ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный препарат и способы его получения

Классы МПК:A61K31/455  никотиновая кислота, те ниацин; ее производные, например эфиры, амиды
A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы
A61K47/12 карбоновые кислоты; их соли или ангидриды
A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей
A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения
A61J3/10 прессованных таблеток
A61P31/06 для лечения туберкулеза
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "ФАРМАПЭК" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-03-16
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается комбинированного противотуберкулезного средства, содержащего гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и 2-бензилбензимидазол (дибазол), и в качестве полимерного носителя - интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля, а также способа его получения. Противотуберкулезное средство по изобретению обладает бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулеза, обеспечивает длительное поддержание концентрации действующего вещества на терапевтически эффективном уровне, не вызывает значительных колебаний лекарственного вещества в крови, в 2,5 раза менее токсично, чем изониазид и в 10 раз активнее изониазида. 7 н.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл., 16 пр.

Рисунки к патенту РФ 2491935

противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается препарата для лечения туберкулеза на основе изониазида.

Одним из основных препаратов противотуберкулезного действия для лечения практически всех форм туберкулеза, являются изониазид, который обладает высокой бактериостатической активностью. Изониазид относится к препаратам I ряда, Однако, препарат изониазид имеет ряд нежелательных побочных действий. [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, Изд-во «Медицина», 1993 г., с. 367.]

Известно, что при применении противотуберкулезного лекарственного препарата изониазида в медицинской практике, у больных могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота, рвота, в некоторых случаях возникает периферический неврит, изредка у больных появляется лекарственный гепатит. Кроме того, при применении изониазида в организме у больных довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза к препарату [Энциклопедия лекарств, Москва, Изд-во РЛС (регистр лекарственных средств России), 2001 г., с.126, 279, 342].

Для снижения развития устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду, последний применяют одновременно с другими противотуберкулезными препаратами. В настоящее время появились комбинированные лекарственные формы включающие два или три противотуберкулезных препарата (пат. РФ № 2195937, 2182483, 2209067, 2146130; пат. США № 5104875, 4005207; пат. ФРГ № 2026935, 3911263, 3943551).

Так, фирма «Акрихин» (Россия) выпускает препараты фтизоэтам и фтизопирам, которые включают два противотуберкулезных препарата: изониазид и этамбутол, и изониазид и пиразинамид соответственно.

За рубежом также выпускают комбинированные препараты, так фирма "Wyeth-Whitehall Export" (Швейцария) производит тройной препарат майрин (myrin), состоящий из лекарственных веществ изониазида, этамбутола и рифампицина (0,30 г, 0,075 г и 0,150 г соответственно). Фирма "GlaxoSmithKline" (Великобритания) предлагает комбинированные препарат зукокс, в состав которых входят рифампицин и изониазид (0,450 г и 0,300 г соответственно), причем пиразинамид и этамбутол отдельно прилагаются в виде дополнительных таблеток. Индийская фирма "Ipca Laboratories Ltd" выпускает два комбинированных препарата рифакомб и рифакомб плюс, включающие в состав лекарственной формы два лекарственных вещества рифампицин и изониазид (0,150 г и 0,100 г соответственно), и пиридоксин (0,010 г) или пиразинамид (0,500 г) соответственно.

Однако все перечисленные комбинированные препараты, сохраняют нежелательные побочные действия, присущие их отдельным компонентам. Препараты включающие изониазид в комбинации с рифампицином или этамбутолом, по прежнему, сохраняют свое нежелательное токсическое действие: тошнота, рвота, периферический неврит, гепатит и др.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому составу относится фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью, содержащий изониазид и целевые добавки, в качестве которых используют полимерный носитель такой, как крахмал и стеариновую кислоту или ее производное (пат. РФ № 2146130).

Недостатком данного состава является низкое антибактериальное и бактерицидное действие.

Целью изобретения является создание комбинированного препарата, включающего изониазид, обладающего пониженной токсичностью и высоким антибактериальным и бактерицидным действием, т.е. снизить токсичность и побочные действия биологически активного соединения, обеспечив максимальный терапевтический эффект при минимальных побочных действиях.

Указанная цель достигается путем разработки противотуберкулезной композиции, содержащей в качестве активных компонентов изониазид и дибазол и вспомогательные вещества. Эта цель достигается путем разработки. фармацевтического состава и технологии получения лекарственной формы включающей биологически активные соединения изониазид и дибазол и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид40-84
Дибазол14-20
Целевые добавки остальное до 100.

В соответствии с изобретением описывается противотуберкулезная композиция на основе изониазида, включающая вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в состав композиции входит дибазол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид40-85
Дибазол14-40
Вспомогательные противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935
Вещества до 100.

Описывается также противотуберкулезная композиция на основе изониазида и дибазола, включающая вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в состав композиции входит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля.

Описывается противотуберкулезное средство, содержащее изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве полимерного носителя оно содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного оно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид40-85
Дибазол14-20
Полимерный носитель 16-40
Стеарат кальция 0,05-0,8.

В соответствии с изобретением описывается также противотуберкулезный препарат в виде таблетки, содержащей изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве полимерного носителя он содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и в качестве вспомогательного вещества он содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид40-85
Дибазол14-20
Полимерный носитель 16-40
Стеарат кальция 0,05-0,8

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси.

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята.

Описывается способ получения противотуберкулезного препарата, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов и прямого прессования смеси

В соответствии с изобретением активной субстанцией в описываемом препарате является изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты):

противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935

Изониазид известен в качестве противотуберкулезного средства.

В состав препарата входит также дибазол (2-бензил-бензимидазол гидрохлорид):

противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935

Как было сказано выше, при применении противотуберкулезного лекарственного препарата изониазида в медицинской практике, у больных могут наблюдаться нежелательные побочные явления. Лекарственное вещество дибазол [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Изд-во «Медицина», Москва, 1993 г., с.517.], которое взято в композиции с изониазидом, уменьшает вероятность появления периферического неврита, гепатита, рвотного эффекта. Дибазол, кроме того, обладая иммуностимулирующей активностью, увеличивает противомикробное действие изониазида.

Для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям к смеси добавляют тальк, стеарат кальция, аэросил или другие приемлемые скользящие.

В качестве целевых добавок можно использовать такие вспомогательные вещества, как например, лактозу, кукурузный крахмал, ацетилцеллюлозу, этилцеллюлозу, сшитую полиакриловую кислоту, полиэтиленгликоль и др. приемлемые соединения.

В качестве вспомогательных веществ выбран интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля, который не растворим в кислой среде, а образующаяся на таблетке полупроницаемая гелеобразная полимерная пленка обеспечивает постепенное дозированное высвобождение лекарственных компонентов. При помещении таблетки в среду кишечника, полимер набухает и медленно растворяется с постепенным высвобождением лекарственных соединений [Н.И. Быстрова, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, И.М. Паписов, В.А. Кабанов // Полимерный носитель для биологически активных соединений. Авт.свид. N 895036, 1981; Махарадзе, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, Л.М. Меликянц. Н.И. Аксенова и др. // Лекарственная композиция пролонгированного действия на основе хинидина сульфата - Авт.заявка N4483591, 1988 г; Чучалин, Б.И. Шмушкович, В.А. Кеменова, А.П. Чепурная, Л.М. Меликянц, А.В. Харенко и др. // Лекарственная композиция на основе теофиллина и способ ее получения.- Авт.заявка N4396525, 1988].

Таким образом, интерполимерный комплекс, обеспечивает длительное симбатное высвобождение в желудочно-кишечный тракт как изониазида, так и дибазола.

Модельные таблетки были изготовлены путем прямого прессования (давление выдерживали Р=25 атм) предварительно дозированных, измельченных и перемешенных порошков изониазида, дибазола и целевых добавок. Диаметр таблеток подобран в соответствии с отраслевым стандартом, в зависимости от массы таблеток.

Исследования кинетики высвобождения изониазида и дибазола из таблеток проводили методом "Вращающейся корзинки" фирмы Sotax AT6" (Швейцария) в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт in vitro: термостатирование (t=37°C), скорость вращения "корзинки" - 100 об/мин, первые два часа при рН 1,16 (кислая среда желудка), остальное время при рН 7,5 (среда кишечника), ионную силу растворов поддерживали равной ионной силе физиологического раствора I=0,15, используя буферные смеси, объем буфера составлял 800 мл. Данные оптической плотности растворов изониазида и дибазола получали на УФ-спектрофотометре фирмы "Shimadzu" (Япония).

Результаты испытаний in vitro в среде имитирующей желудочно-кишечный тракт таблеток с различным количеством интерполимерного комплекса, изониазида и дибазола сведены в Таблицы 1-9.

Из таблиц по высвобождению изониазида и дибазола, видно что при увеличении количества полимерного носителя в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственных веществ в кислой среде падает и достигает наименьшего значения при составе с наибольшим количеством интерполимерного комплекса (при постоянном содержания остальных компонентов). Известно, что интерполимерноый комплекс не растворим в кислой среде желудка, образующаяся при этом полупроницаемая пленка на матричной таблетке дозирует диффузию лекарственных веществ в среду имитирующую желудок. Из полученных данных видно, что для таблеток с содержанием полимерного носителя от 0,070 г до 0,1 г, когда число макромолекул хватает для образования защитной пленки на поверхности таблетки, происходит медленное высвобождение ионов изониазида в кислой среде за два часа (без полимерного носителя изониазид в кислой среде высвобождается из лекформы в течение 5 минут) и аналогично, медленное высвобождение ионов дибазола из таблеток в среде имитирующей желудок. Присутствие полимерного носителя обеспечивает медленное длительное высвобождение ионов изониазида и ионов дибазола из набухших таблеток и в среде с рН 7,5 (среда имитирующая кишечник) в течение 7-8 часов.

Присутствие интерполимерного комплекса обеспечивает медленное длительное высвобождение ионов изониазида и ионов из дибазола из набухших таблеток в среде.

Пример 1. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид83,3
Дибазол13,8

Поливинилпирролидон,

Стеарат кальциядо 100

Пример 2. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид40
Дибазол20

Лактоза, этилцеллюлоза

Стеарат кальциядо 100

Модельные таблетки были изготовлены путем прямого прессования (давление выдерживали Р=25 атм) предварительно дозированных, измельченных и перемешенных на шариковом смесителе-измельчителе СИ-1, порошков изониазида, дибазола и интерполимерный комплекс. Диаметр таблеток подобран в соответствии с отраслевым стандартом, в зависимости от массы таблеток.

Пример 3. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид49
Дибазол25
Интерполимерный комплекс 25
Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:

Изониазид48
Дибазол24 0
Интерполимерный комплекс 27
Стеарат кальция 1
Модельные таблетки были приготовлены по примеру1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 5. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид45
Дибазол23
Интерполимерный комплекс 31
Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 6. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид43
Дибазол22
Интерполимерный комплекс 34
Стеарат 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 7. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид41.5
Дибазол20,7
Интерполимерный комплекс 37
Стеарат кальция 0,8

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 8. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид39.8
Дибазол19.9
Интерполимерный комплекс 39.8
Стеарат кальция 0,5

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 2, 3.

Пример 9. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид71
Дибазол16
Интерполимерный комплекс 12
Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 10. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид69,6
Дибазол16,0
Интерполимерный комплекс 13,9
Стеарат кальция 0,5

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 11. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид 68,0
Дибазол15,8
Интерполимерный комплекс 15,8
Стеарат кальция 0,4

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 12. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид66,4
Дибазол15,4
Интерполимерный комплекс 17,6
Стеарат кальция 0,6

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5, 6.

Пример 13. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид65
Дибазол15
Интерполимерный комплекс 19
Стеарат кальция 1

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5,6.

Пример 14. Состав на 1 таблетку, % г:

Изониазид63,6
Дибазол14,8
Интерполимерный комплекс 21,0
Стеарат кальция 0,6

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 5,6.

Пример 15. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид71,0
Дибазол12,0
Интерполимерный комплекс 16,0
Стеарат кальция 1,0

Модельные таблетки были изготовлены путем дозирования и смешения, предварительно измельченных, порошков изониазида и дибазола, увлажнения полученной смеси, добавления порошка полимерного носителя, повторного перемешивания и гранулирования влажной массы, сушки её до 2-5% влажности, опудривания стеаратом кальция и таблетирования. Таблетки из гранул были получены прямым прессованием.

Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблице 7, 8.

Пример 16. Состав на 1 таблетку, %:

Изониазид68,0
Дибазол15,8
Интерполимерный комплекс 15.8
Стеарат кальция 0,4

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 15. Кинетические данные высвобождения изониазида и дибазола в % приведены в таблицах 9, 10.

Были проведены in vitro и in vivo исследования специфической активности заявленного препарата.

Исследования in vitro показали, что новый препарат противотуберкулезного действия обладает бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv, охарактеризованного в отношении противотуберкулезных препаратов как чувствительный.

Определение химиотерапевтической активности проводили на мышах самцах.

Исследования in vivo специфической активности заявленного препарата показали, что препарат более эффективен по микробиологическим показателям в сравнении с широко известным противотуберкулезным препаратом Изониазидом (результаты высеваемости Mycobacterium tuberculosis H37Rv при приеме препарата Изониазид из легкого (4,1±0,1)×10 4 и из селезенки (1,5±10,4)×104, а высеваемость Mycobacterium tuberculosis H37Rv из легкого и селезенки при приеме заявленного препарата по (4,4±2,1)×10 3 и (3,2±0,4)×103, соотвественно, без интерполимерного комплекса и с ним (3,2±1,6)×10 3 и (2,0:10,8)×103, соотвественно, из легкого и селезенки Таблица 11. Таким образом, микробиологические исследования показали, что, оказалось, количество высеваемости микобактерий (Mycobacterium tuberculosis H37Rv) из органов мышей, получавших заявленный препарат высевалось практически на порядок меньше, по сравнению с органами мышей, получивших стандартный изониазид. Результаты гистологических исследований показали, что паренхиматозные органы мышей, получивших заявленный препарат, имели наиболее близкое к норме гистологическое строение, что свидетельствует о положительном влиянии заявленного препарата на процессы экссудации, репарации и сосудистую проницаемость. См. Рис.1.

В экспериментах по реактивации, действие заявленного препарата сохранялось и через 2 месяца после окончания лечения.

Пример 17.

Исследовалась острая токсичность модельных таблеток, изготовленных по примеру 15 на KpbicaxWistar самцах, массой 120-140 граммов. Животных разбивали на группы по 6 голов в каждой. Препарат в виде таблеточной массы вводили в желудок однократно. Дозировки рассчитывали по количеству действующего вещества (изониазида). Расчет доз, характеризующих токсичность, проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Расчетные дозы для заявленного препарата:

ЛД50=2100 мг/кг

МПД(ЛД10)=780 мг/кг

Расчетные дозы для ИЗОНИАЗИДА:

ЛД50 = 880 мг/кг

МПД(ЛД10) = 230 мг/кг

Показано, что ЛД50 и МПД10 для заявляемого препарата практически в 2,5 раза выше, чем для изониазида, а сроки гибели сдвигаются в сторону увеличения.

Таблица 1
Составы таблеток с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 3-8)
N серии ИзониазидДибазол Стеар СаКПН-1 Диамет РОбщая масса
0111990,100 г 0,050 г1 г0,050 г9 мм0,201 г
0211990,100 г0,050 г1 г 0,060 г9 мм 0,211 г
031199 0,100 г0,050 г 1 г0,070 г9 мм 0,221 г
041299 0,100 г0,050 г 1 г0,080 г 9 мм0,231 г
0512990,100 г 0,050 г1 г0,090 г9 мм0,241 г
0612990,100 г0,050 г1 г 0,100 г9 мм 0,251 г

Таблица 2
Количество высвободившегося изониазида из лекформы содержащей различное количество интерполимерного полимера (к примеру 3-8)
Высвобождение изониазида в % мас.,
при рН 1,16при рН 7,5
N серии0.5 11,52 345 67 час.
0111993841 5258 647277 8087
0211993234 4751 586675 7984
0311992633 34,546 535971 7882
0412992532 3442,7 495662 6872
0512992431 33,535 425056 6471
0612992229 3334,9 414854 6269

Таблица 3
Количество высвободившегося дибазола из лекформы содержащей различное количество интерполимерного комплекса (к примеру 3-8)
Высвобождение Дибазола в % масс,
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 прирН 1,16 при рН 7,5
N серии 0,5 1 1,523 456 7 час.
011199 2833,635 45,550 535659 61
021199 27,430,434 4247,2 525559 61,4
031199 2530,432 4044 505457 58
041299 20.226,429,2 3134,2 38,14450,6 54
051299 18,524,4 27,829 3234,440,4 42,444
061299 18,224,327,2 2931,5 32,73638 40

Таблица 4
Составы таблеток с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 9-14)
N серии ИзониазидДибазол КПНСтеар Са ДиаметрОбщая масса
0104000,300 г 0,070 г0,050 г 1 г11 мм0,421 г
020400 0,300 г0,070 г 0,060 г1 г11 мм0,431 г
0305000,300 г 0,070 г0,070 г 1 г11 мм0,441 г
040500 0,300 г0,070 г 0,080 г1 г11 мм0,451 г
0506000,300 г 0,070 г0,090 г 1 г11 мм0,461 г
060600 0,300 г0,070 г 0,100 г1 г11 мм0,471 г

Таблица 5
Количество высвободившегося изониазида из лекформы содержащей различное количество интерполимерного комплекса (к примеру 8-13)
Высвобождение изониазида в %масс.
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 при рН 1,16 при рН 7,5
N серии 0.5 1 1.523 456 7 час.
010400 5052,756,7 65,672,178 8598100
020400 4450,754,7 59,86875 8396,797,5
030500 434650,2 526066 738890
04050036,5 41,348 515763,9 68,58087
050600 28,33741 44,750,357,5 62,279 85
060600 24,734,737 42,747,753 6077,783,7

Таблица 6
Количество высвободившегося дибазола из лекформы с различным содержанием интерполимерного комплекса (к примеру 8-13)
Высвобождение дибазола в % масс.
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 при рН 1,16 при рН 7,5
N серии 0,511,5 23 456 7 часы
010400 576574,9 8386,789,7 95,7100100
02040055 637682,7 848692 9798
0305005259 727981 828790 91
040500 36,752 5865,766,7 69,170,1 71,975,2
0506002544 5156,959 60,161,8 6262,3
060600 22,438,3 475255 5758,7 59,160

Таблица 7
Количество высвободившегося изониазида из лекформы (к примеру 15)
Высвобождение изониазида в % мас.
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 при рН 1,16 при рН 7,5
N серии 0.511,5 234 567 8 час
010101 354553 576468 748085 89

Таблица 8
Количество высвободившегося дибазола из лекформы (к примеру 15)
Высвобождение дибазола в % мас.,
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 при рН 1,16 при рН 7,5
N серии 0,511,5 234 567 8 час
010101 444754 616569 778393 97

Таблица 9
Количество высвободившегося изониазида из лекформы (к примеру 16)
Высвобождение изониазида в % мас.
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 при рН 1,16 при рН 7,5
N серии 0,511,5 234 567 8 час
010101 406375 808285 909598 100

Таблица 10
Количество высвободившегося дибазола из лекформы (к примеру 16)
Высвобождение дибазола в % мас.,
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 при рН 1,16 при рН 7,5
N серии 0,511,5 234 567 8 час
010101 293345 505357 606265 67

Таблица 11
Результаты высеваемости Mycobacterium Tuberculosis H37Rv из органов экспериментальных мышей через 2 месяца после начала лечения (КОЕ)
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная   композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный   препарат и способы его получения, патент № 2491935 ИзониазидИ + дибазол + интерполимерный комплекс (пример 11, 16) И + дибазол (пример 1)
Легкое (4,1±0,1)×104 (3,2±1,6)×103(4,4±2,1)×10 3
Селезенка (1,5±0,4)×104(2,0±0,8)×10 3(3,2±0,4)±103

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Противотуберкулезная композиция на основе изониазида, включающая вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в состав композиции входит дибазол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид40-85
Дибазол14-40
Вспомогательные вещества до 100

2. Противотуберкулезная композиция на основе изониазида и дибазола, включающая вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в состав композиции входит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля.

3. Противотуберкулезное средство, содержащее изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, характеризующееся тем, что в качестве полимерного носителя оно содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и дополнительно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид39,8-71,0
Дибазол14-20
Указанный полимерный носитель 13,9-39,8
Стеарат кальция 0,05-0,8
Вспомогательные вещества Остальное до 100

4. Противотуберкулезный препарат в виде таблетки, содержащей изониазид, дибазол, полимерный носитель и вспомогательные вещества, характеризующийся тем, что в качестве полимерного носителя он содержит интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля и дополнительно содержит стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид39,8-71,0
Дибазол14-20
Указанный полимерный носитель 13,9-39,8
Стеарат кальция 0,05-0,8
Вспомогательные вещества Остальное до 100

5. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, грануляции, сушки и таблетирования полученной смеси.

6. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов, брикетирования, размалывания брикетов и таблетирования полученного гранулята.

7. Способ получения противотуберкулезного препарата по п.4, отличающийся тем, что он приготовлен путем смешения компонентов и прямого прессования смеси.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2491935

patent-2491935.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/455  никотиновая кислота, те ниацин; ее производные, например эфиры, амиды

Патенты РФ в классе A61K31/455:
способ эндоваскулярной профилактики эндотоксинемии при лапароскопических вмешательствах у пациентов с острой абдоминальной патологией, осложненной перитонитом -  патент 2525670 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
способ определения уровня симпатической блокады при эпидуральной анестезии (анальгезии) -  патент 2521837 (10.07.2014)
способы и композиции для лечения гипертиреоза у кошачьих -  патент 2521315 (27.06.2014)
способ лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний, осложненных пневмонией -  патент 2518277 (10.06.2014)
биоцидный состав для пропитки салфеток -  патент 2517031 (27.05.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
способ дезинтоксикационно-инфузионного лечения больных при употреблении психотропных продуктов из конопли -  патент 2503449 (10.01.2014)
соли n-[4-(1-цианоциклопентил)фенил]-2-(4-пиридилметил)амино-3-пиридинкарбоксамида -  патент 2499796 (27.11.2013)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)

Класс A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Класс A61K47/12 карбоновые кислоты; их соли или ангидриды

Патенты РФ в классе A61K47/12:
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
состав со стабилизированным окислительно-восстановительным потенциалом -  патент 2499600 (27.11.2013)
антигипоксическое средство -  патент 2497522 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
концентрат эсмолола -  патент 2493824 (27.09.2013)

Класс A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей

Патенты РФ в классе A61K47/34:
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество -  патент 2521291 (27.06.2014)
композиции и устройства -  патент 2519329 (10.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способы и композиции, содержащие клонидин, предназначенные для лечения послеоперационной боли -  патент 2510263 (27.03.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
фармацевтические композиции -  патент 2504360 (20.01.2014)
трехфункциональные блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида для доставки активных веществ в живые клетки -  патент 2501570 (20.12.2013)

Класс A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения

Патенты РФ в классе A61K9/22:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
способ уменьшения симптомов употребления алкоголя -  патент 2526157 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы -  патент 2519723 (20.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения -  патент 2510266 (27.03.2014)
способы получения трансдермальных терапевтических систем на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот (варианты) -  патент 2508094 (27.02.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)

Класс A61J3/10 прессованных таблеток

Патенты РФ в классе A61J3/10:
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель -  патент 2519679 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
таблетка и пуансон для нее -  патент 2517130 (27.05.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)
комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки -  патент 2493832 (27.09.2013)
фармацевтические композиции -  патент 2493831 (27.09.2013)

Класс A61P31/06 для лечения туберкулеза

Патенты РФ в классе A61P31/06:
способ лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами -  патент 2526121 (20.08.2014)
способ комплексной терапии впервые выявленного туберкулеза легких -  патент 2525580 (20.08.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
способ получения композиции рифабутина с повышенной биодоступностью, фармацевтическая композиция и способ лечения микобактериозов -  патент 2520603 (27.06.2014)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины -  патент 2519218 (10.06.2014)
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами -  патент 2504547 (20.01.2014)
пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью -  патент 2498990 (20.11.2013)


Наверх