, контролирующий высвобождение, может быть одним или смесью из двух и более, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбомера, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона и поливинилового спирта.

[39] Когда используется обычный полимер, контролирующий высвобождение, скорость растворения лекарственного средства не будет постоянной и, кроме того, наибольшая часть активного компонента будет высвобождена на начальном этапе приема. По этой причине обычный полимер, контролирующий высвобождение, не будет обеспечивать таблетку замедленного высвобождения.

[40] Для решения этой проблемы в настоящем изобретении была использована гидроксипропилметилцеллюлоза в качестве полимера, контролирующего высвобождение, и был использован карбомер в качестве полимера, контролирующего высвобождение.

[41] В случае гидроксипропилметилцеллюлозы известны продукты, имеющие различную вязкость, и скорость растворения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака может регулироваться вязкостью гидроксипропилметилцеллюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза, включенная в таблетку с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению, может быть высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозой и имеет вязкость 60000-140000 сП, предпочтительно 80000-120000 сП. Если вязкость составляет менее 60000 сП, то для увеличения размера таблетки будет необходимо большое количество гидроксипропилметилцеллюлозы, а если вязкость превышает 1450000 сП, то будет трудно однородно смешать с лекарственным средством.

[42] Таблетки замедленного высвобождения, содержащие фармакологически активный компонент, разбухают при растворении. В этом случае, если полимерная матрица, контролирующая высвобождение, не является прочной, то часть матрицы может быть разрушена для размельчения таблетки, и это может привести к быстрому высвобождению лекарственного средства, что вызовет у пациента головную боль или экстравазат. Для решения этой проблемы в настоящем изобретении в качестве полимера, контролирующего высвобождение, была использована смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера. Когда карбомер используется как полимер, контролирующий высвобождение лекарственного средства, вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой, он усиливает матрицу в таблетке замедленного высвобождения, поддерживает форму таблетки при разбухании и поддерживает матрицу таблетки, чтобы предотвратить разрушение таблетки, поддерживая таким образом постоянную скорость растворения.

[43] Массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера для изготовления таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, которую можно принимать внутрь в виде одноразовой суточной дозы, предпочтительно составляет от 10:1 до 20:1. Если массовое соотношение менее 10:1, то будет трудно сформировать матрицу в таблетке, что снижает эффект задержки высвобождения лекарственного средства, а если превышает 20:1, то будет снижена скорость растворения лекарственного средства в условиях щелочного рН и будет затруднено однородное смешивание полимеров, контролирующих высвобождение.

[44] Маслорастворимое поверхностно-активное вещество, которое содержится в слое замедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению, может быть одним или смесью одного или более, выбранных из группы, состоящей из натрия лаурилсульфата и его производных, полоксамера и его производных, среднецепочечного триглицерида, лабразола, транскутола, лабрафила, лабрафака, полоксамера, различных полисорбатов [например полиоксиэтилена сорбитанмонолаурата (далее - 'Tween 20'), полиоксиэтилена сорбитанмонопальмитата (далее - 'Tween 40'), полиоксиэтилена сорбитанмоностеарата (далее - 'Tween 60') и полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата (далее - 'Tween 80')], сложных эфиров сорбитана [например сорбитана монолаурата (далее 'Span 20'), сорбитана монопальмитата (далее 'Span 40'), сорбитана моностеарата (далее 'Span 60'), сорбитана моноолеата (далее 'Span 80'), сорбитана трилаурата (далее 'Span 25'), сорбитана триолеата (далее 'Span 85') и сорбитана тристеарата (далее 'Span 65')], кремофора, гидрогенизированного касторового масла PEG-60, гидрогенизированного касторового масла PEG-40, натрия лаурилглутатамата, динатрия кокоамфодиацетата и белой сажи (коллоидного кремнезема). Маслорастворимое поверхностно-активное вещество предпочтительно является коллоидным кремнеземом с учетом согласования с другими компонентами и содержится в количестве 1-3% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака

[45] Если маслорастворимое поверхностно-активное вещество используется в количестве, отличном от диапазона 1-3% от общей массы таблетки, то при изготовлении таблеток может произойти слипание и наслоение и возникнет проблема формования таблеток.

[46] Слой замедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака содержит наполнитель и смазку, которые являются теми же, что и наполнитель и смазка в слое немедленного высвобождения.

[47] Пероральный состав контролируемого высвобождения по настоящему изобретению может быть в форме таблеток, сплющенного драже, гранул или капсул, содержащих гранулы. Таблетки для приема внутрь могут быть сформированы с использованием имеющейся в продаже таблетировочной машины, и сплющенное драже также может быть сформировано с использованием обычного пресса. Гранулы могут быть сформированы с использованием обычного гранулятора, а капсулы, содержащие гранулы, также могут быть сформированы путем заполнения гранулами имеющихся в продаже пустых капсул. Такие формы известны, так что специалист легко может воплотить их.

[48] Способ изготовления перорального состава по настоящему изобретению содержит следующие операции: (1) смешивание ацеклофенака как фармакологически активного компонента, который должен быть высвобожден замедленно, с полимерной основой как связующим; (2) добавление жидкого растворителя к смеси, полученной на операции (1) для изготовления влажных гранул замедленного высвобождения: (3) измельчение гранул замедленного высвобождения и (4) смешивание ацеклофенака как фармакологически активного компонента, который должен быть высвобожден немедленно, с водорастворимой добавкой и разрыхлителем. Гранулы на операциях (3) и (4) могут быть выполнены в виде таблеток или сплющенного драже или заполнить обычные пустые капсулы для изготовления капсулированных форм. В качестве жидкого растворителя на операции (2) может предпочтительно использоваться жидкий растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, этанола, изопропилового спирта, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля и их смесей из двух и более, но объем настоящего изобретения ими не ограничивается. Использование жидкого растворителя может облегчить преобразование в гранулы. Если растворитель является только водой или смешанным растворителем из воды и этанола, то он используется в количестве 5-40%, предпочтительно 10-20% от общей массы смеси, полученной на операции (1). Если количество используемого жидкого растворителя составляет менее 5%, то раствор связующего не будет достаточно распределен в гранулах, что вызовет проблему, связанную с твердостью при изготовлении таблеток, а если он превышает 40%, то раствор связующего будет использоваться в избытке, что приведет к проблемам увеличения времени сушки гранул и задержки растворения ацеклофенака.

[49] Также гранулы операции (3) и (4) могут быть спрессованы непосредственно в таблетки с использованием обычной таблетировочной машины. В частности, согласно настоящему изобретению, одинарная смесь может быть сформирована в таблетки простым таблетированием и может быть просто и легко сформирована с использованием машины для двухслойных таблеток вместе с обычными машинами для смешивания, измельчения и таблетирования. Соответственно, не требуются расходы на дополнительное оборудование, и составы могут быть просто изготовлены с высокой производительностью.

[50] Когда слой немедленного высвобождения и слой замедленного высвобождения таблетируют с гранулами по отдельности, используя двухслойную таблетировочную машину, результаты настоящего изобретения могут быть получены более надежно, но объем настоящего изобретения этим не ограничивается.

[51] Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылками на примеры и сравнительные примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

[52] Примеры 1-4

[53] В слое немедленного высвобождения смешали между собой ацеклофенак, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрия гидрокарбонат, полоксамер, кросповидон и магния стеарат в соответствии с компонентами и их содержанием, показанными в нижеприведенной таблице 1, изготовив таким образом гранулы немедленного высвобождения.

[54] В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Смесь однородно смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой (100000 сП) и карбомером в качестве полимерных оснований в порошковом смесителе и затем распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 1 ниже. Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.

[55] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку. Полученный материал спрессовали в двухслойные таблетки, имеющие свойства немедленного высвобождения и свойства замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.

[56] Таблица 1

Таблица 1
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 Компоненты Пример 1Пример 2 Пример 3Пример 4
Содержа

ние (г)
Доля в содержании (%)Содержа

ние

(г)
Доля в содержа

нии (%)
Содержание (г) Доля в содержании (%)Содержание (г) Доля в содержа

нии (%)
Слой немедлен

ного высвобож

дения
Активный компонент Ацеклофенак80 16,48016,4 8016,4 8016,4
Водорастворимая добавкаПолоксамер 102,0 102,010 2,0102,0
Регулятор РН Натрия гидрокарбонат5 1,051,0 51,05 1,0
Разрыхлитель Кросповидон81,6 81,6 81,68 1,6
Наполнитель Лактоза9018,4 9018,4 9018,490 18,4
Наполнитель Микрокристаллическая целлюлоза 306,130 6,1306,1 306,1
СмазкаМагния стеарат 51,0 51,05 1,051,0
Слой замедлен

ного высвобож

дения
Активный компонент Ацеклофенак120 24,6120 24,612024,6 12024,6
Полимер, контролирующий Гидроксипропил-метилцеллюлоза (100000 сП) 306,150 10,27014,3 9018,4
высвобождениеКарбомер 102,0 102,010 2,0102,0
Маслорастворимое поверхностно-активное веществоКоллоидный кремнезем 71,47 1,471,4 71,4
НаполнительЛактоза 7014,350 10,230 6,1102
НаполнительМикрокристаллическая целлюлоза204,1 204,1 204,120 4,1
Смазка Магния стеарат3 0,630,6 30,63 0,6
Общая масса содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 488содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 488содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 488содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 488содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843

[57] Сравнительные примеры 1-4

[58] В сравнительных примерах 1-4 изготовили таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения без слоя немедленного высвобождения. В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Затем в порошковом смесителе однородно смешали гидроксипропилметилцеллюлозу (100000 сП) и повидон как полимерные основания с вышеупомянутой смесью и полученную смесь распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 2 ниже.

[59] Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.

[60] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку. Полученный материал спрессовали в таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.

[61] Таблица 2

Таблица 2
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 Компоненты Сравнительный пример 1Сравнительный пример 2Сравнительный пример 3Сравнительный пример 4
Содер

жание (мг)
Доля в содержании (%)Содержание (мг) Доля в содержании (%) Содер

жание (мг)
Доля в содержании (%)Содержа

ние (мг)
Доля в содержа

нии (%)
Слой замедлен

ного высвобож

дения
Фармакологически активный компонентАцеклофенак 20041,2 20041,2200 41,2200 41,2
Полимер, контролирующий высвобождениеГидроксипропилметилцеллюлоза (100000 сП)40 8,26012,3 8016,4 10020,6
СвязующееКарбомер 102,110 2,1102,1 102,1
Маслорастворимое поверхностно-активное вещество Коллоидный кремнезем 102,110 2,1102,1 102,1
НаполнительЛактоза 11022,7 10020,690 18,680 16,5
Наполнитель Микрокристалличес

кая целлюлоза
204,120 4,1204,1 204,1
СмазкаМагния стеарат 51,0 51,05 1,051,0
Общая масса одной таблетки содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 485100 485100 485100485 100

[62] Сравнительный пример 5

[63] В сравнительном примере 5 изготовили таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения без слоя немедленного высвобождения. В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Затем в порошковом смесителе однородно смешали гидроксипропилметилцеллюлозу (100000 сП) как полимерное основание с вышеупомянутой смесью и полученную смесь распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 3 ниже.

[64] Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.

[65] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку.

Полученный материал спрессовали в таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.

[66] Таблица 3

Таблица 3
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 Компоненты Сравнительный пример 1Сравнительный пример 2Сравнительный пример 3Сравнительный пример 4
Содер

жание (мг)
Доля в содержании (%)Содер

жание (мг)
Доля в содержании (%) Содер

жание (мг)
Доля в содержа

нии (%)
Содержа

ние (мг)
Доля в содержании (%)
Слой замедлен

ного высвобож

дения
Фармакологи

чески активный компонент
Ацеклофенак200 41,220041,2 20041,2 20041,2
Полимер, контролирую

щий высвобождение
Гидроксипропил

метилцеллюлоза (100000 сП)
408,260 12,38016,4 10020,6
Маслорастворимое поверхностно-активное вещество Коллоидный кремнезем 102,110 2,1102,1 102,1
НаполнительЛактоза 11022,7 10020,690 18,680 16,5
Наполнитель Микрокристалли

ческая целлюлоза
11022,7100 20,690 18,68016,5
СмазкаМагния стеарат51,0 51,0 51,05 1,0
Общая масса одной таблетки содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 485100 485100 485100485 100

[67] Сравнительный пример 6

[68] В сравнительном примере 6 изготовили таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения без слоя немедленного высвобождения. В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Затем в порошковом смесителе однородно смешали карбомер как полимерное основание с вышеупомянутой смесью и полученную смесь распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 4 ниже. [69] Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.

[70] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку. Полученный материал спрессовали в двухслойные таблетки, имеющие свойства немедленного высвобождения и свойства замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.

[71] Таблица 4

Таблица 4
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 Компоненты Сравнительный пример 1Сравнительный пример 2Сравнительный пример 3Сравнительный пример 6
Содержание (мг) Доля в содержа

нии (%)
Содер

жание (мг)
Доля в содержа

нии (%)
Содер

жание (мг)
Доля в содержании %)Содержание (мг) Доля в содержании (%)
Слой замедленного высвобожде

ния
Фармакологически активный компонентАцеклофенак 20041,2 20041,2200 41,2200 41,2
Полимерное снование Карбомер10 2,1102,1 102,1 102,1
Маслораствори

мое поверхностно-активное вещество
Коллоидный кремнезем 102,110 2,1102,1 102,1
НаполнительЛактоза 11022,7 10020,690 18,680 16,5
Наполнитель Микрокристаллическая целлюлоза110 22,7100 20,69018,6 8016,5
СмазкаМагния стеарат 51,0 51,05 1,051,0
Общая масса одной таблетки содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843 485100 485100 485100485 100

[72] Испытание на растворение 1

[73] Изготовленные в примерах и сравнительных примерах таблетки с, замедленным высвобождением ацеклофенака подвергли испытанию на растворение в соответствии методикой испытания на растворение, описанной в Корейской фармакопее. В качестве среды растворения использовали фосфатный буфер (искусственный желудочный сок рН 6,8), а испытание на растворение провели с использованием технологии с лопастной мешалкой в 900 мл среды растворения при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин., температуре 37 0,5°C. Через 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600 и 720 мин. взяли 5 мл образца и добавили то же количество среды растворения. При анализе полученный в испытании на растворение образец профильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм и определили количественное содержание ацеклофенака с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ образца провели в следующих условиях. Длина волны: 254 нм, подвижная фаза: 0,16% натрия дигидрофосфат, отрегулированный до рН 2,5 с помощью 0,1% фосфорной кислоты: метанола = 34:66, и колонка: октадецилсилилированная колонка. Результаты испытания на растворение показаны в таблицах 5 и 6 ниже.

[74] Таблица 5

Таблица 5
ВремяСкорость растворения (%)
Пример 1 Пример 2Пример 3 Пример 4
15 мин 46,139,136,2 30,5
30 мин 51,744,2 38,533,6
60 мин56,348,1 39,836,1
90 мин59,2 50,140,3 39,2
120 мин 61,252,342,1 40,8
240 мин 64,656,4 45,243,1
360 мин69,260,2 47,345,6
480 мин73,2 63,252,8 48,2
600 мин 78,567,257,2 51,8
720 мин 82,174,1 66,555,2

[75] Таблица 6

Таблица 6
ВремяСкорость растворения (%)
Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3Сравнительный пример 4Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6
15 мин 15,112,1 10,36,112,3 25,6
30 мин 20,314,3 13,2180,215,8 42,8
60 мин 25,417,4 16,415,621,2 52,6
90 мин 28,520,6 19,118,428,5 68,5
120 мин 36,628,5 22,021,132,3 86,2
240 мин 46,432,4 28,625,340,1 95,5
360 мин 52,240,3 32,629,349,5 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843
480 мин 61,555,240,4 36,452,8 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843
600 мин 72,360,148,2 41,265,8 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843
720 мин 80,165,250,1 48,372,5 содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843

[76] Испытание на растворение 2

[77] Изготовленные в примерах 1-4 таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака подвергли испытанию на растворение. Кроме того, имеющуюся в продаже таблетку использовали в качестве сравнительного примера 7 и подвергли ее испытанию на растворение. В качестве среды растворения использовали водный раствор искусственного желудочного сока (рН 1,2) и водный раствор искусственного желудочного сока (рН 6,8), описанные в методике испытания на растворение в Корейской фармакопее. Испытание на растворение провели с использованием технологии с лопастной мешалкой в 900 мл среды растворения при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин., температуре 37 0,5°C. Время взятия образцов было основано на времени удержания каждой таблетки в желудке после приема, и образец, который подвергли испытанию на растворение при рН 1,2 в течение 2 часов, затем подвергли испытанию на растворение при рН 6,8. Взяли 5 мл образца и добавили то же количество среды растворения. Полученный в испытании на растворение образец профильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм и определили количественное содержание ацеклофенака с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ образца провели в следующих условиях. Длина волны: 254 нм, подвижная фаза: 0,16% натрия дигидрофосфат, отрегулированный до рН 2,5 с помощью 0,1% фосфорной кислоты: метанола = 34:66, и колонка: октадецилсилилированная колонка. Результаты испытания показаны в таблице 7 ниже.

[78] Таблица 7

Таблица 7
ВремяСкорость растворения (%)
Пример 1 Пример 2Пример 3 Пример 4Сравнительный пример 7
15 мин рН 1,23,54,5 4,73,6 1,2
30 мин 8,47,66,2 7,52,3
60 мин11,1 9,17,28,2 4,2
90 мин 12,512,2 14,110,25,1
120 мин17,9 16,517,4 13,26,4
240 минрН 6,8 43,225,325,1 25,295,6
360 мин54,5 31,127,3 26,3содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843
480 мин 62,238,337,1 29,8содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843
600 мин 73,452,240,6 37,1содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843
720 мин 81,661,847,1 42,1содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым   высвобождением и способ их изготовления, патент № 2493843

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Таблетка с замедленным высвобождением ацеклофенака, которая состоит из слоя немедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, водорастворимую добавку, регулятор рН, разрыхлитель, наполнитель и смазку, и слоя замедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, полимер, контролирующий высвобождение, маслорастворимое поверхностно-активное вещество, наполнитель и смазку, при этом регулятор рН представляет собой натрия гидрокарбонат, полимер, контролирующий высвобождение, представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера, причем массовое соотношение смешивания гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера предпочтительно составляет от 10:1 до 20:1, натрия гидрокарбонат содержится в количестве 0,25-1 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, а водорастворимая добавка содержится в количестве 0,75-3 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака.

2. Таблетка с замедленным высвобождением ацеклофенака по п.1, в которой водорастворимая добавка представляет собой полоксамер.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2493843

patent-2493843.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат

Патенты РФ в классе A61K31/216:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
лечение повреждений, индуцированных вирусом -  патент 2506951 (20.02.2014)
фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep -  патент 2503668 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников -  патент 2494736 (10.10.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)

Класс A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками

Патенты РФ в классе A61K9/24:
новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2482853 (27.05.2013)
составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков -  патент 2477995 (27.03.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способная задерживаться в желудке система, содержащая вещество на основе альгината -  патент 2468790 (10.12.2012)
дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением -  патент 2452472 (10.06.2012)
слоистые фармацевтические составы -  патент 2452471 (10.06.2012)
двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки -  патент 2445088 (20.03.2012)
состав с модифицированным высвобождением, содержащий 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(s)-карбонитрил -  патент 2423124 (10.07.2011)

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)


Наверх