ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

противоопухолевые средства с бензофенантридиновой структурой и содержащие их препараты

Классы МПК:A61K31/473  орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например акридины, фенантридины
A61K31/661  фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион
A61K31/728 гиалуроновая кислота
C07D221/10 азафенантрены
C07F9/10 фосфатиды, например лецитин 
C08B37/08 хитин; хондроитинсульфат; гиалуроновая кислота; их производные
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ИНДЕНА С.П.А. (IT)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-02-16
публикация патента:

Предложены: применение солей бензофенантридиновых алкалоидов для получения лекарственных средств для лечения опухолей, где алкалоид находится в форме соли лютеовой, гиалуроновой или фосфатидной кислоты, соль бензофенантридиновых алкалоидов с фосфатидной кислотой или гиалуроновой кислотой и фармацевтическая композиция для лечения опухолей на ее основе. Показано повышение цитотоксической активности солей сангвинарина по изобретению по меньшей мере в два раза во всех исследованных линиях опухолевых клеток по отношению к хлоридной соли. Предполагается, что оно обусловлено их повышенным поглощением клетками опухоли. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 пр.

Настоящее изобретение относится к применению бензофенантридиновых алкалоидов и их солей для получения лекарственных средств для лечения опухолей.

Изобретение также относится к новым солям упомянутых алкалоидов и содержащим их композициям.

Уровень техники

Первой целью онкологии является полное уничтожение опухоли любыми средствами, даже если это вызывает серьезные побочные эффекты; девиз primum non nocere («не навреди») не используется как руководство при лечении опухолей, однако предпочтительно заменен на primum succerere («торопись помочь»).

Онкологическое лечение обычно включает радикальные операции, нацеленную радиотерапию, включая фотодинамическую терапию, большие дозы лекарств для химиотерапии, радиотерапию и лечение с помощью цитокинов (IL2) и моноклональных антител. Несмотря на большое, постоянно возрастающее количество доступных способов лечения, процент успеха с точки зрения выздоровления до сих пор неудовлетворительный, особенно в случае химиотерапии, из-за появления устойчивости к лекарствам.

При солидных опухолях химиотерапия быстро уменьшает массу опухоли, но не полностью; из-за малого количества чрезвычайно резистентных клеток опухоль может оставаться активной и потом развиваться, часто с фатальным исходом. Эти клетки недавно получили название стволовых опухолевых клеток, которые обладают значительным потенциалом к пролиферации и приспособляемости. Упомянутые клетки составляют приблизительно 5% массы опухоли и являются резистентными ко всем известным в данный момент средствам химиотерапии. Существование стволовых опухолевых клеток впервые было показано для миелоидной лейкемии (Bonnet D, Dick JE. Nature Medicine, 3, 730-737 (1997)) и впоследствии установлено для опухолей груди и мозга (Al-Hajj M, et al., Natl Acad. Sci., USA, 100. 3983-3988, 2003 Sing SK, et al., 432, 396-401, Nature 2004).

Недавно стволовые клетки были выделены из меланом, опухолей толстой кишки и легочных срезов (Ricci-Vitali, Nature 445, 111-115 (2007); Fang D., Cancer Res., 65, 9328-9337 2005, Eramo, Cell Death and Differentiation, advance online publication Nov 30. 2007 Doi: 10.1038/sj.cdd.4402283).

Эти клетки, как сказано выше, не контролируются обычным лечением и регенерируют опухоль. Следовательно, есть насущная необходимость в разработке соединений, способных подавлять стволовые клетки опухоли, возможно путем индукции процессов апоптоза.

Описание изобретения

В настоящий момент известно, что бензофенантридиновые алкалоиды, особенно сангвинарин, хелеритрин, хелидонин и их соли лютеовой, фосфатидной или гиалуроновой кислот оказывают антипролиферативный эффект на полирезистентные стволовые клетки опухоли.

В частности, соли лютеовой кислоты обеспечивают сильное цитотоксическое действие в отношении раковых клеток и такое же сильное антиангиогенное, противовоспалительное и обезболивающее действие.

Таким образом, первый объект изобретения относится к применению бензофенантридиновых алкалоидов и их солей для получения лекарственных средств для лечения опухолей.

Второй объект изобретения предусматривает новые соли бензофенантридиновых алкалоидов и фосфатидной или гиалуроновой кислот. Упомянутые соли особенно полезны для нацеленного местного или системного введения.

В дополнительном аспекте изобретение предусматривает комплексы бензофенантридиновых или изохинолиновых алкалоидов с альбумином человека в форме наночастиц и суспензий, содержащих упомянутые комплексы, которые можно вводить внутривенно или перорально. Наночастицы селективно достигают опухоли, где они оказывают цитотоксическое и антиангиогенное действие, уменьшающее массу опухоли. Этот препарат особенно полезен для лечения солидных опухолей и более обычных форм лейкемии.

Фосфатидные кислоты содержат остатки жирных кислот, которые могут быть одинаковыми или разными, с насыщенными или ненасыщенными неразветвленными цепями, содержащими 12-22 атомов углерода.

Предпочтительны дипальмитоил- и дистеароилфосфатидные кислоты, которые существенно увеличивают пероральную и местную биодоступность.

Особенно предпочтительна соль сангвинарина с фосфатидной кислотой.

Соли по изобретению способны индуцировать апоптоз стволовых опухолевых клеток в субмикромолярных концентрациях.

In vitro показано, что соль сангвинарина и лютеовой кислоты обладает сильным ингибирующим действием по отношению к меланоме и стволовым клеткам толстой кишки в концентрации 200 нг/мл. Ее поведение по отношению к другим онкологическим стволовым клеткам идентично. Эти алкалоиды могут, следовательно, рассматриваться как противоопухолевые средства нового поколения, способные эффективно лечить опухоли человека. Для опухолей толстой кишки, печени, поджелудочной железы и шейки матки наиболее подходящей формой является соль с лютеовой кислотой, диспергированная в подходящем носителе, тогда как для лечения кожных опухолей, таких как меланома, можно успешно вводить соль фосфатидной кислоты местно непосредственно на область, затронутую опухолью.

Комплексы с альбумином подходят для введения с помощью локо-регионарных инъекций в дозе намного ниже, чем токсичная доза, и в течение очень длительных периодов; селективность к стволовым клеткам опухоли в сравнении с нормальными клетками и сильный антиангиогенный эффект приводят к быстрому уменьшению и возможному уничтожению опухоли.

Более подходящей для перорального и наружного введения является соль сангвинарина и лютеовой кислоты. Показано, что упомянутая соль особенно эффективна при лечении ротоглоточной полости, опухолей головы и шеи, меланомы и опухоли шейки матки, в большей степени, чем алкалоиды, не связанные с кислотой, к тому же она воздействует на любые вирусы, связанные с опухолью.

Также полезны соли гиалуроновой кислоты, увеличивающие потребление алкалоида клеткой и позволяющие уничтожить опухоль.

Препараты получают в ходе хорошо известных процессов, таких как описанные в «Remington's Pharmaceutical Handbook», Mack Publishing Co., N.Y., USA, вместе с подходящими эксципиентами.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют подробности изобретения.

Пример I - Получение соли лютеовой кислоты и сангвинарина

3,68 г хлорида сангвинарина растворяют в 100 мл этанола, при перемешивании добавляют 3,6 г лютеоата калия, смесь реагирует в течение 3 ч. Образовавшийся хлорид калия отфильтровывают, а раствор концентрируют до малого объема. Получают 5,6 г соли.

Пример II - Получение соли сангвинарина и 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-rac-(1-глицерина)

3,7 г хлорида сангвинарина растворяют в 50 мл метанола; в этот раствор при перемешивании добавляют 7,5 г натриевой соли 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-rac-(1-глицерин)-1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-rac-(1-глицерина) и смесь оставляют на 2 часа при перемешивании. Итоговый раствор разбавляют равным объемом метиленхлорида и смесь оставляют на 0,5 часа при перемешивании. Осажденный хлорид натрия отфильтровывают и фильтрат концентрируют до сухого состояния под вакуумом при температуре не выше 35°C. Получают 10 г твердого бурого вещества, имеющего точку плавления 70°C.

Пример III - Получение наночастиц альбумина с сангвинарином

1 г сангвинарина растворяют в 15 мл диоксана при комнатной температуре и добавляют к раствору 5 г альбумина человека в 300 мл солевого раствора. Смесь оставляют при перемешивании в стерильной обстановке на 4 ч. Итоговый непрозрачный раствор подвергают воздействию ультразвука в течение 1 минуты. Физический вид и цвет суспензии изменяется. Раствор высушивают сублимацией без добавления эксципиентов.

Пример IV

В соответствии с процедурами примера III получают раствор сангвинарина и высушивают его сублимацией в стерильных условиях в контейнере, который содержит 10 мг сангвинарина после завершения процесса.

Лиофилизат используют при локо-регионарном лечении опухоли ротоглоточной полости.

Пример V - Однограммовые жевательные таблетки для лечения опухолей головы и шеи

Лютеоат сангвинарина 10,00 мг
Соевый лецитин 30,00 мг
Безводная лимонная кислота10,00 мг
Лактоза 240,00 мг
Маннит 550,00 мг
Метилцеллюлоза 40,00 мг
Пальмитоилстеарат50,00 мг
Ягодный ароматизатор 40,00 мг
Аммония глицирризинат 0,5 мг
Тальк 10,00 мг

Пример VI - Мягкие желатиновые капсулы для лечения опухоли шейки матки

Сангвинарина лютеоат 10,00 мг
Соевый лецитин 50,00 мг
Пчелиный воск50,00 мг
Аммония глицирризинат10,00 мг
Растительное масло в достаточном количестве до800,00 мг

Пример VII - Мягкие желатиновые капсулы для лечения опухоли шейки матки

Сангвинарина лютеоат 10,00 мг
Соевый лецитин 50,00 мг
Пчелиный воск50,00 мг
Натрия сукцинил-глицирретат10,00 мг
Растительное масло в достаточном количестве до800,00 мг

Пример VIII - Эмульсия масло-в-воде соли фосфатидиновой кислоты и сангвинарина для местного лечения меланомы

Соль дипальмитоилфосфатидной кислоты и сангвинарина 0,40 г
Пропиленгликоль 10,00 г
Изопропилмиристат5,00 г
Цетиловый спирт5,00 г
Полисорбат 80 3,00 г
Карбомер 0,40 г
Метилпарагидроксибензоат 0,10 г
Пропилпарагидроксибензоат 0,05 г
Очищенная вода в достаточном количестве до100 г

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение солей бензофенантридиновых алкалоидов для получения лекарственных средств для лечения опухолей, где алкалоид находится в форме соли лютеовой, гиалуроновой или фосфатидной кислоты.

2. Применение по п.1, где бензофенантридиновые алкалоиды выбраны из сангвинарина, хелеритрина, хелидонина.

3. Применение по п.2, где алкалоид является сангвинарином.

4. Применение по п.1 лютеоата сангвинарина.

5. Применение по п.1 соли сангвинарина и фосфатидной кислоты.

6. Соль бензофенантридиновых алкалоидов с фосфатидной кислотой или гиалуроновой кислотой.

7. Соль по п.6 с фосфатидной кислотой.

8. Соль по п.7, где фосфатидная кислота является дипальмитоил- или дистеароилфосфатидной кислотой.

9. Соль по п.7 или 8, где бензофенантридиновый алкалоид представляет собой сангвинарин.

10. Соль по п.7 или 8 в качестве антимеланомного средства.

11. Соль по п.9 в качестве антимеланомного средства.

12. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, содержащая соль по пп.6-11 в качестве активного ингредиента.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2492862

patent-2492862.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/473  орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например акридины, фенантридины

Патенты РФ в классе A61K31/473:
ветеринарная антипролактиновая композиция для жвачных -  патент 2528892 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
ингибиторы протеинфосфатазы-1 и их применение -  патент 2527561 (10.09.2014)
композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа -  патент 2518738 (10.06.2014)
фармацевтические композиции на основе ипидакрина и их применение для лечения и профилактики нарушений целостности кости -  патент 2512743 (10.04.2014)
композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением -  патент 2504379 (20.01.2014)
композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта -  патент 2504378 (20.01.2014)
(дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины -  патент 2495037 (10.10.2013)
тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина -  патент 2490260 (20.08.2013)
способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах -  патент 2488395 (27.07.2013)

Класс A61K31/661  фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион

Патенты РФ в классе A61K31/661:
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
производные пиридина, замещенные гетероциклическим кольцом и фосфоноксиметильной группой и содержащие их противогрибковые средства -  патент 2485131 (20.06.2013)
органические соединения -  патент 2478378 (10.04.2013)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она -  патент 2453546 (20.06.2012)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
применение соединений три-замещенного глицерина для лечения радиационных поражений -  патент 2448973 (27.04.2012)
ингибиторы киназ и способы их применения -  патент 2442777 (20.02.2012)
миметики с обратной конфигурацией и относящиеся к ним способы -  патент 2434017 (20.11.2011)
производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента -  патент 2430925 (10.10.2011)
применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания -  патент 2426555 (20.08.2011)

Класс A61K31/728 гиалуроновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/728:
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
композиция для лечения цистита -  патент 2519010 (10.06.2014)
композиция для костной пластики (варианты) -  патент 2516921 (20.05.2014)
раствор для получения покрытия на имплантатах и биоматериалах -  патент 2509554 (20.03.2014)
средство для стимуляции роста волос -  патент 2505301 (27.01.2014)
способ комплексной переработки рыбного сырья для получения гиалуроновой кислоты и коллагена -  патент 2501812 (20.12.2013)
новые фармацевтические композиции -  патент 2501566 (20.12.2013)
глазные композиции на основе полисахарида семян тамаринда и гиалуроновой кислоты -  патент 2493855 (27.09.2013)
стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин -  патент 2493815 (27.09.2013)

Класс C07D221/10 азафенантрены

Класс C07F9/10 фосфатиды, например лецитин 

Патенты РФ в классе C07F9/10:
окисленные липиды и их применение для лечения воспалительных заболеваний и нарушений -  патент 2482854 (27.05.2013)
смеси полярных липидов, их получение и применение -  патент 2480474 (27.04.2013)
применение соединений три-замещенного глицерина для лечения радиационных поражений -  патент 2448973 (27.04.2012)
усовершенствованный способ получения окисленных фосфолипидов -  патент 2399626 (20.09.2010)
окисленные липиды и их применение для лечения воспалительных заболеваний и нарушений -  патент 2362567 (27.07.2009)
способ получения чистых фосфатидов и их применение в области косметики, фармацевтики и питания -  патент 2289625 (20.12.2006)
компонент, обеспечивающий поверхностно-активные свойства композиций - аналогов препаратов для заместительной сурфактантной терапии легочных заболеваний -  патент 2213746 (10.10.2003)
способ получения водорастворимых аминокислотных производных фуллерена -  патент 2213049 (27.09.2003)
производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2126413 (20.02.1999)
производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения -  патент 2108336 (10.04.1998)

Класс C08B37/08 хитин; хондроитинсульфат; гиалуроновая кислота; их производные

Патенты РФ в классе C08B37/08:
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
способ получения нерастворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана -  патент 2520493 (27.06.2014)
способ комплексной переработки рыбного сырья для получения гиалуроновой кислоты и коллагена -  патент 2501812 (20.12.2013)
способ получения глюкан-хитозанового комплекса из дрожжевой биомассы отходов пивоваренного производства -  патент 2499836 (27.11.2013)
имидированный биополимерный адгезив и гидрогель -  патент 2486907 (10.07.2013)
способ получения хитозан-нуклеинового гидролизата -  патент 2483110 (27.05.2013)
способ получения водорастворимых олигомерных гомологов хитозана в гетерогенной системе -  патент 2479590 (20.04.2013)
электрохимический способ очистки хондроитина сульфата -  патент 2478652 (10.04.2013)
способ получения n,s-содержащего полимера на основе хитозана -  патент 2478651 (10.04.2013)
конъюгат гиалуроновой кислоты с новокаином с амфотерными свойствами -  патент 2473351 (27.01.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх