ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью

Классы МПК:A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61K9/107 эмульсии
A61K9/50 микрокапсулы
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр неврологии" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НЦН" РАМН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-06-13
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности к созданию фармацевтической композиции субмикронной эмульсии для парентерального введения, обладающей противосудорожной активностью. Композиция содержит 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепина и дополнительно она содержит соевое масло и дезоксихолат натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепина - 18,5-23,2,
соевое масло - 2,1-2,3,
дезоксихолат натрия - 74,5-79,4.

Композиция имеет средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм. Данная композиция обеспечивает возможность внутривенного внутрибрюшинного введения малой терапевтической дозы при высокой эффективности препарата и снижении дозозависимых побочных реакций, а также расширения арсенала таких средств. 4 пр., 3 табл.

Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности к лекарственным средствам, используемым для лечения эпилепсии, в частности к созданию субмикронной эмульсии, содержащей 5-карбамоил-5Н-дибенз-(b,f)-азепин (карбамазепин), обладающей противосудорожным действием.

Одним из основных препаратов, применяемых в терапии психомоторных расстройств, тригеминальной невралгии, а также для купирования судорог, является карбамазепин. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке широко представлены пероральные лекарственные формы карбамазепина (таблетки, капсулы, суспензии).

Однако крайне плохая растворимость карбамазепина в воде (0.061 мг/мл) приводит к медленной и неполной абсорбции его в желудочно-кишечном тракте, что уменьшает эффективность препарата. Создание растворимой формы препарата в виде субмикронной эмульсии весьма актуально, так как должно привести к увеличению биодоступности. К тому же низкая растворимость затрудняет создание на его основе формы для парентерального введения (внутривенной, подкожной, внутрибрюшинной). Форма препарата для парентерального введения в организм, в частности для внутривенного, крайне необходима для оказания экстренной помощи больным в случае припадков, а также больным, находящимся в бессознательном состоянии, когда лекарственное вещество вводить перорально невозможно.

Существует несколько способов солюбилизации гидрофобных веществ: комплексообразование с амфифильными полимерами (чаще всего, ПЭГ, ПВП), заключение вещества в частицы (липосомы, эмульсии, твердые липидные частицы, кохлеаты, мицеллы, полимерные наносферы и др.), использование циклодекстринов и т.п.

Эмульгированные лекарственные формы типа «масло в воде» используются для введения ряда лекарственных субстанций, которые плохо растворимы в воде, но могут солюбилизироваться масляной фазой эмульсии.

В настоящее время известна парентеральная композиция, включающая 5H-дибенз(b,f) азепин-5-карбоксамид и воду или растворитель на водной основе, причем композиция не содержит никаких других солюбилизирующих добавок (RU 2000110741, 27.02.2002). Данный источник информации рассмотрен нами в качестве ближайшего аналога.

Однако указанная парентеральная композиция, содержащая карбамазепин, используется в относительно больших дозировках для лечения эпилепсии и оказывает дозозависимые побочные реакции.

Технический результат нашей разработки в виде композиции субмикронной эмульсии карбамазепина заключается в более полной его абсорбции и возможности парентерального введения малых терапевтических доз при высокой эффективности препарата, в снижении дозозависимых побочных реакций, а также расширении арсенала таких средств.

Технический результат достигается за счет того, что разработана фармацевтическая композиция субмикронной эмульсии для парентерального введения, обладающая противосудорожной активностью и содержащая 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин и дополнительно соевое масло и дезоксихолат натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин - 18,5-23,2
соевое масло - 2,1-2,3
дезоксихолат натрия - 74,5-79,4

и имеет средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Приготовление субмикронной эмульсии для парентерального введения, содержащей 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин и имеющей средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм

Пример 1.

В колбе на 1 л смешивают 200 мл раствора дезоксихолата натрия (ДХН) с концентрацией 1 мг/мл в 0.04 M трис-буфере с pH 8.2, 6 мг соевого масла и 58 мг карбамазепина. Полученную дисперсию перемешивают и обрабатывают на УЗ бане в течение 5-7 мин. В результате получают опалесцирующую дисперсию со средним размером частиц 108-132 нм.

Пример 2.

В колбе на 1 л смешивают 197,2 мл раствора ДХН с концентрацией 1 мг/мл в 0.04 М трис-буфере с pH 8.2, 5,5 мг соевого масла и 61,3 мг карбамазепина. Полученную дисперсию перемешивают и обрабатывают на УЗ бане в течение 5-7 мин. В результате получают опалесцирующую дисперсию со средним размером частиц 108-132 нм.

Оптимальные соотношения компонентов и полученные размеры частиц представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Размер частиц в образцах, содержащих соевое масло и ДХН.
Содержание соевого масла и ДХН в дисперсии, %Размер частиц, нм Доля, %Средний размер частиц, нм
Масло - 1, ДХН-70,0 15597композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 983.43 569,2
Масло -2.1, ДХН-74,5132 100композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 132
Масло - 2,2, ДХН - 76,590 65композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 12735 108,5
Масло - 2,3, ДХН - 79,4132 100композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 132
Масло - 4, ДХН - 90,0136 98композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016 9602 548

Морфологию частиц в дисперсии изучали с помощью просвечивающей электронной микроскопии.

Определение степени включения карбамазепина в субмикронные частицы по примеру 1 и 2 осуществляли следующим образом.

Нагруженные субмикронные частицы отделяли от невключившегося карбамазепина гель-фильтрацией на колонке с сефадексом G-25 (NAP5), с объемом хроматографического слоя 10 мл. Объем наносимой дисперсии субмикронных частиц на колонку NAP5 - 0.5 мл (исходный образец). В качестве элюента использовали трис-буфер (0.04 М, pH 8.2). Выходящую с колонки фракцию субмикронных частиц с карбамазепином отбирали в объеме 1 мл (фракция 1). Параллельно исходный образец в количестве 0.5 мл без нанесения на колонку разбавляли двухкратно, добавляя 1 мл трис-буфера. При этом получали фракцию, содержащую невключившийся карбамазепин (фракция 2). Концентрацию карбамазепина в субмикронной дисперсии и степень включения в них вещества рассчитывали по данным измерения оптической плотности при 286 нм после добавления к 100 мкл дисперсии фракции 1 и фракции 2 по 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ).

Расчетная формула:

% включения карбамазепина в частицы = фракция 1/фракция 2*100%,

где фракция 1 - оптическое поглощение фракции частиц с карбамазепином после добавления ТГФ, фракция 2 - оптическое поглощение двукратно разбавленной исходной дисперсии после добавления ТГФ.

Степень включения карбамазепина в субмикронную эмульсию масло/ДХН 2,1-2,3 составила 91%, соотношение карбамазепин/носитель (соевое масло и ДХН) - 0.24-0,28.

Лиофилизацию субмикронной эмульсии проводили следующим образом.

К полученной субмикронной эмульсии добавляли в качестве криопротектора сахарозу из расчета 10 весовых частей сахарозы на 1 весовую часть суммарного веса карбамазепина и эксипиентов. Затем образцы разливали во флаконы по 1 мл, замораживали, лиофилизировали и закупоривали. Субмикронная эмульсия готова к применению. Регидратация субмикронной эмульсии перед применением осуществлялась путем добавления дистиллированной воды или раствора хлорида натрия с таким расчетом, чтобы получить эмульсию с нужной концентрацией карбамазепина для парентерального введения.

Противосудорожная активность субмикронной эмульсии 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепина представлена в примерах, изложенных ниже.

С лабораторными животными работали в соответствии с действующими "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" и "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" [Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных. // Хроника ВОЗ. - 1985. - Т.39, № 3. - С.3-9]. Все животные содержались в виварии в одинаковых условиях обитания и кормления (стандартный брикетированный корм). Разработанная нами субмикронная эмульсионная лекарственная композиция типа «масло в воде» использовалась для парентерального введения карбамазепина. Карбамазепин хорошо растворяется в масляной фазе эмульсий, представленной длинноцепочечными триглицеридами - соевым маслом. Это позволяет солюбилизировать данный лекарственный препарат без использования органических растворителей, а также без применения синтетических солюбилизаторов, которые потенциально могут вызывать побочные эффекты. Для стабилизации субмикронной эмульсии используется поверхностноактивное вещество (ПАВ), представленное дезоксихолатом натрия. Стероидное мицеллообразующее ПАВ-ДХН входит в состав желчи и участвует в процессе ассимиляции жиров в желудочно-кишечном тракте.

Пример 3.

Изучение противосудорожной активности субмикронной эмульсии карбамазепина в сравнении с карбамазепином в субстанции на генерализованные судороги, вызванные максимальным электрошоком. Эксперименты проводили на самцах белых аутбредных мышей. Генерализованные судороги вызывали по методике максимального электрошока с использованием сертифицированной установки Rodent Shockers (Harvard Apparatus, USA). Электрический стимул (500 V, 145-147 mA, длительность - 0,6 с) подавался через предварительно смоченные в физиологическом растворе специальные глазные электроды. Регистрировали наличие первично-генерализованных судорог - тонической экстензии передних и задних конечностей, последующих за этой фазой клонических судорог всего тела и гибель животных [Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, издание 2-е, под ред. Р.У. Хабриева, Москва, 2005, с.277-294].

Субмикронную эмульсию карбамазепина, полученную по примеру 1, вводили внутрибрюшинно (внб) в трех дозах: 3,3; 5,0 и 8,3 мг/кг. В качестве препарата сравнения применяли карбамазепин в субстанции (5-карбамоил-5H-дибенз (b,f) азепин; Акрихин) в дозах 5, 10 и 20 мг/кг внутрибрюшинно в объеме, аналогичном объему субмикронной эмульсии карбамазепина. Контрольным животным вводили дистиллированную воду в эквивалентном объеме. Максимальный электрошок проводили через 40 минут после введения веществ.

Установлено, что максимальный электрошок вызывал наступление первично-генерализованных судорог - тоническая экстензия передних и задних конечностей, и последующих за ними клонических судорог всего тела у всех животных исследованных групп. Под действием максимального электрошока гибель животных контрольной группы составила 85,7%.

Субмикронная эмульсия карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг полностью предотвратила гибель животных. В дозе 5 мг/кг субмикронная эмульсия карбамазепина предотвратила гибель в 66,7% случаев, а в малой дозе 3,3 мг/кг субмикронная эмульсия карбамазепина устранила гибель у 57% животных. Таким образом, противосудорожный эффект субмикронной эмульсии карбамазепина имеет четко выраженный дозозависимый характер - с увеличением дозы вещества в линейной зависимости увеличивается его противосудорожный эффект. Активность субмикронной эмульсии карбамазепина при использовании малых доз в условиях модели первично-генерализованных судорог, вызванных максимальным электрошоком, значительно превосходила активность стандартного карбамазепина в субстанции (см. таблица 2).

Таблица 2.
Противосудорожная активность субмикронной эмульсии карбамазепина в сравнении с карбамазепином в субстанции на модели судорог, вызванных максимальным электрошоком (500 В, 145 мА, 0,6 с)
Группа, доза % выживших животных (число выживших/общее число животных в группе)
Контроль, дистиллированная вода 15,4 (2/13)
Карбамазепин субстанция, 5 мг/кг20 (2/10)
Карбамазепин субстанция, 10 мг/кг 62,5 (5/8) *
Карбамазепин субстанция, 20 мг/кг91,7 (11/12)*
Карбамазепин субмикронная эмульсия, 3,3 мг/кг, внб57,2 (4/7) *
Карбамазепин субмикронная эмульсия, 5 мг/кг, внб64,3 (9/14) *
Карбамазепин субмикронная эмульсия, 8,3 мг/кг, внб91,7 (11/12)*
* - р<0.05 достоверность различий по критерию Пирсена относительно контроля.

Пример 4.

Изучение противосудорожной активности субмикронной эмульсии карбамазепина, полученной по примеру 2, в сравнении с карбамазепином в субстанции на генерализованные судороги, вызванные введением пикротоксина.

Эксперименты проводили на самцах белых аутбредных мышей. Генерализованные судороги вызывали по методике антагонизма с агонистом ГАМК-А рецептора - пикротоксином в соответствии с существующими методическими рекомендациями [Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, издание 2-е, под ред. Р.У. Хабриева, Москва, 2005, с.277-294]. Согласно методике, пикротоксин вводили подкожно в область шейного отдела спины мыши. Регистрировали латентное время начала судорог, число судорожных припадков (клонические судороги передних и/или задних конечностей без утраты рефлекса переворачивания продолжительностью более 3 сек) и процент животных с тонико-клоническими судорогами. Исследуемые вещества - субмикронная эмульсия карбамазепина в дозах 5 и 8,3 мг/кг и карбамазепин в субстанции в дозах 10 и 20 мг/кг, которые вводили внутрибрюшинно за 35 минут до инъекции пикротоксина в дозе 6 мг/кг. Начало судорог у мышей контрольной группы регистрируется через 7,4 минуты после введения пикротоксина. Количество судорожных припадков (клонические судороги передних и/или задних конечностей без утраты рефлекса переворачивания продолжительностью более 3 сек) составляли у контрольных животных 6,9 припадков, продолжительность жизни - 24,3 мин, а число выживших животных только 11% (см. таблица 3).

Субмикронная эмульсия карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг существенно и статистически достоверно увеличивала в 1,5 раза латентное время начала вызванных пикротоксином судорог, уменьшала в 1,97 раза число судорожных припадков и увеличивала продолжительность жизни и процент выживших животных (до 50%).

Субмикронная эмульсия карбамазепина в дозе 5 мг/кг оказывала меньший противосудорожный эффект в отношении судорог, вызванных пикротоксином и была сравнима с активностью стандартного карбамазепина в дозе 20 мг/кг.

Эффект субмикронной эмульсии карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг в условиях данной модели существенно превосходит показатели, полученные на фоне стандартного карбамазепина в дозе 20 мг/кг (см. таблица 3).

композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин   в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью, патент № 2490016

Представленные в таблице 3 данные свидетельствуют о том, что предложенная композиция субмикронной эмульсии карбамазепина объективно ослабляет показатели регистрируемых судорог в представленных моделях. Кроме того, новая композиция, более предпочтительна по сравнению с известными лекарственными формами карбамазепина, поскольку используется в значительно меньших дозах, имеет оптимальные пути доставки в организме, и в связи с этим не обладает рядом побочных эффектов, характерных для стандартного препарата.

Таким образом, карбамазепин в субмикронной эмульсии в дозе 10 мг/кг обладал достоверным противосудорожным эффектом в тесте антагонизма с пикротоксином. Так, композиция субмикронной эмульсии карбамазепина увеличила латентное время начала судорог, вызванных пикротоксином, уменьшила число судорожных припадков (клонические судороги передних и/или задних конечностей без утраты рефлекса переворачивания продолжительностью более 3 сек) и полностью предотвратила появление клонико-тонических судорог.

Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозе 10 мг/кг превосходит карбамазепин в субстанции (20 мг/кг) по противосудорожной активности в тесте антагонизма с пикротоксином (малая доза токсина 2,5 мг/кг).

Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозах 3,3, 5,0 и 8,3 мг/кг обладает выраженной противосудорожной активностью в тесте максимального электрошока.

Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг оказывает выраженное противосудорожное действие на первично-генерализованные судороги, вызванные пикротоксином.

Противосудорожный эффект композиции субмикронной эмульсии карбамазепина имеет четко выраженный дозозависимый характер и усиливается в линейной зависимости при повышении дозы вещества.

Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина по противосудорожной активности значительно превосходит карбамазепин в субстанции. В тесте максимального электрошока композиция субмикронной эмульсии карбамазепина оказывает противосудорожное действие в дозах в 3-4 раза меньших (3,3, 5,0 и 8,3 мг/кг), а в тесте антагонизма с пикротоксином в дозах в 2 раза меньших (8,3 мг/кг), чем карбамазепин в субстанции (20 мг/кг).

Таким образом, композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозах 3,3, 5,0 и 8,3 мг/кг обладает отчетливой противосудорожной активностью в тестах максимального электрошока и антагонизма с пикротоксином, с наиболее выраженным эффектом в тесте максимального электрошока.

Изобретение может быть использовано в практической медицине.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция субмикронной эмульсии для парентерального введения, обладающая противосудорожной активностью, содержащая 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соевое масло и дезоксихолат натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепнна 18,5-23,2
соевое масло2,1-2,3
дезоксихолат натрия74,5-79,4


и имеет средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2490016

patent-2490016.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

Патенты РФ в классе A61K31/55:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
терапевтическое применение эсликарбазепина -  патент 2488397 (27.07.2013)

Класс A61K9/107 эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/107:
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
крем для наружного лечения синдрома пиккарди-грехема-литтла-лассьюэра -  патент 2517239 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
способ получения вакцинной композиции, содержащей по меньшей мере один антиген и по меньшей мере один адьювант -  патент 2500421 (10.12.2013)
композиция для местного введения -  патент 2497516 (10.11.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения -  патент 2495661 (20.10.2013)

Класс A61K9/50 микрокапсулы

Патенты РФ в классе A61K9/50:
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в ацетоне -  патент 2523400 (20.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном -  патент 2522254 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522222 (10.07.2014)
способ модификации оболочек полиэлектролитных капсул наночастицами магнетита -  патент 2522204 (10.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди -  патент 2514113 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)


Наверх