гидрогелевая интраокулярная линза и способ ее формирования

Формула изобретения

1. Офтальмологическое устройство, содержащее:

интраокулярную линзу, выполненную с возможностью введения в глаз, причем глаз имеет переднюю камеру и заднюю камеру, и линза выполнена по размеру и форме для введения в заднюю камеру глаза в виде линзы PC Phakic, при этом:

i. линза образована из гидрогелевого материала, который образован поперечно-сшитым полимером, и по меньшей мере 60% по массе этого гидрогелевого материала составляет сополимерный компонент, образованный из первого мономера, выбранного из HEMA, PEMA или их обоих, и второго мономера, который содержит один или более мономеров N-виниллактама; и

ii. линза включает УФ-хромофор, и этот УФ-хромофор включает бензотриазол согласно следующей формуле:



при этом для формулы (A)

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный C₁ -C₆алкил, галоген, OH, C₁-C₁₂ алкилокси, необязательно замещенный фенокси или необязательно замещенный нафтилокси, где необязательными заместителями являются C₁-C₆алкил, C₁-C₆ алкокси, OH, -(CH₂CH₂O)_n- или -(CH₂CH(CH₃)O)_n-;

R ₂ представляет собой C₁-C₁₂алкил, (CH₂CH₂O)_n, (CH₂CH(CH ₃)O)_n или CH₂CH₂CH ₂(Si(CH₃)₂O)_mSi(CH ₃)₂CH₂CH₂CH₂ ;

X отсутствует, если R₂ представляет собой (CH₂CH₂O)_n или (CH₂ CH(CH₃)O)_n, в противном случае X представляет собой O, NR₄ или S;

R₃ отсутствует или представляет собой C(=O), C(=O)C_jH_2j , C₁-C₆алкил, фенил или C₁-C ₆алкилфенил;

R₄ представляет собой H или метил;

R₅ представляет собой H, C ₁-C₆алкил или фенил;

R₆ представляет собой H, C₁-C₁₂алкил или C₁-C ₁₂алкилокси;

R₇ представляет собой C ₁-C₆алкил или отсутствует;

m составляет 1-9;

n составляет 2-10 и

j составляет 1-6;

и при этом равновесное водосодержание (PBC) гидрогелевого материала составляет по меньшей мере 50%.

2. Офтальмологическое устройство по п.1, причем бензотриазол имеет следующую формулу:



при этом

R₁ представляет собой галоген, OH, C₁-C₁₂алкилокси, необязательно замещенный фенокси или необязательно замещенный нафтилокси, где необязательными заместителями являются C₁-C₆ алкил, C₁-C₆алкокси, OH, -(CH₂ CH₂O)_n- или -(CH₂CH(CH₃ )O)_n-;

R₂ представляет собой C ₁-C₁₂алкил, (CH₂CH₂O) _n, (CH₂CH(CH₃)O)_n или CH₂CH₂CH₂(Si(CH₃) ₂O)_mSi(SH₃)₂CH₂ CH₂CH₂;

X отсутствует, если R ₂ представляет собой (CH₂CH₂O) _n или (CH₂CH(CH₃)O)_n, в противном случае X представляет собой O, NR₄ или S;

R₃ отсутствует или представляет собой C(=O), C(=O)C_jH_2j, C₁-C₆ алкил, фенил или C₁-C₆алкилфенил;

R₄ представляет собой H или метил;

R₅ представляет собой H, C₁-C₆алкил или фенил;

R₆ представляет собой H или C₁-C ₁₂алкил;

m составляет 1-9;

n составляет 2-10 и

j составляет 1-6.

3. Офтальмологическое устройство по п.1, причем:

R₁ представляет собой Cl, Br, C₁-C₄алкокси или фенокси;

R₂ представляет собой C₁-C₆ алкил;

X представляет собой O или NR₄;

R₃ представляет собой C(=O) или C₁ -C₆алкилфенил;

R₄ представляет собой H или метил;

R₅ представляет собой H и

R₆ представляет собой C₄-C ₁₂t-алкил.

4. Офтальмологическое устройство по п.1, причем:

R₁ представляет собой метокси;

R₂ представляет собой C₂-C₃ алкил;

X представляет собой O;

R₃ представляет собой C(=O);

R₄ представляет собой H или метил;

R₅ представляет собой H; и

R₆ представляет собой t-бутил.

5. Офтальмологическое устройство по п.1, причем УФ-хромофором является 2-{2'-гидрокси-3'-трет-бутил-5'-[3''-(4'''-винилбензилокси)пропокси]фенил}-5-метокси-2H-бензотриазол:



или 2-[2'-гидрокси-3'-трет-бутил-5'-(3''-метакрилоилоксипропокси)фенил]-5-метокси-2H-бензотриазол:

6. Офтальмологическое устройство по любому из пп.1-5, причем УФ-хромофор значительно усиливает устойчивость линзы к деградации под действием электромагнитного излучения.

7. Офтальмологическое устройство по п.1, причем поперечно-сшитый полимер представляет собой сополимер NVP и метакрилата.

8. Офтальмологическое устройство по п.1, причем поперечно-сшитый полимер включает NVP-co-гидроксилметакрилат, NVP-co-арилметакрилат или их сочетание.

9. Офтальмологическое устройство по любому из пп.1-5, причем гидрогелевый материал имеет показатель преломления, который составляет по меньшей мере 1,4.

10. Офтальмологическое устройство по любому из пп.1-5, причем гидрогелевый материал включает по меньшей мере 0,02% по массе, но менее 1% по массе УФ-хромофора.

11. Офтальмологическое устройство по п.10, причем гидрогелевый материал включает менее 0,5% по массе УФ-хромофора.

12. Офтальмологическое устройство по любому из пп.1-5, причем коэффициент диффузии ионов гидрогелевого материала составляет по меньшей мере 17×10^-7 см²/с при 35°C.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США с порядковым № 61/039896, поданной 27 марта 2008 г.

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к материалам офтальмологических устройств и, более конкретно, к интраокулярной линзе (ИОЛ), образованной из акрилатного гидрогелевого материала, имеющего желаемый показатель преломления, желаемую степень защиты от излучения, желаемую ионную проницаемость или их сочетание.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение направлено на офтальмологические устройства и, в частности, интраокулярные линзы (ИОЛ). ИОЛ были разработаны и вводились в различные части глаза и могут быть использованы для того, чтобы восполнить или скорректировать зрение, обеспечиваемое естественным хрусталиком глаза, или могут заменять естественный хрусталик глаза. Линзы, которые восполняют или корректируют зрение без замены естественного хрусталика, обычно называют линзами Phakic, в то время как линзы, которые заменяют естественный хрусталик, обычно называют линзами Aphakic. Линзы Phakic могут быть расположены в передней камере (АС) глаза (линзы АС Phakic) или задней камере (РС) глаза (линзы РС Phakic).

ИОЛ могут быть выполнены из ряда материалов. В последнее время, однако, возникла тенденция к использованию мягких, складных материалов, которые легче вводить в глаз через небольшой надрез в глазу. В общем, материалы таких линз разделяются на следующие категории: гидрогели; силиконы и негидрогелевые акриловые материалы.

Обычно желательно, чтобы материал ИОЛ имел относительно высокий показатель преломления с тем, чтобы ИОЛ могла оставаться относительно тонкой и все же проявлять относительно высокую степень коррекции зрения. В особенности, это является верным в случае линз РС Phakic. Исторически, однако, гидрогелевые материалы обычно проявляли нежелательно низкие показатели преломления. Поэтому, исследователи затратили время и усилия на поиск гидрогелевых материалов, имеющих более высокие показатели преломления. Примеры таких материалов обсуждаются в патентах США № № : 4036814; 4123407; 4123408; 4430458; 4495313; 4680336; 4620954; 4749761; 4866148; 4889664; 5135965; 5824719; 5936052; 6015842 и 6140438, и в патентной публикации США 2002/0128417, которые все полностью включены сюда по ссылке для всех целей.

Хотя эти новые материалы обеспечили желательные показатели преломления, они также имеют и недостатки. В частности, было обнаружено, что эти материалы могут обладать нежелательными степенями деградации при воздействии на них электромагнитного излучения и особенно ультрафиолетового (УФ) излучения. Такая деградация может подавлять или ухудшать способность ИОЛ корректировать зрение индивидуума и может потенциально вызывать другие проблемы со зрением, такие как «затуманенное» зрение или пятна.

Известны многие соединения (например, УФ хромофоры), которые вводили в состав офтальмологических линз (например, ИОЛ и контактных линз) для защиты ткани глаза от опасного электромагнитного излучения. Такие соединения могут поглощать опасное УФ излучение, так что оно не достигает ткани глаза. В то же время, однако, эти соединения обычно не защищают сами офтальмологические линзы от опасного излучения и могут во многих случаях ускорять деградацию офтальмологических линз, поскольку опасные лучи поглощаются внутри линзы. Такой тип деградации может быть особенно вредным для ИОЛ, поскольку такие линзы обычно имплантируют в глаз на длительные периоды времени, и в течение этих периодов времени излучение может нежелательным образом изменять характеристики (например, показатель преломления, оптическую силу, способность к пропусканию или тому подобное) линз.

Гидрогелевые линзы могут быть довольно чувствительными к деградации, вызванной УФ и другим излучением. Кроме того, такая деградация может увеличиваться при включении в состав линз некоторых УФ хромофоров. Существует очень мало защитных соединений, которые являются подходящими для использования в гидрогелевых ИОЛ (особенно ИОЛ РС Phakic), где эти соединения не повышают такую деградацию или где соединения защищают материал ИОЛ от опасного электромагнитного излучения.

Кроме того, гидрогелевые линзы часто требовали относительно высоких концентраций УФ хромофоров, чтобы обеспечить желаемую степень поглощения УФ. Однако такие концентрации могут снизить ионную проницаемость или другие желаемые свойства линзы.

Таким образом, существует необходимость в гидрогелевой ИОЛ, которая включает в себя эффективное, устойчивое к УФ соединение, причем материал такой ИОЛ обладает желаемой степенью устойчивости к деградации, которая могла бы в противном случае быть вызвана воздействием электромагнитного излучения. Кроме того, было бы особенно желательным, чтобы материал ИОЛ обладал относительно высоким показателем преломления, относительно высокой ионной проницаемостью и/или относительно низкой потерей показателя преломления и/или оптической силы из-за воздействия излучения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на гидрогелевый материал, подходящий для использования в качестве ИОЛ, а также на ИОЛ, образованные таким материалом. Интраокулярная линза может быть выполнена с возможностью введения в заднюю камеру или переднюю камеру глаза и может быть выполнена в виде линзы Phakic или Aphakic. Предпочтительно, однако, линза выполнена по размеру и форме как линза PC Phakic. Линза и/или гидрогелевый материал линзы обычно образован поперечно-сшитым акрилатным полимером. Линза и/или гидрогелевый материал также обычно включает УФ хромофор, и этот УФ хромофор обычно включает бензотриазол (например, 2-(2-гидроксифенил)бензотриазол). Предпочтительно, УФ хромофор значительно усиливает устойчивость линзы к деградации под действием электромагнитного излучения.

УФ хромофоры, подходящие для использования в материалах офтальмологических устройств по настоящему изобретению, представлены формулой (А).

,

при этом для формулы (А)

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный С₁-C₆ алкил, галоген, OH, C₁ -C₁₂ алкокси, необязательно замещенный фенокси или необязательно замещенный нафтилокси, где необязательными заместителями являются C₁-C₆ алкил, C₁-C ₆ алкокси, OH, -(CH₂CH₂O)_n - или -(CH₂CH(CH₃)O)_n-;

R₂ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, (CH₂CH₂O)_n, (CH ₂CH(CH₃)O)_n или CH₂CH ₂CH₂(Si(CH₃)₂O)_m Si(CH₃)₂CH₂CH₂CH ₂;

X отсутствует, если R₂ представляет собой (CH₂CH₂O)_n или (CH ₂CH(CH₃)O)_n, в противном случае X представляет собой O, NR₄ или S;

R ₃ отсутствует или представляет собой C(=O), C(=O)C _jH_2j, C₁-C₆ алкил, фенил или C₁-C₆ алкилфенил;

R ₄ представляет собой H или метил;

R ₅ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или фенил;

R₆ представляет собой H, C₁-C₁₂ алкил или C₁-C₁₂ алкилокси (например, метокси);

R₇ представляет собой C₁-C₆ алкил или отсутствует;

m составляет 1-9;

n составляет 2-10; и

j составляет 1-6.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения полимерный материал включает первый мономер, состоящий из одного или более азотсодержащих мономеров, предпочтительно циклических и наиболее предпочтительно гетероциклических азотсодержащих мономеров. Предполагается, что полимерный материал гидрогеля может включать винилметакрилат, а наиболее предпочтительно может включать сополимер NVP и метакрилата. В очень предпочтительном варианте осуществления изобретения винилметакрилат включает NVP-со-гидроксилметакрилат, NVP-со-арилметакрилат или их сочетание.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предназначено для предоставления интраокулярной линзы (ИОЛ), которая образована из гидрогелевого материала и которая включает устойчивые к излучению ингредиент или соединение (т.е. УФ (ультрафиолетовый) хромофор). Устойчивое к УФ соединение будет обычно помогать гидрогелевому материалу противостоять деградации, которую он мог бы в противном случае испытывать из-за воздействия электромагнитного излучения, особенно УФ-излучения.

Употребляемый здесь термин «гидрогель» или «гидрогелевый материал» означает материал, который включает более 30% по массе воды, когда такой материал расположен в водной среде в глазу человека.

Употребляемый здесь термин «электромагнитное излучение» включает весь свет в электромагнитном спектре, будь то видимый или невидимый.

Гидрогелевый материал, используемый для формирования ИОЛ по настоящему изобретению, будет обычно включать полимерный материал. Полимерный материал может состоять из одного полимера или ряда или смеси полимеров. Полимерный материал может включать термопластичный полимер и будет обычно включать термореактивный или термоотверждающийся полимер. Полимерный материал может включать полимеры с единственным повторяющимся звеном, сополимеры или их обоих.

Предпочтительно, полимерный материал гидрогеля включает сополимерный компонент или образован частично, полностью или практически полностью из сополимерного компонента, который состоит из сополимеров со смесью первого мономера и второго мономера.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения первый мономер может быть представлен азотсодержащими мономерами, предпочтительно циклическими и наиболее предпочтительно гетероциклическими азотсодержащими мономерами. Особенно предпочтительными являются гетероциклические N-виниловые мономеры, например, N-виниллактамы. Предпочтительными N-виниллактамами являются пирролидон, пиперидон и капролактам и их производные, такие как N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам или их производные. Предполагается, что на по меньшей мере 80%, 90% или более по массе первый мономер может состоять из любого одного из этих мономеров или из любого их сочетания.

В качестве дополнения или альтернативы N-виниллактамам, могут быть использованы гетероциклические N-виниловые мономеры, такие как N-винилимидазол, N-винилсукцинамид или N-винилглутаримид.

Альтернативными или дополнительными азотсодержащими мономерами к гетероциклическим мономерам, названным выше, являются амидопроизводные (мет)акриловых соединений, например, (мет)акриламид или его N-замещенное производное. Предпочтительны те, которые являются моно- или дизамещенными, например, алкиловым, гидроксиалкиловым или аминоалкиловым заместителями. Конкретными примерами таких материалов являются N-метилакриламид, N-изопропилакриламид, N-диацетонакриламид, N,N-диметилакриламид, N,N-диметиламинометилакриламид, N,N-диметиламиноэтилакриламид, N-метиламиноизопропилакриламид или метакриламидный аналог любого из вышеназванных.

Второй мономер сополимерного материала обычно имеет формулу 1, представленную ниже:

,

где Х представляет собой Н или СН ₃;

m составляет 0-10;

Y отсутствует или представляет собой O, S или NR, где R представляет собой H, CH₃, C_nH_2n+1(n=1-10), изо-OC ₃H₇, C₆H₅ или СН₂ С₆Н₅;

Ar представляет собой любое ароматическое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным СН₃, С₂Н₅, н-С ₃Н₇, изо-С₃Н₇, ОСН ₃, С₆Н₁₁, С₆Н₅ или СН₂С₆Н₅;

Подходящие мономеры структуры (I) включают, но не ограничиваются ими: 2-этилфеноксиметакрилат; 2-этилфеноксиакрилат; 2-этилтиофенилметакрилат; 2-этилтиофенилакрилат; 2-этиламинофенилметакрилат; 2-этиламинофенилакрилат; фенилметакрилат; фенилакрилат; бензилметакрилат; бензилакрилат; 2-фенилэтилметакрилат; 2-фенилэтилакрилат; 3-фенилпропилметакрилат; 3-фенилпропилакрилат; 4-фенилбутилметакрилат; 4-фенилбутилакрилат; 4-метилфенилметакрилат; 4-метилфенилакрилат; 4-метилбензилметакрилат; 4-метилбензилакрилат; 2-2-метилфенилэтилметакрилат; 2-2-метилфенилэтилакрилат; 2-3-метилфенилэтилметакрилат; 2-3-метилфенилэтилакрилат; 2-4-метилфенилэтилметакрилат; 2-4-метилфенилэтилакрилат; 2-(4-пропилфенил)этилметакрилат; 2-(4-пропилфенил)этилакрилат; 2-(4-(1-метилэтил)фенил)этилметакрилат; 2-(4-(1-метилэтил)фенил)этилакрилат; 2-(4-метоксифенил)этилметакрилат; 2-(4-метоксифенил)этилакрилат; 2-(4-циклогексилфенил)этилметакрилат; 2-(4-циклогексилфенил)этилакрилат; 2-(2-хлорфенил)этилметакрилат; 2-(2-хлорфенил)этилакрилат; 2-(3-хлорфенил)этилметакрилат; 2-(3-хлорфенил)этилакрилат; 2-(4-хлорфенил)этилметакрилат; 2-(4-хлорфенил)этилакрилат; 2-(4-бромфенил)этилметакрилат; 2-(4-бромфенил)этилакрилат; 2-(3-фенилфенил)этилметакрилат; 2-(3-фенилфенил)этилакрилат; 2-(4-фенилфенил)этилметакрилат; 2-(4-фенилфенил)этилакрилат; 2-(4-бензилфенил)этилметакрилат; и 2-(4-бензилфенил)этилакрилат, и им подобные.

Предпочтительными мономерами структуры (I) являются те, у которых m составляет 2-4, Y отсутствует или представляет собой O, и Ar является фенилом. Наиболее предпочтительными являются 2-фенилэтилакрилат, 2-фенилэтилметакрилат и их сочетания. Предполагается, что на по меньшей мере 80%, 90% или более по массе второй мономер состоит из одного или обоих из этих двух мономеров.

Следует понимать, что сополимерный компонент, образованный из первого мономера и второго мономера, может включать ряд различных сополимеров с любыми из мономеров, упомянутых в группе мономеров, подходящих в качестве первого мономера, и любыми из мономеров, упомянутых в группе мономеров, подходящих в качестве второго мономера. Сополимерный компонент также может быть образован из единственного сополимера. Предпочтительные сополимеры, подходящие для сополимерного компонента, включают, без ограничения, N-винил-2-пирролидон - со-арилметакрилат, N-винил-2-пирролидон - со-гидрокси(алкил)метакрилат или их сочетания.

Сополимерный компонент типично составляет по меньшей мере 30%, более типично - по меньшей мере 60%, а еще более типично - по меньшей мере 80% или даже по меньшей мере 90% по массе того полимерного материала или гидрогелевого материала, который образует ИОЛ. Сополимерный компонент также типично составляет менее примерно 99,5% по массе того гидрогелевого материала, который образует ИОЛ. Если не указано иное, проценты (например, массовые проценты) для ингредиентов гидрогелевого материала даны как безводные проценты или проценты, в которые не входит вода или другая водная среда, которая будет обычно пропитывать гидрогель при воздействии водной среды окружения. Такой гидрогелевый материал обычно является полностью твердым с учетом таких массовых процентов перед воздействием такой водной среды.

Для инициирования полимеризации мономеров и/или осуществления поперечного сшивания или термоотверждения полимеров (например, сополимеров), образованных из этих мономеров, обычно используют отвердитель (например, инициатор). Примеры подходящих отвердителей включают пероксидные отвердители (т.е. любой отвердитель, включающий пероксидную группу), оксидные отвердители (т.е. любой отвердитель, включающий оксидную группу (например, диоксид)) или другие, известные специалистам в данной области. Одним примером предпочтительного пероксидного отвердителя является органический пероксидный инициатор трет-бутилперокси-2-этилгексаноат. Такой отвердитель является особенно подходящим для термического отверждения. Одним примером оксидного отвердителя является оксид 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфина. Такой отвердитель является особенно подходящим для отверждения синим светом.

Также могут быть использованы ускорители отверждения. Различные ускорители отверждения известны и могут быть использованы в предписанных количествах или количествах, экспериментально найденных подходящими. Обычно, количества отвердителя, ускорителя отверждения или их сочетания составляют между примерно 0,1% и примерно 8% от массы гидрогелевого материала.

Отвердители и ускорители отверждения могут быть использованы в различных количествах, которые будут обычно зависеть от используемых мономеров и полимеров, каких-либо используемых для отверждения условий окружающей среды (например, нагрев, свет или иное) и/или других факторов.

Как обсуждается выше, гидрогелевый материал по настоящему изобретению включает устойчивое к излучению соединение. Устойчивое к излучению соединение может быть единственным соединением или может представлять собой смесь множества соединений.

Употребляемое здесь «устойчивое к излучению соединение» является соединением, которое помогает такому гидрогелевому материалу, особенно полимерному компоненту гидрогелевого материала, противостоять деградации (например, изменениям формы, размера, цвета, показателя преломления, ионной проницаемости, равновесного водосодержания (РВС) или т.п.), которая могла бы в противном случае быть вызвана воздействием электромагнитного излучения. Устойчивое к излучению соединение может противостоять деградации, которая могла бы в противном случае быть вызвана электромагнитным излучением в любой части электромагнитного спектра. Однако, является в общем предпочтительным, чтобы устойчивое к излучению соединение противостояло деградации, которая могла бы в противном случае быть вызвана воздействием УФ-излучения (т.е. электромагнитного излучения с длиной волны в диапазоне от 100 нм или 150 нм до 400 нм), которое может включать ближний УФ (т.е. длины волн в диапазоне от 300 нм до 400 нм), средний УФ (т.е. длины волн в диапазоне от 200 нм до 300 нм), вакуумный УФ (т.е. длины волн в диапазоне от 150 нм до 200 нм) или любое их сочетание.

Преимущественно, было обнаружено, что отдельные УФ хромофоры обеспечивают УФ-защиту гидрогелевым материалам по настоящему изобретению или, по меньшей мере, существенно не увеличивают деградацию материалов ИОЛ под воздействием УФ. В частности, было показано, что бензотриазолы по настоящему изобретению обеспечивают такие характеристики.

Предпочтительные бензотриазолы включают, без ограничения, замещенные 2-гидроксифенилбензотриазоловые поглотители УФ. УФ хромофоры, подходящие для использования в материалах офтальмологических устройств по настоящему изобретению, представлены формулой (А)

,

при этом для формулы (А)

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, галоген, OH, C₁ -C₁₂ алкилокси, необязательно замещенный фенокси или необязательно замещенный нафтилокси, где необязательными заместителями являются C₁-C₆ алкил, C₁-C ₆ алкокси, OH, -(CH₂CH₂O)_n - или -(CH₂CH(CH₃)O)_n-;

R₂ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, (CH₂CH₂O)_n, (CH ₂CH(CH₃)O)_n или CH₂CH ₂CH₂(Si(CH₃)₂O)_m Si(CH₃)₂CH₂CH₂CH ₂;

X отсутствует, если R₂ представляет собой (CH₂CH₂O)_n или (CH ₂CH(CH₃)O)_n, в противном случае X представляет собой O, NR₄ или S;

R ₃ отсутствует или представляет собой C(=O), C(=O)C _jH_2j, C₁-C₆ алкил, фенил или C₁-C₆ алкилфенил;

R ₄ представляет собой H или метил;

R ₅ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или фенил;

R₆ представляет собой H, C₁-C₁₂ алкил или C₁-C₁₂ алкилокси (например, метокси);

R₇ представляет собой C₁-C₆ алкил или отсутствует;

m составляет 1-9;

n составляет 2-10; и

j составляет 1-6.

Особенно предпочтительные УФ хромофоры, которые также имеют формулу (А), подходящие для использования в материалах офтальмологических устройств по настоящему изобретению, представлены формулой (I)

,

при этом для формулы (I)

R₁ представляет собой галоген, OH, C₁-C ₁₂ алкилокси, необязательно замещенный фенокси или необязательно замещенный нафтилокси, где необязательными заместителями являются C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, OH, -(CH₂CH₂O)_n- или -(CH₂CH(CH₃)O)_n-;

R₂ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, (CH₂CH₂O)_n, (CH ₂CH(CH₃)O)_n или CH₂CH ₂CH₂(Si(CH₃)₂O)_m Si(CH₃)₂CH₂CH₂CH ₂;

X отсутствует, если R₂ представляет собой (CH₂CH₂O)_n или (CH ₂CH(CH₃)O)_n, в противном случае X представляет собой O, NR₄ или S;

R ₃ отсутствует или представляет собой C(=O), C(=O)C _jH_2j, C₁-C₆ алкил, фенил или C₁-C₆ алкилфенил;

R ₄ представляет собой H или метил;

R ₅ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или фенил;

R₆ представляет собой H или C₁-C₁₂ алкил;

m составляет 1-9;

n составляет 2-10; и

j составляет 1-6.

Предпочтительно, в формуле (I) и/или (А)

R₁ представляет собой Cl, Br, C₁ -C₄ алкокси или фенокси;

R₂ представляет собой C₁-C₆ алкил;

X представляет собой O или NR₄;

R ₃ представляет собой C(=O) или C₁-C₆ алкилфенил;

R₄ представляет собой H или метил;

R₅ представляет собой H; и

R₆ представляет собой C₄ -C₁₂ t-алкил.

Наиболее предпочтительно, в формуле (I) или (А)

R₁ представляет собой метокси;

R₂ представляет собой C₂-C₃ алкил;

X представляет собой O;

R₃ представляет собой C(=O);

R₄ представляет собой H или метил;

R₅ представляет собой H; и

R₆ представляет собой t-бутил.

Соединения формулы (А) и (I) могут быть получены с использованием способов, известных в данной области. Двумя предпочтительными соединениями формул (А) и (I) являются 2-{2 -гидрокси-3 -трет-бутил-5 -[3 -(4 -винилбензилокси)пропокси]фенил}-5-метокси-2H-бензотриазол:

и 2-[2 -гидрокси-3 -трет-бутил-5'-(3 -метакрилоилоксипропокси)фенил]-5-метокси-2H-бензотриазол:

.

В предпочтительных вариантах осуществления УФ хромофоры по настоящему изобретению обеспечивают отсечку пропускания свыше длины волны 385 и обычно обеспечивают отсечку в коротковолновой видимой (410-430 нм) области электромагнитного спектра. Тогда эти хромофоры могут обеспечивать желаемую защиту тканям человека и/или материалу ИОЛ от УФ-излучения (<400 нм). Вышеприведенные бензотриазолы являются примерами таких УФ хромофоров. Как таковые, эти УФ хромофоры могут также называться поглотителями УФ/коротковолнового видимого света.

Материалы устройств по настоящему изобретению также могут содержать полимеризуемый желтый краситель, который ослабляет синий свет от средне- до длинноволнового (430-500 нм). Такие красители и пригодные УФ хромофоры описаны в принадлежащей тому же заявителю патентной заявке США с порядковым № 11/871411, озаглавленной «Intraocular Lenses with Unique Blue-Violet Cutoff and Blue Light Transmission Characteristics», поданной 12 октября 2007 г., которая полностью включена сюда для всех целей.

Если не указано иное, «отсечка» означает длину волны, при которой светопропускание не превышает 1%. «1%-ая отсечка» означает длину волны, при которой светопропускание не превышает 1%. «10%-ая отсечка» означает длину волны, при которой светопропускание не превышает 10%.

Как дополнительное преимущество, было обнаружено, что эти бензотриазолы могут быть эффективными для противостояния деградации из-за излучения даже при использовании их в относительно низких концентрациях. Таким образом, предполагается, что эффективное количество бензотриазола в гидрогелевом материале составляет менее 3% по массе, более типично - менее 1% по массе и даже возможно менее 0,5% по массе гидрогелевого материала. Количество бензотриазола типично составляет более примерно 0,02% по массе, а еще более типично - более примерно 0,1% по массе гидрогелевого материала. Следует понимать, однако, что эти массовые проценты для устойчивого к излучению соединения не ограничивают того количества устойчивого к излучению соединения, которое может быть использовано в рамках объема настоящего изобретения, если не указано иное.

Преимущественно, использование бензотриазолов формулы (I), особенно при использовании их в более низких концентрациях, может придать гидрогелевому материалу или ИОЛ повышенную ионную проницаемость, повышенное РВС, повышенный уровень экстрагируемых. В предпочтительных вариантах осуществления гидрогелевый материал по настоящему изобретению имеет коэффициент диффузии ионов (КДИ), который составляет по меньшей мере 15×10^-7, предпочтительно, по меньшей мере 17×10^-7 или по меньшей мере 18×10 ^-7, и даже возможно по меньшей мере 20×10^-7 см²/сек при 35°С. Понятно, что коэффициент диффузии ионов является показателем ионной проницаемости. Приведенные коэффициенты даны для диффузии хлорид-ионов при использовании растворов хлорида натрия. Методология определения коэффициента диффузии ионов представлена ниже.

Дополнительно или альтернативно, гидрогелевый материал может иметь процент РВС, который составляет по меньшей мере 50%, более типично по меньшей мере 53% и даже возможно по меньшей мере 55%. Также предполагается, что гидрогелевый материал может иметь процент экстрагируемых, составляющий по меньшей мере 13%. Процент РВС и процент экстрагируемых определяют в соответствии с гравиметрическими методами. Следует отметить, что эти величины являются величинами до облучения, однако эти величины будут также увеличиваться после облучения, особенно в случае, когда материал ИОЛ противостоит деградации от УФ-излучения.

Процент РВС может быть определен для настоящего изобретения согласно следующему протоколу: 1) взвешивание гидрогелевого материала в полностью или практически полностью (т.е. менее 1% по массе воды) дегидратированном состоянии, чтобы получить дегидратированный вес (W_d); 2) погружение гидрогелевого материала в очищенную деионизированную воду (например, в сосуде) на по меньшей мере 24 часа при 37°С, чтобы полностью гидратировать материал; и 3) взвешивание полностью гидратированного материала, чтобы получить полностью гидратированный вес (W _h). Затем используют следующее уравнение для определения процента РВС:

процент РВС=((W_h-W _d)/W_h)×100.

Следует понимать, что такой тип защиты от УФ является особенно желательным для ИОЛ PC Phakic. В частности, ИОЛ PC Phakic обычно находятся в глазу в течение длительных периодов времени (например, более 6 месяцев, год, несколько лет или более) в противоположность, например, одноразовым контактным линзам. По сути, крайне желательно, чтобы такие типы линз обладали долговременной устойчивостью к деградации, вызываемой воздействием излучения. Кроме того, особенно желательно обеспечить такую защиту гидрогелевым ИОЛ PC Phakic, поскольку ИОЛ PC Phakic обычно помещают в задней камере глаза рядом с естественным хрусталиком глаза, и гидрогелевые материалы оказались одними из немногих материалов, подходящих для применения в этом месте. Такие ИОЛ PC Phakic будут обычно включать, хотя это и не требуется обязательно, гаптические элементы, которые располагаются под углом, чтобы способствовать фиксации ИОЛ в PC-камере.

Кроме того, из-за обсуждавшихся выше свойств, особенно ионной проницаемости, циркуляция естественного водного материала к глазу может усиливаться. Это особенно важно для ИОЛ PC Phakic и может даже позволить ИОЛ по настоящему изобретению временно или более постоянно контактировать с задней камерой или оставаться на естественном хрусталике глаза, а не располагаться вдали от такого естественного хрусталика.

Дополнительно предполагается, что ИОЛ по настоящему изобретению могут включать ряд дополнительных или альтернативных ингредиентов, признаков или прочее. Примеры включают, без ограничения, материалы покрытия, фармацевтические средства (терапевтические средства), функциональные группы клеточных рецепторов, белковые группы, регулирующие вязкость средства (например, загустители или разжижители), разбавители, их сочетания или тому подобное.

ИОЛ по настоящему изобретению могут быть сформированы с использованием нескольких различных методов или протоколов. Согласно одному предпочтительному протоколу мономеры (например, сомономеры) по настоящему изобретению, отвердитель и необязательно ускоритель отверждения, устойчивое к излучению соединение и любые другие желательные ингредиенты объединяют вместе с образованием маточной смеси. Затем маточную смесь подвергают воздействию стимула (например, условия окружающей среды, такого как тепло или свет (например, синий свет)), который инициирует полимеризацию и поперечное сшивание мономеров. Подвергнутые инициации маточные смеси могут быть отлиты в пластины желаемой геометрической формы и могут быть зафиксированы в зажимных приспособлениях отверждения для формирования ИОЛ.

Затем отлитые пластины обычно отверждают посредством продолжительного воздействия условия окружающей среды, такого как тепло, свет (например, синий свет) или они оба. Например, в одном варианте осуществления отлитые пластины подвергают воздействию повышенной температуры (например, примерно 70°С) в течение первого периода времени (например, примерно 2 часа), а затем поднимают до второй температуры (например, примерно 110°С) в течение второго периода времени (например, по меньшей мере 10 минут). Во втором примерном варианте осуществления пластины отверждают, используя синий свет при длине волны от примерно 405 нм до примерно 415 нм в течение первого периода времени (например, примерно 3 часа), а затем подвергают воздействию повышенной температуры (например, примерно 110°С) в течение второго периода времени (например, примерно один час). Предпочтительно, инициирование, отверждение или то и другое осуществляют в окружающей среде низкой влажности (например, менее 1 ч/млн воды) с низким содержанием кислорода (менее 100 ч/млн).

Гидрогелевые материалы, образованные в соответствии с настоящим изобретением, обычно проявляют относительно высокие показатели преломления. Показатель преломления гидрогелевого материала по настоящему изобретению при 25°С типично составляет более примерно 1,410, более типично - более примерно 1,415, еще более типично - более 1,420 и даже возможно более 1,44 или более 1,47, когда показатель преломления материала (полностью гидратированного) измеряют в соответствии с BS EN ISO 11979-5:2000.

Заявители специально включили полное содержание всех цитируемых ссылок в данное описание. Кроме того, когда количество, концентрация или другая величина или параметр даны в виде либо диапазона, либо предпочтительного диапазона, либо перечня верхних предпочтительных значений и нижних предпочтительных значений, то это следует понимать как специальное раскрытие всех диапазонов, образованных из любой пары любого верхнего предела диапазона или предпочтительного значения и любого нижнего предела диапазона или предпочтительного значения, независимо от того, раскрыты ли диапазоны отдельно. В случае, если здесь указан какой-либо диапазон численных значений, то, если не указано иное, этот диапазон предполагается включающим его конечные точки и все целые и дробные числа в пределах диапазона. При этом не предполагается, что объем изобретения ограничивается конкретными значениями, указанными при определении диапазона.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области из рассмотрения настоящего описания и практической реализации настоящего изобретения, раскрытого здесь. Предполагается, что настоящее описание и примеры рассматриваются только как примерные, а истинный объем и сущность изобретения определяются нижеследующей формулой изобретения и ее эквивалентами.

Сравнительные примеры

В таблице 1 ниже перечислены некоторые композиции, используемые для образования гидрогелей, которые испытывали на предмет определения светоустойчивости или устойчивости к деградации под воздействием УФ-излучения:

Таблица 1
	NVP	HEMA	PEMA	AMA	NMP (разбавитель)	BHMA	UV13	bnzfne	T21s	Lucerin TPO
A(контрольн.)	35,00%	64,50%	-	0,50%	10,00%	-	-	-	0,50%	-
B	35,00%	59,00%	-	0,50%	10,00%	5,50%	-	-	0,50%	-
C	35,00%	59,50%	-	0,50%	10,00%	5,00%	-	-	0,50%	-
D	35,00%	60,00%	-	0,50%	10,00%	4,50%	-	-	0,50%	-
E	35,00%	64,10%	-	0,50%	10,00%	-	0,40%	-	0,50%	-
F	35,00%	64,30%	-	0,50%	10,00%	-	0,20%	-	0,50%	-
G	35,00%	64,40%	-	0,50%	10,00%	-	0,10%	-	0,50%	-
H	35,00%	59,00%	-	0,50%	10,00%	-	-	5,50%	0,50%	-
I	35,00%	59,50%	-	0,50%	10,00%	-	-	5,00%	0,50%	-
J	35,00%	60,00%	-	0,50%	10,00%	-	-	4,50%	0,50%	-
K	69,88%	-	24,51%	0,62%	-	5,00%	-	-	2,59%	-
L	69,70%	-	29,30%	1,00%	-	-	-	-	1,00%	1,00%
M	69,65%	-	28,85%	1,00%	-	-	0,50%	-	1,00%	1,00%
NVP - N-винилпирролидон HEMA - 2-гидроксиэтилметакрилат PEMA - поли(этилметакрилат) AMA - аллилметакрилат NMP - N-метил-2-пирролидон BHMA - 2-[3-(2H-бензотриазол-2-ил)-4-гидроксифенил]этилметакрилат UV13 - 2-(2 -гидрокси-3 -трет-бутил-5 -(3 -метакрилоилокси)пропоксифенил]-5-метокси-2H-бензотриазол bnzfne - 4-(2-акрилоксиэтокси)-2-гидроксибензофенон T21s - трет-бутилперокси-2-этилгексаноат Lucerin TPO - оксид 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфина

Композиции включают бензотриазолгидроксифенилэтилметакрилат (ВНМА), замещенный 2-гидроксифенилбензотриазол (UV-13) согласно вышеприведенной формуле I или бензофенон (bnzfne) в качестве УФ хромофора. Обращаясь к таблице 2 ниже, можно увидеть, что образцы с UV-13 обеспечивают более высокий процент экстрагируемых, более высокое РВС и более высокую ионную проницаемость.

Таблица 2 Уровни экстрагируемых, РВС и ионная проницаемость УФ-материалов PC Phakic
ID (% поглотителя УФ (мас./мас.))	экстр. (%)	станд. откл.			Коэффициент диффузии ионов
			РВС (%)	станд. откл.	D((см2/сек)×10 -7)	станд. откл.
Контрольный (A)	13,22	0,11	55,73	0,09	19,2	1,6
BHMA5.5 (B)	12,10	0,16	47,84	0,61	9,8	-
BHMA5.0 (C)	12,04	0,17	48,38	0,11	10,2	-
BHMA4.5 (D)	12,19	0,39	48,83	0,07	10,6	-
UV130.4 (E)	13,09	0,67	55,69	0,08	18,4	1,7
UV130.2 (F)	13,30	0,15	55,93	0,06	21,7	2,6
UV130.1 (G)	13,38	0,27	55,86	0,22	18,6	0,3
BNZFNE5.5 (H)	12,74	0,10	48,58	0,07	12,1	-
BNZFNE5.0 (I)	12,64	0,20	49,28	0,07	15,3	-
BNZFNE4.5 (J)	12,63	0,21	49,91	0,02	17,4	-

В целях сравнения, испытание УФ-излучением применяли к контрольным образцам А и L, а также образцам K и M. Испытание проводили согласно стандарту ISO 11979-5:2006 для офтальмологических имплантатов/интраокулярных линз. После испытания образец К продемонстрировал значительную деградацию в силу пожелтения и заметную разницу в УФ/видимом спектрах после испытания при ~46 днях воздействия ~100 Вт/м² УФ-A при ~37°С, как предусмотрено в соответствии со стандартом ISO. В отличие от этого, образцы, которые включали UV-13 или совсем не включали УФ хромофора, не проявили подобной деградации.

Кроме того, в таблице 3 ниже представлены результаты измерений оптической силы в диоптриях для образца А (т.е. образца без УФ хромофора) и образца, практически идентичного образцу Е (т.е. образца, подобного образцу А, но включающего UV 13), до воздействия УФ, после 10 лет эквивалентного воздействия УФ и после 20 лет эквивалентного воздействия.

Таблица 3 Результаты измерения оптической силы материалов PC Phakic после облучения УФ
	N=3 линзы контрольн.			10 лет каждая, N=3 линзы			20 лет, N=6 линз
	Исходн.	Контрольн.	Разница	Исходн.	10 лет	Разница	Исходн.	20 лет	Разница
E UV13 0,5%	-9,84	-9,95	0,11	-9,96	-9,85	-0,11	-9,78	-9,71	-0,07
Ст. откл.	0,04	0,06	0,09	0,16	0,14	0,05	0,24	0,34	0,14
A	-10,51	-10,50	-0,01	-10,41	-9,93	-0,48	-10,31	-9,80	-0,52
Ст. откл.	0,13	0,46	0,47	0,13	0,33	0,22	0,23	0,27	0,24

Как можно увидеть, результаты измерения оптической силы для образца Е существенно не изменились, в то время как результаты измерения оптической силы для образца А существенно изменились. По сути, представляется, что UV 13 служит защите материала ИОЛ от деградации под воздействием УФ.

Измерения коэффициента диффузии ионов

Коэффициенты диффузии ионов для гидрогелевых материалов по настоящему изобретению могут быть определены с использованием системы с разделением растворов. В частности, образец гидрогелевого материала располагают между первым раствором с относительно высокой концентрацией хлорида натрия (NaCl) и вторым раствором с относительно низкой концентрацией NaCl или без NaCl. После этого, используют один или более кондуктометров и зондов проводимости для измерения изменения проводимости первого раствора, второго раствора или их обоих. В течение таких измерений первый и второй растворы должны постоянно перемешиваться и поддерживаться при температуре 35°С. Затем коэффициент диффузии ионов (D) образца может быть определен путем соотнесения проводимости второго раствора с коэффициентом диффузии ионов, используя закон Фика и баланс масс. В частности, закон Фика утверждает, что поток на единицу площади (J) пропорционален градиенту концентрации (С), измеренному перпендикулярно сечению (х), т.е.

J=-D( C/ x).

Сохранение баланса масс математически указывает, что увеличение концентрации в одном растворе образца во времени (t) должно соответствовать равному уменьшению концентрации другого раствора, учитывая объемы (V), относящиеся к каждому из первого и второго растворов, т.е.

V_h (dC_h/dt)+V(dC_l/dt)=0,

где нижний индекс h обозначает раствор с высокой концентрацией, а нижний индекс l обозначает раствор с низкой концентрацией. Используя эти принципы и методологии, а также умелое научное калибрование и промывку, специалист сможет определить коэффициент диффузии ионов с высокой степенью точности.