стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин

Классы МПК:A61K8/04 дисперсии; эмульсии
A61K8/34 спирты
A61K8/73 полисахариды
A61K8/42 амиды
A61Q19/00 Средства для ухода за кожей
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61K31/728 гиалуроновая кислота
A61K31/047  имеющие две или более гидроксильных групп, например сорбит
A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний
A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей
Автор(ы):
Патентообладатель(и):АНТЭ С.А. (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-11-04
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применяемую в косметических или терапевтических целях инъецируемую водную композицию в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, подвергнутую тепловой стерилизации, в результате чего она имеет улучшенные вязкоупругие реологические свойства и улучшенную персистенцию in vivo, в которой концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 дальтон до 10×106 дальтон, концентрация полиола составляет от 0,0001 до 100 мг/мл, а концентрация лидокаина составляет от 0,0001 до 50 мг/мл. Изобретение обеспечивает повышение физико-химической стабильности гелей на основе гиалуроновой кислоты с целью увеличения длительности эффекта воздействия. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 пр.

Изобретение относится к стерилизуемой путем нагрева инъецируемой водной композиции в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, которая обладает улучшенными вязкоупругими реологическими свойствами и высокой персистенцией in vivo, для применения в косметических или терапевтических целях.

Инъецируемые гели на основе гиалуроновой кислоты в течение многих лет применяются в косметических целях для заполнения или замены биологических тканей (заполнения морщин, коррекции лица, увеличения объема губ и т.д.), а также для регидратации кожи путем мезотерапии.

Инъецируемые гели на основе гиалуроновой кислоты также применяются во множестве терапевтических целей. Например:

в ревматологии в качестве средства замены или временного пополнения синовиальной жидкости,

в урологии/гинекологии в качестве средства увеличения объема сфинктера или объема уретры,

в офтальмологии в качестве адъюванта при операциях на катаракте или лечении глаукомы,

в фармацевтике в качестве средства высвобождения действующих веществ,

в хирургии для восстановления костей, увеличения объема голосовых связок или создания хирургических материалов.

Прилагаются значительные усилия для повышения физико-химической стабильности гелей на основе гиалуроновой кислоты с целью увеличения персистенции in vivo (т.е. продолжительности пребывания геля в месте инъекции) и тем самым увеличения длительности эффекта воздействия.

Из уровня техники известно, что увеличение персистенции гелей на основе гиалуроновой кислоты и, следовательно, их устойчивости к различным факторам разложения in vivo осуществляется преимущественно методами сшивания и(или) привитой сополимеризации гиалуроновой кислоты. Например, в WO 2005/012364 описаны содержащие гиалуроновую кислоту гели на основе сшитых и привитых полисахаридов, которые обладают лучшей персистенцией, чем несшитые и(или) непривитые препараты.

В WO 2004/092222 описаны содержащие гиалуроновую кислоту гели на основе полисахаридов, которые включают по меньшей мере один низкомолекулярный полисахарид и по меньшей мере один высокомолекулярный полисахарид, при этом гели обладают более высокой персистенцией, чем препараты, в состав которых не входят ингредиенты с различным молекулярным весом.

В WO 2005/085329 описан способ получения гелей на основе уплотненной сшитой гиалуроновой кислоты, которые обладают высокой персистенцией in vivo.

В WO 2000/0046252 описаны гели на основе гиалуроновой кислоты с высокой "биостойкостью" и высокой степенью сшивания за счет двойного сшивания гиалуроновой кислоты.

Полиолы принадлежат к семейству веществ с химической формулой CxHyOz, в которую входят по меньшей мере две группы спиртов. Специалистам в данной области техники известно, что за счет высокой способности полиолов регулировать осмотическую концентрацию раствора они могут включаться в инъецируемый водный состав с целью получения изоосмотической композиции.

Лидокаин является местным анестетиком, широко применяемым в косметической и медицинской областях. Это вещество, в частности, в течение многих лет применяется в косметических целях, например, в препаратах для заполнения морщин с целью ослабления боли во время и после инъекции (в случае препарата Zyderm®, содержащего коллаген и 0,3% лидокаина).

Из уровня техники известны гели на основе гиалуроновой кислоты, которые могут содержать полиол и(или) лидокаин. Например, в WO 2007/077399 описаны гели на основе гиалуроновой кислоты и вязкого биосовместимого спирта, вязкость которого повышается при стерилизации.

В WO 2004/032943 описаны гели на основе гиалуроновой кислоты, содержащие местные анестетики, включая лидокаин.

В WO 98/41171 описана инъецируемая композиция в форме геля на основе гиалуроновой кислоты, маннита и лидокаина.

В WO 2008/068297 описано применение подкожно или внутрикожно инъецируемого имплантата в форме гидрогеля гиалуроновой кислоты. Также описано применение маннита в качестве ингибитора окисления.

В работе G. WAHL, Journal of Cosmetic Dermatology, том 7, 6, ноябрь 2008, стр.298-303 описан новый наполнитель на основе гиалуроновой кислоты, содержащий лидокаин, представляющий собой состав для применения гиалуроновой кислоты и лидокаина в дерматологии.

Было установлено, что добавление полиола и лидокаина в гель на основе гиалуроновой кислоты независимо от того, является ли она сшитой или несшитой, привитой или непривитой или сшитой и привитой, с последующей тепловой стерилизацией этого состава позволяет обеспечивать (по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем):

значительное улучшение реологических свойств геля,

повышение персистенции геля за счет противодействия разложению in vivo трех основных типов (ферментативному разложению под действием гиалуронидаз, свободнорадикальному разложению, термическому разложению при 37°C) геля на основе гиалуроновой кислоты,

повышение реологической устойчивости геля с течением времени и тем самым возможность продления срока годности препарата.

По существу, было доказано, что при добавлении одного или нескольких полиолов и лидокаина в гель на основе гиалуроновой кислоты совершенно неожиданно:

не изменяются реологические свойства геля до тепловой стерилизации,

значительно изменяются реологические свойства геля после тепловой стерилизации (по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем).

Иными словами, до тепловой стерилизации вязкоупругие свойства геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин, идентичны свойствам не содержащего полиол и лидокаин геля на основе гиалуроновой кислоты.

После тепловой стерилизации, вязкоупругие свойства геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин, отличаются от свойств не содержащего полиол и лидокаин геля на основе гиалуроновой кислоты. Гель, содержащий полиол и лидокаин, обладает очень высокой эластичностью (большим показателем G') и имеет более эластичный вязкоупругий характер (меньшим показателем Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 ) по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем.

Тепловая стерилизация вызывает глубокие изменения структуры геля и, следовательно, его вязкоупругие свойства (снижение реологических параметров Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 и Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 /увеличение параметра Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 ). Следует отметить, что под действием полиола и лидокаина в геле на основе гиалуроновой кислоты значительно модифицируется изменение реологических параметров во время тепловой стерилизации (ограничивается изменение реологических параметров: значительно меньше снижаются Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 и Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 /значительно меньше увеличивается Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 ).

За счет ограничения разложения во время тепловой стерилизации структура геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин, отличается от получаемой структуры не содержащего полиол и лидокаин геля на основе гиалуроновой кислоты. Эта структура, в частности, отличается повышенной эластичностью (улучшенной способностью геля создавать объем).

Эта повышенная стойкость геля к термическому разложению, в частности, придает более высокую устойчивость препарату при комнатной температуре с течением времени. Таким образом, препарат, получаемый согласно настоящему изобретению, обладает более длительным сроком годности по сравнению с препаратом, не содержащим полиол и лидокаин.

Также было доказано, что гель на основе гиалуроновой кислоты, содержащий полиол и лидокаин, обладает более высокой устойчивостью к трем факторам разложения in vivo, чем не содержащий полиол и лидокаин гель:

более высокой устойчивостью к ферментативному разложению,

более высокой устойчивостью к свободнорадикальному разложению,

более высокой устойчивостью к термическому разложению.

В частности, особого внимания заслуживает повышение устойчивости к термическому и свободнорадикальному разложению.

Не желая быть связанными каким-либо теоретическим обоснованием противодействия полиола и лидокаина разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, авторы предполагают, что лидокаин значительно повышает способность полиола защищать гель на основе гиалуроновой кислоты.

Кроме того, полиол(-ы), включаемый в гель на основе гиалуроновой кислоты может мигрировать из геля.

Вне геля полиол(-ы) способен диффундировать в ткани и играть важную роль, например, при гидратации тканей или иную роль за счет участия в механизмах на клеточном или биохимическом уровнях.

Наконец, применение лидокаина в геле имеет большое значение с точки зрения повышения комфорта пациента во время и после инъекции.

Соответственно, предложенная в изобретении инъецируемая водная композиция на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина обладает следующими преимуществами при косметическом или терапевтическом применении:

улучшенными вязкоупругими реологическими свойствами геля (в частности, улучшенной способностью создавать объем) за счет значительно меньшего разложения при стерилизации,

более высокой персистенцией in vivo геля и, следовательно, более длительным эффектом воздействия за счет противодействия полиола(-ов) и лидокаина разложению геля in vivo трех основных типов,

улучшенной реологической устойчивостью геля на протяжении его срока годности,

положительным действием полиолов на организм (например, гидратацией тканей),

повышением комфорта пациента за счет анестезирующего действия лидокаина во время и после инъекции.

Таким образом, в изобретении предложена стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина.

Эта композиция применяется:

в косметических целях для заполнения биологических тканей или регидратации кожи путем мезотерапии,

в терапевтических целях, таких как, например:

а) в ревматологии в качестве средства замены или временного пополнения синовиальной жидкости,

б) в урологии/гинекологии в качестве средства увеличения объема сфинктера или объема уретры,

в) в офтальмологии в качестве адъюванта при операциях на катаракте или лечении глаукомы,

г) в фармацевтике в качестве средства высвобождения действующих веществ,

д) в хирургии для восстановления костей, увеличения объема голосовых связок или создания хирургических материалов.

Согласно вариантам осуществления изобретения гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей является несшитым или сшитым.

Согласно вариантам осуществления изобретения концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, а молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 дальтон до 10×106 дальтон.

Согласно одному из частных вариантов осуществления изобретения осуществляют сшивание двухфункциональных или полифункциональных веществ, выбранных из эпоксидов, эпигалогенгидринов и дивинилсульфона, с гиалуроновой кислотой, несшитой или уже сшитой с одним или несколькими другими полисахаридами природного происхождения.

Из уровня техники известны гели на основе гиалуроновой кислоты различных типов известны, при этом сшитые и привитые гели описаны, например, в WO 2005/012364.

Согласно одному из частных вариантов осуществления изобретения гель также может содержать другие биосовместимые полимеры (такие как полисахариды природного происхождения) и(или) другие действующие или недействующие вещества, положительно влияющие на организм или гель.

Согласно одной из особенностей изобретения эти гели содержат один или несколько полиол(-ов), выбранных, например, из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита или лактита.

Согласно вариантам осуществления изобретения концентрация полиола в геле составляет от 0,0001 до 500 мг/мл, более точно от 0,0001 до 100 мг/мл.

Согласно вариантам осуществления изобретения концентрация лидокаина в геле составляет от 0,0001 до 500 мг/мл, более точно от 0,001 до 50 мг/мл.

Согласно вариантам осуществления изобретения стерилизациию осуществляют сухим или влажным теплом, предпочтительно влажным теплом. Специалисты в данной области техники смогут выбрать цикл тепловой стерилизации (температуру и длительность цикла стерилизации), применимый для стерилизации соответствующего препарата. Например, могут использоваться следующие циклы стерилизации влажным теплом: 131°C, 1 мин/130°C, 3 мин/125°C, 7 мин/121°C, 20 мин/121°C, 10 мин/100°C, 2 часа.

Примеры

С целью иллюстрации изобретения предложены примеры, которые однако никоим образом не ограничивают изобретение. Составы, полученные в следующих далее примерах, представляют собой гели на основе сшитого гиалуроната натрия (NaHA), содержащие или не содержащие полиол и лидокаин в буферизованном водном растворе с рН=7.

Сшитые гели были получены методами, известными специалистам в данной области техники. Гиалуронат натрия, использованный для получения этих гелей, имел молекулярный вес 2,5×106 дальтон. В качестве сшивающего агента использовали диглицидиловый эфир бутандиола (ДГЭБД), а показателем степени сшивания являлось весовое соотношение ДГЭБД и сухого NaHA.

Полиол вводили в гель путем добавления необходимого количества полиола (в процентах по весу) к гелю и перемешивания штапелем в течение 10 минут (для получения 50 г готового геля).

Лидокаин вводили в гель путем добавления необходимого количества лидокаина в процентах по весу) к гелю и перемешивания штапелем в течение 10 минут (для получения 50 г готового геля).

С целью обеспечения строго идентичных условий получения гелей, содержащих и не содержащих полиол и лидокаин, не содержащий полиол и лидокаин сшитый гель также получали путем перемешивания штапелем в течение 10 минут (для получения 50 г готового геля).

Полученные гели поместили в стеклянный шприц и затем стерилизовали путем нагрева (121°C, 10 мин).

Для определения реологических характеристик использовали реометр AR2000 (производства компании ТА Instruments) с пластинкой размером 40 мм, зазором 1000 дм и температурой анализа 37°C.

Пример 1

Демонстрация различий в реологической структуре гелей на основе гиалуроновой кислоты, содержащих и не содержащих полиол/лидокаин, после тепловой стерилизации

Получили образец A, гель на основе сшитого NaHA (молярная масса NaHA=2,5×10 6 дальтон, концентрация NaHA=22,5 мг/мл, степень сшивания=9%). Затем гель очистили путем диализа в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молярная масса=60 килодальтон). 150 граммов очищенного геля перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Полученный гель разделили на три фракции равного веса (50 г).

Образец B, фракция № 1. В эту фракцию добавили 1% глицерина, 1,5% сорбита и 0,3% лидокаина. Гель перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Образец C, фракция № 2. В эту фракцию добавили 1% глицерина и 1,5% сорбита. Гель перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Образец D, фракция № 3. Добавили раствор NaCl с соответствующей концентрацией, чтобы гиалуроновая кислота имела концентрацию и осмотическую концентрацию раствора, эквивалентные гелям B и C. Гель перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Получили образцы B, C и D геля из фракций B, C и D, соответственно.

Полученные гели имели pH, близкий к 7,00, осмотическую концентрацию раствора, близкую к 300 мОсм/кг и эквивалентную концентрацию гиалуроновой кислоты.

У каждого из гелей B, C и D осуществили измерение реологических свойств до стерилизации (качание частоты - от 0,01 до 100 Гц).

Сравнили значения G' (=модуль упругости), G'' (=модуль вязкости) и Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 =G''/G' на частоте 1 Гц.

СоставGстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц)
Гель B (до стерилизации) 31694 0,297
Гель C (до стерилизации) 31493 0,296
Гель D (до стерилизации) 31894 0,296

Между тремя гелями B, C и D до стерилизации не наблюдалось различий в реологических свойствах и, следовательно, различий в структуре.

Гели B, C и D поместили в 1-мл стеклянный шприц и затем стерилизовали влажным теплом при 121°C в течение 10 минут.

Осуществили измерение реологических свойств (качание частоты - от 0,01 до 100 Гц) каждого из гелей B, C и D после стерилизации.

Сравнили значения G' (=модуль упругости), G'' (=модуль вязкости) и Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 =G''/G' на частоте 1 Гц.

СоставGстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц)
Гель B (после стерилизации) согласно изобретению128 620,484
Гель C (после стерилизации) 91470,516
Гель D (после стерилизации) 7550 0,667

Между тремя гелями B, C и D после тепловой стерилизации наблюдались значительные различия в реологических свойствах и, следовательно, различия в структуре.

После тепловой стерилизации гель согласно изобретению (= гель B) имел значительно более высокую эластичность (больший показатель Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 ) и упругость (меньший показатель Tanстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 ) по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем (= гель D).

Присутствие полиолов и лидокаина позволило значительно ограничить термическое разложение геля на основе гиалуроновой кислоты во время тепловой стерилизации.

СоставИзменение Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц)

до/после стерилизации
Гель B согласно изобретению-59%
Гель C-71%
Гель D-76%

Пример 2

Демонстрация более высокой устойчивости к ферментативному разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин

Сравнили устойчивость к ферментативному разложению геля B согласно изобретению (смотри Пример 1) с устойчивостью геля D (смотри Пример 1).

Для испытания на разложения использовали реометр AR2000 (ТА Instruments) с пластинкой размером 40 мм и зазором 1000 µм.

При испытании на разложение добавили в испытываемый гель раствор гиалуронидазы, гомогенизировали штапелем в течение 1 минуты, нагрели полученную смесь до температуры и 37°C и внесли деформацию 0,3%. Измерили значение параметра G' на частоте 1 Гц для времени t=5 мин и t=40 мин.

СоставGстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)

Время t=5 мин
Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)

Время t=40 мин
стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц)
Гель B (стерильный) согласно изобретению115 52-55%
Гель D (стерильный)60 24-60%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал более высокой устойчивостью к ферментативному разложению.

Пример 3

Демонстрация более высокой устойчивости к свободнорадикальному разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин

Сравнили устойчивость к свободнорадикальному разложению геля B согласно изобретению (смотри Пример 1), геля C (смотри Пример 1) и геля D (смотри Пример 1).

Для испытания на разложения использовали реометр AR2000 (ТА Instruments) с пластинкой размером 40 мм и зазором 1000 им.

При испытании на разложение добавили в испытываемый гель окислитель, гомогенизировали штапелем в течение 1 минуты, нагрели полученную смесь до температуры и 37°C и внесли деформацию 0,3%. Измерили значение параметра Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 на частоте 1 Гц для времени t=5 мин и t=40 мин.

СоставGстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)

Время t=5 мин
Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па)

Время t=40 мин
стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц)
Гель B (стерильный) согласно изобретению122 98-20%
Гель C (стерильный)80 38-53%
Гель D (стерильный)58 20-66%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал значительно более высокой устойчивостью к свободнорадикальному разложению.

Пример 4

Демонстрация более высокой устойчивости к термическому разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин.

Сравнили устойчивость к термическому разложению геля B согласно изобретению (смотри Пример 1) и геля D (смотри Пример 1).

При испытании на разложение испытываемый гель на 8 часов поместили в инкубатор с температурой 80°C и измерили значение параметра Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) для времени t=0 t=8 суток.

СоставG' (1 Гц) (Па)

Время t=0
G' (1 Гц) (Па)

Время t=8 суток
стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 G' (1 Гц)
Гель B (стерильный) согласно изобретению128 66-48%
Гель D (стерильный)75 29-61%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал более высокой устойчивостью к термическому разложению.

Пример 5

Демонстрация более высокой реологической устойчивости при комнатной температуре с течением времени геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин.

Гель B согласно изобретению (смотри Пример 1) и гель D (смотри Пример D) в течение 8 месяцев хранили при комнатной температуре (25°C).

Измерили значение параметра G' (1 Гц) для времени t=0, t=4 месяца и t=8 месяцев.

СоставГель B (стерильный)

согласно изобретению
Гель D (стерильный)
Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па) Время t=0128 75
Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па) Время t=4 месяцев126 68
Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (Па) Время t=8 месяцев120 66
стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 Gстерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая   гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин, патент № 2493815 (1 Гц) (0-8 месяцев)-6% -12%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал более высокой реологической устойчивостью при комнатной температуре с течением времени.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применяемая в косметических целях инъецируемая водная композиция в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, подвергнутая тепловой стерилизации, в результате чего она имеет улучшенные вязкоупругие реологические свойства и улучшенную персистенцию in vivo, в которой концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 Да до 10·10 6 Да, концентрация полиола составляет от 0,0001 до 100 мг/мл, а концентрация лидокаина составляет от 0,0001 до 50 мг/мл.

2. Применяемая в терапевтических целях инъецируемая водная композиция в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, подвергнутая тепловой стерилизации, в результате чего она имеет улучшенные вязкоупругие реологические свойства и улучшенную персистенцию in vivo, в которой концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 Да до 10·106 Да, концентрация полиола составляет от 0,0001 до 100 мг/мл, а концентрация лидокаина составляет от 0,0001 до 50 мг/мл.

3. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что стерилизацию осуществляют влажным теплом.

4. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 Да до 10·106 Да.

5. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей является несшитым.

6. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей является сшитым.

7. Инъецируемая водная композиция по п.6, отличающаяся тем, что гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей сшит с двухфункциональными или полифункциональными веществами, выбранными из эпоксидов, эпигалогенгидринов и дивинилсульфона.

8. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что полиол выбирают, например, из глицерина, сорбита, маннита, пропиленгликоля, эритрита, ксилита, мальтита и лактита.

9. Инъецируемая водная композиция по п.2, применяемая для заполнения или замены биологических тканей.

10. Инъецируемая водная композиция по п.1, применяемая для заполнения морщин, коррекции лица или увеличения объема губ.

11. Инъецируемая водная композиция по п.1, применяемая для регидратации кожи путем мезотерапии.

12. Инъецируемая водная композиция по п.2, применяемая для отделения, замены или заполнения биологической ткани или увеличения объема биологической ткани.

13. Инъецируемая водная композиция по п.2, применяемая:

в ревматологии в качестве средства замены или временного пополнения синовиальной жидкости,

в урологии/гинекологии в качестве средства увеличения объема сфинктера или объема уретры,

в офтальмологии в качестве адъюванта при операциях на катаракте или лечении глаукомы,

в фармацевтике в качестве средства высвобождения действующих веществ,

в хирургии для восстановления костей, увеличения объема голосовых связок или создания хирургических материалов.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2493815

patent-2493815.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K8/04 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K8/04:
детский шампунь для купания -  патент 2529811 (27.09.2014)
детский крем для ежедневного ухода с пантенолом -  патент 2529809 (27.09.2014)
кожа косметическая -  патент 2528899 (20.09.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
способ получения микроэмульсионного очищающего косметического средства, содержащего полиолы, и средство, полученное данным способом -  патент 2523570 (20.07.2014)
маска для ухода за кожей лица -  патент 2519150 (10.06.2014)
пористое полимерное покрытие для отбеливания зубов -  патент 2517320 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция предотвращающая или уменьшающая местную реакцию кожи под действием аллергенов -  патент 2512696 (10.04.2014)
композиция для применения в качестве средства личной гигиены и способы ее применения -  патент 2509552 (20.03.2014)
композиция для укладки волос -  патент 2508088 (27.02.2014)

Класс A61K8/34 спирты

Патенты РФ в классе A61K8/34:
наружное средство для кожи -  патент 2529818 (27.09.2014)
детский крем для ежедневного ухода с пантенолом -  патент 2529809 (27.09.2014)
композиция для ухода за полостью рта -  патент 2526913 (27.08.2014)
способ получения микроэмульсионного очищающего косметического средства, содержащего полиолы, и средство, полученное данным способом -  патент 2523570 (20.07.2014)
фармацевтическая композиция предотвращающая или уменьшающая местную реакцию кожи под действием аллергенов -  патент 2512696 (10.04.2014)
композиция для применения в качестве средства личной гигиены и способы ее применения -  патент 2509552 (20.03.2014)
регенерирующая композиция для ухода за кожей -  патент 2504359 (20.01.2014)
жидкость для удаления лака с ногтей -  патент 2502502 (27.12.2013)
солнцезащитный крем -  патент 2500383 (10.12.2013)
осветляющее средство, содержащее катионные производные ацилпиридиния, дополнительные активаторы осветляющего действия и пероксид водорода -  патент 2498793 (20.11.2013)

Класс A61K8/73 полисахариды

Патенты РФ в классе A61K8/73:
моющие составы, включающие нецеллюлозные полисахариды со смешанными катионными заместителями -  патент 2528915 (20.09.2014)
кожа косметическая -  патент 2528899 (20.09.2014)
композиция зубной пасты -  патент 2526148 (20.08.2014)
комплексное пилинговое косметическое средство -  патент 2524666 (27.07.2014)
способ получения наноцеллюлозы, включающий модификациюцеллюлозных волокон -  патент 2519257 (10.06.2014)
неводные композиции средств для чистки зубов с биологически приемлемым и биологически активным стеклом и способы их применения и изготовления -  патент 2518311 (10.06.2014)
гидрофильный чувствительный к давлению биоадгезив с целенаправленной адгезией к зубам и композиция для ухода за зубами на его основе -  патент 2517142 (27.05.2014)
слущивающая композиция для чистки зубов и способ ее использования -  патент 2517136 (27.05.2014)
комплексное косметическое средство -  патент 2514003 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция предотвращающая или уменьшающая местную реакцию кожи под действием аллергенов -  патент 2512696 (10.04.2014)

Класс A61K8/42 амиды

Патенты РФ в классе A61K8/42:
косметическое средство в форме порошка и способ его получения -  патент 2529796 (27.09.2014)
водная антиперспирантная/дезодорантная композиция -  патент 2527693 (10.09.2014)
увлажняющий агент для кожи и его применение -  патент 2520743 (27.06.2014)
безводная жидкая антиперспирантная/дезодорирующая композиция -  патент 2517470 (27.05.2014)
синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ -  патент 2517179 (27.05.2014)
гидрофильный чувствительный к давлению биоадгезив с целенаправленной адгезией к зубам и композиция для ухода за зубами на его основе -  патент 2517142 (27.05.2014)
композиции структурированного поверхностно-активного вещества -  патент 2493819 (27.09.2013)
композиции для личной гигиены, обеспечивающие усиленное ощущение холода -  патент 2488379 (27.07.2013)
стабильные жидкие очищающие композиции, содержащие поверхностно-активные вещества на основе жирных ацилизетионатов -  патент 2449773 (10.05.2012)
композиция для ухода за полостью рта с улучшенными потребительскими эстетическими характеристиками и вкусом -  патент 2431463 (20.10.2011)

Класс A61Q19/00 Средства для ухода за кожей

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61K31/728 гиалуроновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/728:
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
композиция для лечения цистита -  патент 2519010 (10.06.2014)
композиция для костной пластики (варианты) -  патент 2516921 (20.05.2014)
раствор для получения покрытия на имплантатах и биоматериалах -  патент 2509554 (20.03.2014)
средство для стимуляции роста волос -  патент 2505301 (27.01.2014)
способ комплексной переработки рыбного сырья для получения гиалуроновой кислоты и коллагена -  патент 2501812 (20.12.2013)
новые фармацевтические композиции -  патент 2501566 (20.12.2013)
глазные композиции на основе полисахарида семян тамаринда и гиалуроновой кислоты -  патент 2493855 (27.09.2013)
противоопухолевые средства с бензофенантридиновой структурой и содержащие их препараты -  патент 2492862 (20.09.2013)

Класс A61K31/047  имеющие две или более гидроксильных групп, например сорбит

Патенты РФ в классе A61K31/047:
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
способ антимикробной фотодинамической терапии острых воспалительных заболеваний гортаноглотки или их гнойных осложнений -  патент 2511545 (10.04.2014)
водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной формы коэнзима q10 в -циклодекстрине и способ его препаративного получения -  патент 2509760 (20.03.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
способ коррекции психического состояния пациентов и антиоксидантного статуса при органическом расстройстве личности -  патент 2504367 (20.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
противомикробная композиция -  патент 2500394 (10.12.2013)

Класс A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P17/00:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ лечения трофических язв -  патент 2528973 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
ранозаживляющее средство на основе штамма trichoderma harzianum rifai -  патент 2528065 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
композиция внутреннего применения для коррекции гормонального старения кожи -  патент 2527344 (27.08.2014)
лечение инфекции поверхности тела человека или животного -  патент 2527341 (27.08.2014)
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)

Класс A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей

Патенты РФ в классе A61P19/00:
биологический материал, подходящий для терапии остеоартроза, повреждения связок и для лечения патологических состояний суставов -  патент 2529803 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата у больных с ложным суставом шейки бедренной кости после эндопротезирования тазобедренного сустава -  патент 2528637 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
новый пептид и его применение -  патент 2525913 (20.08.2014)


Наверх