усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного лекарственного средства

Классы МПК:A61M15/00 Ингаляторы
A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
A61P5/50 для увеличения или потенциирования активности инсулина
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):МАННКАЙНД КОРПОРЕЙШН (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-03-04
публикация патента:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, эндокринологии, и может быть использована для доставки сухого порошкообразного лекарственного средства в дыхательные пути. Предложена система ингаляции, содержащая ингалятор для сухого порошка и сухой порошкообразный состав. Система содержит приводимый в действие дыханием ингалятор или может быть выполнена с возможностью выбрасывать струю порошка. Система ингаляции имеет возможность изменять значение сопротивления воздушного потока приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,200 (кПа)/литр в минуту. Порошкообразный состав содержит множество частиц порошка дикетопиперазина со средним геометрическим диаметром в диапазоне от 2 мкм до 8 мкм и геометрическим стандартным отклонением менее чем 4 мкм. Введенный за одну ингаляцию порошок дикетопиперазина при измерении его в плазме имеет AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 более чем 2300 нг×мин/мл на мг содержания в сухом порошкообразном составе. Предложена ингаляционная система, выполненная с возможностью выбрасывать более чем 90% сухого порошкообразного состава. Частицы дикетопиперазина после одной ингаляции растворяются и абсорбируются в кровь менее чем за 30 минут с пиковой концентрацией. Порошкообразный состав может содержать множество частиц порошка инсулина. Введенный за одну ингаляцию инсулин при измерении в плазме субъекта при экспозиции, обладающей AUC0-2ч составляет более чем 160 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина. Изобретения обеспечивают создание системы ингаляции с единообразными свойствами доставки порошка, легкой в использовании, с конфигурациями, позволяющими пациенту лучше соблюдать схему лечения. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 11 табл., 40 ил., 9 пр.

усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731

Формула изобретения

1. Система ингаляции, которая содержит: ингалятор для сухого порошка; и сухой порошкообразный состав, который содержит множество частиц порошка дикетопиперазина; где система ингаляции выполнена с возможностью доставки дикетопиперазина в малый круг кровообращения субъекта, и указанная система ингаляции имеет значение сопротивления воздушного потока приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,200 (кПа)/л в мин, и указанный дикетопиперазин, измеренный в плазме субъекта, имеет AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 более чем 2300 нг×мин/мл на мг содержания дикетопиперазина в сухом порошкообразном составе, введенном за одну ингаляцию.

2. Система ингаляции по п.1, которая дополнительно содержит картридж, выполненный с возможностью адаптации к указанному ингалятору для сухого порошка.

3. Система ингаляции по п.1, где ингалятор для сухого порошка представляет собой приводимый в действие дыханием ингалятор.

4. Система ингаляции по п.3, где дикетопиперазином является бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин.

5. Система ингаляции по п.1, где сухой порошкообразный состав содержит активный ингредиент.

6. Система ингаляции по п.2, где у картриджа, содержащего сухой порошкообразный состав, можно изменять конфигурацию в ингаляторе с конфигурации удерживания на конфигурацию дозирования.

7. Система ингаляции по п.4, где бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5- дикетопиперазин имеет Tmax менее 1 ч.

8. Система ингаляции по п.5, где активным ингредиентом является белок, пептид, полипептид или их фрагменты.

9. Система ингаляции по п.5, где активным ингредиентом является инсулин.

10. Система ингаляции, которая содержит: ингалятор для сухого порошка; и сухой порошкообразный состав, содержащий множество частиц дикетопиперазина; где система ингаляции функционально выполнена с возможностью выбрасывать струю порошка, содержащую микрочастицы дикетопиперазина, обладающие объемным средним геометрическим диаметром в диапазоне от 2 мкм до 8 мкм и геометрическим стандартным отклонением менее чем 4 мкм, и указанная система ингаляции имеет значение сопротивления воздушного потока приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,200 (кПа)/л в мин.

11. Система ингаляции по п.10, которая дополнительно содержит картридж для адаптации к указанному ингалятору для сухого порошка.

12. Система ингаляции по п. 10, где ингалятор для сухого порошка представляет собой приводимый в действие дыханием ингалятор.

13. Система ингаляции по п.10, где дикетопиперазином является бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин.

14. Система ингаляции по п.10, где сухой порошкообразный состав содержит активный ингредиент.

15. Система ингаляции по п.14, где активным ингредиентом является белок, пептид, полипептид или их фрагменты.

16. Система ингаляции по п.14, где активным ингредиентом является инсулин.

17. Система ингаляции для пульмональной доставки лекарственного средства, которая содержит: приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка, сухой порошкообразный состав, содержащий множество частиц дикетопиперазина; где система ингаляции функционально выполнена с возможностью выбрасывать более чем 90% сухого порошкообразного состава, а частицы дикетопиперазина, которые растворяются и абсорбируются в кровь менее чем за 30 мин, дают пиковую концентрацию дикетопиперазина после одной ингаляции сухого порошкообразного состава, и указанная система ингаляции имеет значение сопротивления воздушного потока приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,200 (кПа)/л в мин.

18. Система ингаляции, которая содержит: ингалятор для сухого порошка; и сухой порошкообразный состав, содержащий множество частиц сухого порошка, содержащего инсулин; где система ингаляции выполнена с возможностью доставки инсулина в малый круг кровообращения субъекта, и указанный инсулин можно измерить в плазме субъекта при экспозиции, обладающей AUC0-2ч более чем 160 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина, выброшенного в сухом порошкообразном составе, введенном за одну ингаляцию, и указанная система ингаляции имеет значение сопротивления воздушного потока приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,200 (кПа)/л в мин.

19. Система ингаляции по п.18, где Сmах для инсулина измеряют менее чем через 30 мин после введения пациенту посредством пероральной ингаляции.

20. Система ингаляции по п.18, где порошкообразный состав содержит дикетопиперазин.

21. Система ингаляции по п.19, где дикетопиперазин представляет собой бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин.

Описание изобретения к патенту

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет по 35 U.S.C. §119(e) по предварительным патентным заявкам США с серийными № № 61/157506, которая подана 4 марта 2009 года, 61/222810, которая подана 2 июля 2009 года, и 61/258184, которая подана 4 ноября 2009 года, содержимое каждой из этих заявок включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к системе ингаляции сухого порошка, включая ингаляторы для сухого порошка, картриджи и фармацевтические композиции для доставки лекарственного средства в легочные пути и малый круг кровообращения для лечения заболевания, такого как диабет и ожирение.

Все источники, процитированные в этом описании, и их источники, включены по ссылке в настоящий документ в полном объеме, когда это целесообразно для изучения дополнительных или альтернативных подробностей, признаков и/или технических предпосылок.

ПРЕДПОСЫЛКИ

Существует множество систем доставки лекарственных средств для лечения заболевания, которые вводят активные ингредиенты в кровообращение, и они включают пероральное, чрескожное, ингаляционное, подкожное и внутривенное введение. Лекарственные средства, доставленные посредством ингаляции, типично доставляют с использованием положительного давления по отношению к атмосферному давлению воздуха и пропеллентов. Такие системы доставки лекарственных средств доставляют лекарственные средства аэрозолей, распыленных или испаренных веществ. Совсем недавно добились доставки лекарственного средства в легочную ткань с использованием ингаляторов для сухого порошка. Ингаляторы для сухого порошка можно активировать дыханием или приводить в действие дыханием и они могут доставлять лекарственные средства посредством превращения частиц лекарственного средства в носителе в мелкодисперсный сухой порошок, который захватывается воздушным потоком и вдыхается пациентом. Лекарственные средства, доставляемые с использованием ингалятора для сухого порошка, уже не могут предназначаться только для лечения легочных заболеваний, но также можно использовать конкретные лекарственные средства для лечения многих состояний, включая диабет и ожирение.

Ингаляторы для сухого порошка, используемые для доставки лекарственных средств в легкие, содержат систему доз порошкообразного состава обычно или неразделенными или в отдельных дозах с определенным количеством, которые хранят в отсеках стандартных доз, таких как твердые желатиновые капсулы или блистерная упаковка. Неразделенные контейнеры оборудованы измерительной системой, которую приводит в действие пациент для того, чтобы отделить однократную дозу от порошка непосредственно перед ингаляцией. Воспроизводимость дозирования требует того, чтобы лекарственный состав обладал однородностью и чтобы дозу можно было доставлять пациенту с единообразным и воспроизводимым результатом. Следовательно, в идеальном случае система дозирования эффективно осуществляет полный выброс всего состава во время инспираторного маневра, когда пациент принимает свою дозу. Однако полный выброс не требуется при условии, что достижимо воспроизводимое дозирование. Свойства сыпучести порошкообразного состава и длительная физическая и механическая стабильность в этом отношении более критичны для неразделенных контейнеров, чем для отсеков однократных стандартных доз. Хорошей защиты от влажности можно проще добиться для отсеков стандартных доз, таких как блистеры, однако вещества, используемые для производства блистеров, пропускают воздух в отсек лекарственного средства и впоследствии состав теряет сохраняемость при длительном хранении. Дополнительно ингаляторы для сухого порошка, в которых используют блистеры для доставки лекарственного средства посредством ингаляции, могут страдать от неединообразности доставки дозы в легкие вследствие различий строения воздушного канала, возникающих в результате прокалывания пленок или отслаивания пленок блистеров.

Ингаляторы для сухого порошка, такие как те, которые описаны в патентах США № № 7305986 и 7464706, описание которых включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, могут генерировать первичные частицы лекарственного средства или подходящие для ингаляции струи во время инспираторного маневра посредством деагломерации порошкообразного состава в капсуле. Количество мелкодисперсного порошка, выбрасываемого порошка из мундштука ингалятора во время ингаляции, в значительной степени зависит, например, от сил взаимодействия частиц в порошкообразном составе и эффективности ингалятора по разделению этих частиц так, чтобы они подходили для ингаляции. Преимущества доставки лекарственных средств через малый круг кровообращения многочисленны и включают быстрое попадание в артериальное кровообращение, предотвращение разрушения лекарственного средства посредством метаболизма в печени, легкость использования, т. е. отсутствие дискомфорта введения посредством других путей введения.

Ингаляторные продукты для сухого порошка, разработанные для пульмональной доставки, на сегодняшний день имеют ограниченный успех вследствие недостатка практичности и/или стоимости производства. Некоторые сохраняющиеся проблемы, наблюдаемые у ингаляторов известного уровня техники, включают недостаток прочности устройства, использование пропеллентов для доставки порошка, единообразие при дозировании, неудобство оборудования, плохая деагломерация и/или недостаточное соблюдение пациентом схемы лечения. Следовательно, авторы настоящего изобретения выявили необходимость сконструировать и производить ингалятор с единообразными свойствами доставки порошка, легкий в использовании без неудобства и с дискретными конфигурациями ингаляторов, которые позволят пациенту лучше соблюдать схему лечения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, описана система ингаляции сухого порошка для пульмональной доставки, включая ингаляторы для сухого порошка, картриджи для ингаляторов для сухого порошка для быстрой и эффективной доставки сухих порошкообразных составов в легочные пути. Сухой порошкообразный состав системы ингаляции содержит активные средства для лечения заболевания, включая диабет и ожирение. Ингалятор для сухого порошка может быть приводимым в действие дыханием, компактным, многократно или однократно используемым, обладающим различными формами и размерами и содержащим систему проходов каналов воздушных потоков для эффективной и быстрой доставки сухого порошкообразного лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления ингалятор может представлять собой ингалятор стандартных доз многократного или однократного использования, который можно использовать с картриджем или без него. Под использованием без картриджа авторы настоящего изобретения имеют в виду системы, в которых похожие на картридж структуры встроены в ингалятор в отличие от систем, в которых картридж дли использования устанавливает, например, пользователь. В другом варианте осуществления ингалятор может представлять собой однократно или многократно используемый ингалятор с несколькими дозами, который можно использовать с картриджами однократных стандартных доз, установленными в ингаляторе, или с похожими на картридж структурами, встроенными или структурно выполненными в виде части ингалятора.

В дополнительных вариантах осуществления система ингаляции сухого порошка содержит ингаляционное устройство или ингалятор для сухого порошка с картриджем или без него и фармацевтический состав, содержащий активный ингредиент для пульмональной доставки. В некоторых вариантах осуществления доставка происходит вглубь легких (то есть в альвеолярную область) и в некоторых из этих вариантов осуществления происходит абсорбция активных средств в малый круг кровообращения для системной доставки. Также система может содержать ингалятор для сухого порошка с картриджем стандартных доз или без него, а состав для доставки лекарственного средства содержит, например, дикетопиперазин и активный ингредиент, такой как пептиды, полипептиды и белки, включая инсулин и глюкагоноподобный пептид 1.

В одном из вариантов осуществления ингалятор для сухого порошка содержит кожух, подвижный элемент и мундштук, где подвижный элемент функционально выполнен с возможностью перемещения контейнера из положения удерживания порошка в положение дозирования. В этом и других вариантах осуществления подвижный элемент может представлять собой салазки, скользящее шасси или тележку, которые можно перемещать посредством различных механизмов.

В другом варианте осуществления ингалятор для сухого порошка содержит кожух и мундштук, структурно выполненный с возможностью иметь открытое положение, закрытое положение и механизм, функционально выполненный с возможностью принимать, удерживать и изменять конфигурацию картриджа из положения удерживания в положение распределения, дозирования или доставки дозы при движении указанного ингалятора из открытого положения в закрытое положение. В версиях этого варианта осуществления механизм также может изменять конфигурацию картриджа, установленного в ингалятор, их положения дозирования в положение удерживания после использования, когда ингалятор открыт, чтобы выгрузить использованный картридж. В одном из вариантов осуществления механизм может изменять конфигурацию картриджа на выбрасываемую или выкидываемую конфигурацию после использования. В таких вариантах осуществления кожух структурно выполнен с возможностью подвижного прикрепления к мундштуку посредством различных механизмов, включая шарнир. Механизм, выполненный с возможностью принимать и изменять конфигурацию картриджа, установленного в ингалятор, из положения удерживания в положение дозирования, можно сконструировать для работы в ручном или автоматическом режиме при движении компонентов ингалятора, например, закрывая устройство из открытой конфигурации. В одном из вариантов осуществления механизм для изменения конфигурации картриджа содержит скользящее шасси или салазки, прикрепленные к мундштуку и подвижно прикрепленные к кожуху. В другом варианте осуществления механизм установлен или адаптирован к ингалятору и содержит зубчатый механизм, встроенный, например, в шарнир ингаляторное устройство. В еще одном другом варианте осуществления механизм, функционально выполненный с возможностью принимать и изменять конфигурацию картриджа из положения удерживания в положение дозирования, содержит кулачок, который может изменять конфигурацию картриджа при вращении, например, кожуха или мундштука.

В альтернативном варианте осуществления ингалятор для сухого порошка можно выполнить в виде одноразового однократно используемого ингалятора со стандартной дозой, который можно предоставить с контейнером порошка, выполненным с возможностью вмещать порошкообразное лекарственное средство, где ингалятор может иметь первую и вторую конфигурацию, среди которых первая конфигурация представляет собой конфигурацию удерживания, а вторая конфигурация представляет собой конфигурацию дозирования или распределения. В этом варианте осуществления, ингалятор можно предоставить с механизмом для изменения конфигурации контейнера порошка или без него. Согласно аспектам последнего варианта осуществления непосредственно пользователь может изменять конфигурацию контейнера.

В еще одном другом варианте осуществления ингалятор содержит установочную область контейнера, выполненную с возможностью принимать контейнер, и мундштук, который имеет по меньшей мере два впускных отверстия и по меньшей мере одно выпускное отверстие; где одно впускное отверстие из по меньшей мере двух впускных отверстий находится в соединении по текучей среде с областью контейнера, и одно из по меньшей мере двух впускных отверстий находится в соединении по текучей среде с по меньшей мере одним выпускным отверстием через путь потока, выполненный для того, чтобы обойти область контейнера.

В одном из вариантов осуществления ингалятор имеет противоположные концы, такие как проксимальный конец для контакта с губами или ртом пользователя и дистальный конец, и содержит мундштук и контейнер лекарственного средства; где мундштук содержит верхнюю поверхность и нижнюю или обращенную вниз поверхность. Обращенная вниз поверхность мундштука имеет первую область, выполненную относительно плоской, чтобы поддерживать контейнер в изолированной конфигурации или конфигурации удерживания, и вторую область смежно с первой областью, которая поднята относительно первой области. В этом варианте осуществления контейнер можно перемещать из конфигурации удерживания в конфигурацию дозирования и vice versa, и в конфигурации дозирования вторая поднятая область обращенной вниз поверхности мундштука и контейнер образуют или определяют воздушный впускной канал, чтобы позволять атмосферному воздуху входить во внутренний объем контейнера или воздействовать на внутреннюю часть контейнера атмосферным воздухом. В одном из вариантов осуществления мундштук может иметь множество отверстий, например, впускной порт, выпускной порт и по меньшей мере один порт для связи с контейнером лекарственного средства в положении распределения или дозирования, и может быть выполнен так, чтобы иметь интегрально прикрепленные панели, идущие от боковых сторон нижней поверхности ингалятора и имеющие кромки, выступающие в направлении центра мундштука ингалятора, которые выполняют функцию направляющих и поддерживают контейнер на мундштуке так, чтобы контейнер мог двигаться вдоль направляющих из положения удерживания в положение распределения или дозирования и при желании обратно в положение удерживания. В одном из вариантов осуществления контейнер лекарственного средства выполнен с крыловидными выступами или крылышками, идущими от его верхней границы для того, чтобы адаптировать к кромкам на панелях мундштука. В одном из вариантов осуществления контейнер лекарственного средства пользователь может перемещать вручную из положения удерживания в положение дозирования и обратно в положение удерживания после дозирования, или посредством салазок, скользящего шасси или тележки.

В другом варианте осуществления одноразовый однократно используемый ингалятор со стандартной дозой можно сконструировать так, чтобы он имел салазки, встроенные и функционально выполненные в мундштуке. В этом варианте осуществления мостик на салазках может примыкать или опираться на область контейнера лекарственного средства для перемещения контейнера вдоль направляющих панелей мундштука из положения удерживания в положение распределения или дозирования. В этом варианте осуществления салазки можно приводить в действие вручную для перемещения контейнера на направляющих мундштука.

В одном из вариантов осуществления ингалятор для сухого порошка содержит одно или несколько воздуховпускных отверстий и одно или несколько воздуховыпускных отверстий. Когда ингалятор закрыт, по меньшей мере одно воздуховпускное отверстие может позволять потоку входить в ингалятор и по меньшей мере одно воздуховпускное отверстие позволяет потоку входить в отсек картриджа или во внутреннюю часть картриджа или в контейнер, адаптированный для ингаляции. В одном из вариантов осуществления ингалятор имеет отверстие, структурно выполненное с возможностью связи с областью размещения картриджа и с впускным портом картриджа, когда контейнер картриджа находится в положении дозирования. Поток, входящий во внутреннюю часть картриджа, может выходить из картриджа через выходной порт(ы) или порт(ы) распределения; или поток, входящий в контейнер ингалятора, может выходить по меньшей мере через одно из распределительных отверстий. В этом варианте осуществления впускной порт или порты картриджа структурно выполнены так, чтобы весь воздушный поток, входящий во внутреннюю часть картриджа, или его часть направлять в выходной порт(ы) или порт(ы) распределения.

Контейнер лекарственного средства структурно выполнен так, чтобы иметь две противоположных, относительно криволинейных стороны, которые могут направлять воздушный поток. В этом варианте осуществления поток, входящий в воздуховпускное отверстие во время ингаляции, может циркулировать внутри внутренней части контейнера вокруг оси, относительно перпендикулярной к оси портов распределения, и тем самым поток может поднимать, разрушать и эффективно псевдоожижать порошкообразное лекарственное средство, содержащееся в картридже. В этом и других вариантах осуществления псевдоожиженный порошок в воздушном канале можно дополнительно деагломерировать в более тонкодисперсные частицы порошка посредством изменения направления или скорости, т. е. посредством ускорения или замедления частиц в проходе потока. В определенных вариантах осуществления изменение ускорения или замедления можно осуществлять посредством изменения угла и геометрии, например, порта или портов распределения, канала мундштука и/или их поверхностей контакта. В ингаляторах, описанных настоящим, механизмы псевдоожижения и ускорения частиц по мере их прохождения через ингалятор, являются способами, посредством которых осуществляют деагломерацию и доставку сухого порошкообразного состава.

В конкретных вариантах осуществления способ деагломерации и диспергирования сухого порошкообразного состава содержит одну или несколько стадий, таких как разрушение внутри первичной области контейнера, начинаемое и усиливаемое потоком, входящим в контейнер; быстрое ускорение порошка в потоке через порты распределения, покидая контейнер; дополнительное ускорение порошка, вызванное изменением направления или скорости, когда порошок выходит из порта распределения; сдвиговая деформация частиц порошка, попавших в градиент потока, где поток в верхней части частицы быстрее потока в нижней части частицы; замедление потока вследствие увеличения площади поперечного сечения внутри воздушного канала мундштука; расширение воздуха, заключенного внутри частицы вследствие перемещения частицы из области более высокого давления в область более низкого давления или столкновения между частицами и стенками канала потока в любой точке в каналах потоков.

В другом варианте осуществления ингалятор для сухого порошка содержит мундштук; салазки, скользящее шасси или тележку; кожух, шарнир и зубчатый механизм, выполненные для выполнения движения салазок или скользящего шасси; где мундштук и кожух подвижно соединены посредством шарнира.

Можно производить картриджи для использования с ингалятором для сухого порошка, которые содержат любое сухое порошкообразное лекарственное средство для ингаляции. В одном из вариантов осуществления картридж структурно выполнен с возможностью адаптации к конкретному ингалятору для сухого порошка, и можно выполнить картридж любого размера и формы, в зависимости от размера и формы ингалятора, подлежащего использованию с ним, например, если ингалятор имеет механизм, который предусматривает поступательное движение или вращательное движение. В одном из вариантов осуществления картридж можно выполнить с крепежным механизмом, например, содержащим скошенную кромку на верхней части картриджа, соответствующую совпадающей скошенной кромке в ингаляторе так, чтобы при использовании крепить картридж. В одном из вариантов осуществления картридж содержит контейнер и крышку или закрывающий элемент, где контейнер можно адаптировать к поверхности крышки и можно перемещать относительно крышки или крышку можно перемещать на контейнер и она может принимать различные конфигурации в зависимости от ее положения, например, конфигурацию удерживания, конфигурацию дозирования или конфигурацию после использования. Альтернативно крышку можно удалять.

Образцовый вариант осуществления может содержать огороженное пространство для того, чтобы вмещать лекарственное средство, которое выполнено так, чтобы иметь по меньшей мере одно впускное отверстие, чтобы сделать возможным поток внутрь огороженного пространства; по меньшей мере одно распределительное отверстие, чтобы сделать возможным поток из огороженного пространства; впускное отверстие выполнено так, чтобы направлять по меньшей мере часть потока в распределительное отверстие или на частицы, приближающиеся к распределительному отверстию, внутри огороженного пространства под действием градиента давления. Распределительное отверстие или отверстия и отверстие всасываемого газа - каждое может независимо иметь форму, такую как продолговатая, прямоугольная, круглая, треугольная, квадратная и овальная форма, и они могут находиться в непосредственной близости друг к другу. Во время ингаляции картридж, адаптированный к ингалятору в положении дозирования, позволяет воздушному потоку входить в огороженное пространство и смешиваться с порошком для того, чтобы псевдоожижать лекарственное средство. Псевдоожиженное лекарственное средство движется внутри огороженного пространства так, что лекарственное средство постепенно выходит из огороженного пространства через распределительное отверстие, где псевдоожиженное лекарственное средство, выходящее из распределительного отверстия, подвергается сдвиговой деформации и разбавляется вторичным потоком, не берущим свое начало изнутри огороженного пространства. В одном из вариантов осуществления воздушный поток во внутреннем объеме вращается по кругу с тем, чтобы поднимать порошкообразное лекарственное средство в контейнере или огороженном пространстве и рециркулировать захваченные частицы порошка или порошкообразную массу во внутреннем объеме контейнера, что помогает потоку разрушать частицы перед выходом из портов распределения контейнера или одного или нескольких впускных портов ингалятора или воздуховыпускного отверстия или распределительных отверстий, и где рециркулирующий поток может вызывать разрушение или невихревой воздушный поток во внутреннем объеме выполняет функцию деагломерации лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления ось вращения в основном перпендикулярна гравитации. В другом варианте осуществления ось вращения в основном параллельна гравитации. Вторичный поток, который не берет свое начало изнутри огороженного пространства, дополнительно выполняет функцию деагломерации лекарственного средства. В этом варианте осуществления разность давлений создают посредством вдоха пользователя. Картридж для ингалятора для сухого порошка содержит: огороженное пространство, выполненное для того, чтобы вмещать лекарственное средство; по меньшей мере один впускной порт, чтобы сделать возможным поток внутрь огороженного пространства, и по меньшей мере один порт распределения, чтобы сделать возможным поток из огороженного пространства; указанный по меньшей мере один впускной порт выполнен для того, чтобы направлять по меньшей мере часть потока, входящего по меньшей мере через один впускной порт, по меньшей мере в один порт распределения внутри огороженного пространства под действием разности давлений.

Картридж стандартных доз для ингалятора содержит: по существу плоскую верхнюю часть картриджа стреловидной конфигурации, которая имеет одно или несколько впускных отверстий, одно или несколько распределительных отверстий и две боковые панели, идущие вниз, и каждая из двух боковых панелей имеет направляющие; и контейнер, подвижно зацепленный за направляющие боковых панелей верхней части картриджа и содержащий камеру, выполненную так, чтобы иметь относительно чашевидную форму с двумя относительно плоскими и параллельными сторонами и относительно круглым дном и внутреннюю поверхность, которая определяет внутренний объем; указанный контейнер можно конфигурировать так, чтобы он приобретал положение удерживания и положение дозирования с верхней частью картриджа; где при использовании с ингалятором для сухого порошка во время ингаляции поток, входящий во внутренний объем, когда входит во внутренний объем, разделяется на часть потока, выходящего через одно или несколько распределительных отверстий, и часть потока, вращающегося внутри внутреннего объема и поднимающего порошок во внутреннем объеме перед выходом через распределительные отверстия.

В одном из вариантов осуществления предоставлена система ингаляции для пульмональной доставки лекарственного средства, которая содержит: ингалятор для сухого порошка, содержащий кожух и мундштук, который имеет впускной и выпускной порт, воздушный канал между впуском и выпуском, и отверстие, структурно выполненное с возможностью принимать картридж; механизм установки картриджа, такой как салазки; картридж, выполненный с возможностью адаптации к ингалятору для сухого порошка и содержащий сухое порошкообразное лекарственное средство для ингаляции; где картридж содержит контейнер и крышку, которая имеет один или несколько впускных портов или один или несколько портов распределения; система ингалятора для сухого порошка в использовании обладает предварительно определяемым сбалансированным распределением воздушного потока через указанный картридж относительно общего потока, доставляемого пациенту.

В вариантах осуществления, описанных настоящим, система ингалятора для сухого порошка содержит предварительно определяемый баланс потоков масс внутри ингалятора. Например, баланс потоков приблизительно от 20% до 70% от общего потока, выходящего из ингалятора и внутрь пациента, доставляют посредством портов распределения или пропускают через картридж, тогда как приблизительно от 30% до 80% генерируют из других каналов ингалятора. Кроме того, обходной поток или поток, который не входит и не выходит из картриджа, можно соединять с потоком, выходящим из порта распределения картриджа внутри ингалятора для того, чтобы разбавлять, ускорять и в конечном итоге деагломерировать псевдоожиженный порошок перед выходом из мундштука.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, ингалятор для сухого порошка предоставлен с относительно жесткими воздушными каналами или системой трубопроводов и высокими уровнями сопротивления потоку, чтобы максимизировать деагломерацию порошкообразного лекарственного средства и облегчить доставку. Таким образом добиваются эффективности и единообразия выброса порошкообразного лекарственного средства из ингалятора после повторного использования, поскольку ингалятор предоставлен с воздушными каналами, геометрия которых остается той же и не может измениться. В некоторых вариантах осуществления сухое порошкообразное лекарственное средство единообразно распределяют из ингалятора менее чем приблизительно за 3 секунды или как правило менее чем за одну секунду. В некоторых вариантах осуществления система ингалятора может обладать высоким значением сопротивления, например, приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,200 (усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 кПа)/литр в минуту. Следовательно, в системе падение пикового давления вдоха между 2 и 20 кПа создает результирующие пиковые скорости потока приблизительно между 7 и 70 литрами в минуту. Скорости потока приводят к распределению более чем 75% содержимого картриджа при массах заполнения между 1 и 30 мг. В некоторых вариантах осуществления конечные пользователи достигают эти эксплуатационные характеристики за один ингаляционный маневр, чтобы получить процентную долю распределения картриджа более чем 90%. В определенных вариантах осуществления система ингалятора и картриджа выполнена так, чтобы предоставлять однократную дозу посредством выброса порошка из ингалятора в виде непрерывного потока или в виде одного или нескольких импульсов порошка, доставляемого пациенту.

В одном из вариантов осуществления предоставлен способ эффективной деагломерации сухого порошкообразного состава во время ингаляции в ингаляторе для сухого порошка. Способ может содержать стадии предоставления ингалятора для сухого порошка, который содержит контейнер, имеющий воздуховпускное отверстие, порты распределения, связанные с воздушным каналом мундштука, и размещения и доставки состава субъекту, нуждающемуся в составе; генерации воздушного потока в ингалятор посредством вдоха субъекта так, чтобы приблизительно от 20 приблизительно до 70% воздушного потока, входящего в ингалятор входило в контейнер и выходило из него; предоставления возможности воздушному потоку войти во впуск контейнера, циркулировать и разрушать состав вокруг оси, перпендикулярной портам распределения, чтобы псевдоожижать состав с тем, чтобы получить псевдоожиженный состав; ускорения измеренных количеств псевдоожиженного состава через порты распределения и в воздушном канале и замедления воздушного потока, содержащего псевдоожиженный состав, в воздушном канале мундштука ингалятора перед тем, как достичь субъекта. В некоторых конкретных вариантах осуществления от 20% до 60% общего потока через ингалятор проходит через картридж во время доставки дозы.

В другом варианте осуществления предоставлен способ деагломерации и диспергирования сухого порошкообразного состава для ингаляции, включающий в себя стадии: генерация воздушного потока в ингаляторе для сухого порошка, который содержит мундштук и контейнер, обладающий по меньшей мере одним впускным портом и по меньшей мере одним портом распределения и содержащий сухой порошкообразный состав; указанный контейнер образует воздушный канал между по меньшей мере одним впускным портом и по меньшей мере одним портом распределения, и впускной порт направляет часть воздушного потока, входящего в контейнер, в по меньшей мере один порт распределения; предоставление возможности воздушному потоку разрушать порошок внутри контейнера в направлении по существу перпендикулярному оси в по меньшей мере один порт распределения с тем, чтобы поднимать и смешивать сухое порошкообразное лекарственное средство в контейнере для формирования смеси лекарственного средства в воздушном потоке; и ускорение воздушного потока, выходящего из контейнера через по меньшей мере один порт распределения. В одном из вариантов осуществления мундштук ингалятора выполнен так, чтобы иметь постепенно расширяющееся поперечное сечение, чтобы замедлять поток и минимизировать отложение порошка внутри ингалятора и способствовать максимальной доставке порошка пациенту. В одном из вариантов осуществления, например, площадь поперечного сечения участка размещения ингалятора в полости рта может составлять приблизительно от 0,05 см2 приблизительно до 0,25 см2 при приблизительной длине приблизительно 3 см. Эти размеры зависят от типа порошка, используемого с ингалятором, и размеров самого ингалятора.

Картридж для ингалятора для сухого порошка содержит: верхнюю часть картриджа и контейнер, который определяет внутренний объем; где верхняя часть картриджа имеет обращенную вниз поверхность, которая проходит над контейнером; указанная обращенная вниз поверхность выполнена с возможностью зацепления с указанным контейнером и содержит область для того, чтобы вмещать внутренний объем, и область для того, чтобы подвергать внутренний объем воздействию атмосферного воздуха.

В альтернативном варианте осуществления предоставлен способ доставки частиц через устройство доставки сухого порошка, который содержит: вставление картриджа для удерживания и распределения частиц, содержащего огороженное пространство, вмещающее частицы, распределительное отверстие и отверстие всасываемого газа, в устройство доставки; где огороженное пространство, распределительное отверстие и отверстие всасываемого газа ориентированы так, что когда всасываемый газ входит в отверстие всасываемого газа, происходит деагломерация частиц посредством по меньшей мере одного способа деагломерации, как описано выше, для разделения частиц, и частицы наряду с частью всасываемого газа распределяют через распределительное отверстие; параллельное пропускание газа через канал доставки, связанный с распределительным отверстием, тем самым заставляя всасываемый газ входить в отверстие всасываемого газа, деагломерировать частицы и распределять частицы вместе с частью всасываемого газа через распределительное отверстие; и доставка частиц через канал доставки устройства, например, в мундштуке ингалятора. В варианте осуществления, описанном в настоящем документе, для осуществления деагломерации порошка, можно структурно выполнить и предоставить ингалятор для сухого порошка с одной или несколькими зонами деагломерации порошка, где зоны деагломерации во время ингаляционного маневра могут облегчать разрушение порошка воздушным потоком, входящим в ингалятор, ускорение воздушного потока, содержащего порошок, замедление потока, содержащего порошок, сдвиговую деформацию частиц порошка, расширение воздуха, заключенного в частицах порошка и/или их сочетания.

В другом варианте осуществления система ингаляции содержит приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка, картридж, содержащий лекарственное средство, где лекарственное средство может содержать, например, лекарственный состав для пульмональной доставки, такой как композиция, содержащая дикетопиперазин и активное средство. В некоторых вариантах осуществления активное средство содержит пептиды и белки, такие как инсулин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин, пептид YY, экзендин, паратиреоидный гормон, их аналоги и т.п. Систему ингаляции по изобретению можно использовать, например, в способах лечения состояний, требующих локализованной или системной доставки лекарственного средства, например, в способах лечения диабета, преддиабетических состояниях, инфекций дыхательных путей, легочного заболевания и ожирения. В одном из вариантов осуществления система ингаляции содержит набор, содержащий по меньшей мере один из всех компонентов системы ингаляции для лечения заболевания или нарушения.

В одном из вариантов осуществления предоставлен способ эффективной доставки состава в кровоток субъекта, содержащий систему ингаляции, которая содержит ингалятор, содержащий картридж, содержащий состав, содержащий дикетопиперазин, где система ингаляции доставляет струю порошка, содержащую микрочастицы дикетопиперазина, обладающие объемным средним геометрическим диаметром (ОСГД) в диапазоне приблизительно от 2,5 мкм до 10 мкм. В образцовом варианте осуществления ОСГД микрочастиц может находиться в диапазоне приблизительно от 2 мкм до 8 мкм. В образцовом варианте осуществления ОСГД частиц порошка может составлять от 4 мкм приблизительно до 7 мкм в одной ингаляции состава при массе заполнения, находящейся в диапазоне между 3,5 мг и 10 мг порошка. В этом и других вариантах осуществления система ингаляции доставляет более чем 90% сухого порошкообразного состава из картриджа.

В другом варианте осуществления предоставлена система ингаляции, содержащая ингалятор, картридж, содержащий сухой порошкообразный состав для доставки в системное кровообращение, который содержит микрочастицы дикетопиперазина; где микрочастицы дикетопиперазина дают уровень в плазме (экспозиция) дикетопиперазина с AUC0-2ч между 1300 нг×мин/мл и 3200 нг×мин/мл на мг дикетопиперазина, выброшенного за одну ингаляцию. В другом образцовом варианте осуществления предоставлена система ингаляции, которая содержит ингалятор, картридж, содержащий сухой порошкообразный состав для доставки в системное кровообращение, содержащий микрочастицы дикетопиперазина; где микрочастицы дикетопиперазина дают уровень в плазме (экспозиция) дикетопиперазина с AUC 0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 более чем 2300 нг×мин/мл на мг порошка, выброшенного за одну ингаляцию. В аспекте таких вариантов осуществления ДКП представляет собой ФДКП. В этом и других вариантах осуществления микрочастицы дикетопиперазина не вызывают снижения функции легких, как оценивали посредством тестов функции легких и изменяли в виде объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1). В определенных вариантах осуществления измеренная экспозиция ФДКП в плазме у субъекта может составлять более чем 2500 нг×мин/мл на мг порошка ФДКП, выброшенного за одну ингаляцию. В альтернативных вариантах осуществления измеренная экспозиция ФДКП в плазме AUC 0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 у субъекта может составлять более чем 3000 нг×мин/мл на мг порошка ФДКП, выброшенного за одну ингаляцию. В еще одном другом варианте осуществления измеренная экспозиция ФДКП в плазме AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 у субъекта может составлять менее чем или приблизительно 5500 нг×мин/мл на мг ФДКП, выброшенного за одну ингаляцию сухой порошкообразной композиции, содержащей ФДКП. В некоторых вариантах осуществления установленный уровень экспозиции представляет индивидуальное содержание. В альтернативных вариантах осуществления установленный уровень экспозиции представляет среднее содержание. Количества активного средства, включая содержание и экспозицию, можно альтернативно выражать в единицах активности или массы.

В этих и других вариантах осуществления микрочастицы могут дополнительно содержать активный ингредиент. В конкретных вариантах осуществления активным ингредиентом является инсулин. В другом образцовом варианте осуществления предоставлена система ингаляции, которая содержит ингалятор, картридж, содержащий сухой порошкообразный состав для доставки в системное кровообращение, содержащий микрочастицы дикетопиперазина, содержащий инсулин; где микрочастицы дикетопиперазина дают уровень в плазме (экспозиция) инсулина с AUC0-2ч более чем 160 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина в порошкообразном составе, выброшенном за одну ингаляцию. В аспекте этого варианта осуществления система ингаляции выполнена для того, чтобы доставлять и достигать уровня в плазме или экспозиции инсулина, где измеренная AUC0-2ч инсулина находится в диапазоне приблизительно от 100 до 1000 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина в порошкообразном составе, выброшенном за одну ингаляцию. В некоторых вариантах осуществления установленный уровень экспозиции представляет индивидуальную экспозицию. В альтернативных вариантах осуществления установленный уровень экспозиции представляет среднюю экспозицию.

В другом образцовом варианте осуществления предоставлена система ингаляции, которая содержит ингалятор, картридж, содержащий сухой порошкообразный состав для доставки в системное кровообращение, содержащий микрочастицы дикетопиперазина, содержащие инсулин; где микрочастицы дикетопиперазина дают уровень в плазме (экспозиция) инсулина с AUC0-4ч более чем 100 мкЕд×мин/мл на заполненную Ед инсулина, выброшенную за одну ингаляцию. В аспекте этого варианта осуществления система ингаляции выполнена для доставки пациенту состава инсулина и фумарилдикетопиперазина, который достигает экспозиции в плазме инсулина с измеренной AUC 0-4ч в диапазоне от 100 до 250 мкЕд×мин/мл на Ед заполненной дозы инсулина, выброшенной за одну ингаляцию. В аспектах этих вариантов осуществления AUC0-4ч может составлять более чем 110, 125, 150 или 175 мкЕд×мин/мл на Ед заполненного инсулина, выброшенной за одну ингаляцию. В этом и других вариантах осуществления содержание инсулина в составе составляет приблизительно от 10 приблизительно до 20% (масс./масс.) состава.

В еще одном другом образцовом варианте осуществления предоставлена система ингаляции, содержащая ингалятор, картридж, содержащий сухой порошкообразный состав для доставки в системное кровообращение, содержащий микрочастицы дикетопиперазина, содержащие инсулин; где микрочастицы дикетопиперазина дают уровень инсулина в плазме с Cmax более 10 мкЕд/мл на мг порошка, выброшенного за одну ингаляцию, в течение 30 минут после введения. В аспекте этого варианта осуществления введенный состав инсулина образует Cmax в диапазоне приблизительно от 10 до 20 мкЕд/мл на мг порошка, выброшенного за одну ингаляцию, и в течение 30 минут после введения. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления Cmax инсулин можно достичь в течение 25, 20 или 15 минут после введения. В альтернативных вариантах осуществления этих Cmax, достигаемый Cmax после пульмональной ингаляции состава составляет более чем 3 мкЕд/мл на Ед инсулина, внесенного в картридж, или находится в диапазоне от 3 Ед до 6 Ед или от 4 Ед до 6 мкЕд/мл на Ед инсулина в дозе картриджа.

В другом варианте осуществления предоставлена система ингаляции, которая содержит: ингалятор для сухого порошка; и сухой порошкообразный состав, содержащий множество частиц порошка дикетопиперазина, где система ингаляции выполнена для доставки дикетопиперазина в малый круг кровообращения субъекта, и в плазме субъекта можно измерять указанный дикетопиперазин, который обладает средней экспозицией или AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 более чем 2300 нг×мин/мл на мг содержания дикетопиперазина в сухом порошкообразном составе, введенном за одну ингаляцию. В одном из вариантов осуществления система ингаляции дополнительно содержит картридж, выполненный с возможностью адаптации к приводимому в действие дыханием ингалятору для сухого порошка. В этом и других вариантах осуществления дикетопиперазин в составе представляет собой бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин (ФДКП).

В вариантах осуществления, где ФДКП используют в составе, система может доставлять ФДКП в системное кровообращение при Tmax менее 1 часа. В некоторых вариантах осуществления Tmax для ФДКП может составлять менее чем 15 или 30 минут после введения ФДКП за одну ингаляцию. В этом и других вариантах осуществления AUC измеряют от 0 до 2 ч, от 0 до 4 ч или от 0 до усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 .

В другом варианте осуществления предоставлена система ингаляции, содержащая: приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка и сухой порошкообразный состав, содержащий множество частиц дикетопиперазина; где система ингаляции функционально выполнена с возможностью выпускать струю порошка, содержащего микрочастицы дикетопиперазина, обладающие объемным средним геометрическим диаметром в диапазоне от 2 мкм до 8 мкм и геометрическим стандартным отклонением менее чем 4 мкм.

В еще одном другом варианте осуществления предоставлена система ингаляции для пульмональной доставки лекарственного средства, которая содержит: приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка и сухой порошкообразный состав, содержащий множество частиц дикетопиперазина; где система ингаляции функционально выполнена с возможностью выпускать более чем 90% сухого порошкообразного состава и частиц дикетопиперазина, которые растворяются и абсорбируются в кровь, менее чем за 30 минут или менее чем за 25 минут достигая пиковой концентрации дикетопиперазина после одной ингаляции сухого порошкообразного состава. В некоторых вариантах осуществления система выпускает более чем 95% частиц порошка за одну ингаляцию, эти частицы абсорбируются в кровообращение.

В одном из вариантов осуществления предоставлена система ингаляции, которая содержит: ингалятор для сухого порошка; и сухой порошкообразный состав, содержащий множество частиц сухого порошка, содержащих инсулин; где система ингаляции выполнена с возможностью доставки инсулина в малый круг кровообращения субъекта, и инсулин можно измерить в плазме субъекта при экспозиции, обладающей средней AUC0-2ч более чем 160 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина, выброшенную в сухом порошкообразном составе, введенном за одну ингаляцию.

В одном из вариантов осуществления системы ингаляции сухой порошкообразный состав вводят субъекту посредством пероральной ингаляции, и состав содержит частицы порошка инсулина, который может доставлять инсулин в системное кровообращение субъекта, где Cmax для инсулина измеряют менее чем через 30 минут после введения пациенту за одну ингаляцию.

В одном варианте осуществления предоставлена система ингаляции, которая содержит: приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка и порошкообразный состав, содержащий множество частиц дикетопиперазина; где система ингаляции функционально выполнена с возможностью выпускать струю порошка, содержащего микрочастицы дикетопиперазина, обладающие объемным средним геометрическим диаметром в диапазоне от 2 мкм до 8 мкм и геометрическим стандартным отклонением менее чем 4 мкм.

В еще одном другом варианте осуществления предоставлена система ингаляции для пульмональной доставки лекарственного средства, которая содержит: приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка и порошкообразный состав, содержащий множество частиц дикетопиперазина; где система ингаляции функционально выполнена с возможностью выпускать частицы порошка, которые абсорбируются в кровь, чтобы давать пиковую концентрацию лекарственного средства за 30, 25, 20 или 15 минут или менее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На фиг. 1 изображен образцовый вариант осуществления ингалятора, используемого в системе ингаляции, представленный в виде изометрического изображения ингалятора в закрытой конфигурации.

На фиг. 2, 3, 4, 5 и 6 представлены виды сбоку, сверху, снизу, с проксимального конца и с дистального конца ингалятора на фиг. 1, соответственно.

На фиг. 7 представлен вид в перспективе варианта осуществления системы ингаляции, содержащей ингалятор с фиг. 1 в открытой конфигурации, в которой показаны соответствующий картридж и крышка мундштука.

На фиг. 8 представлено изометрическое изображение ингалятора с фиг. 6 в открытой конфигурации с картриджем, установленным в держатель, в поперечном сечении через среднюю продольную ось с картриджем, установленным в держатель картриджа, и в конфигурации удерживания, а на фиг. 9 представлена закрытая конфигурация ингалятора и в конфигурации дозирования картриджа.

На фиг. 10 представлен вид в перспективе альтернативного варианта осуществления системы ингаляции сухого порошка, ингалятор представлен в открытой конфигурации, показывающей тип и ориентацию соответствующего картриджа, который можно установить в ингалятор.

На фиг. 11 представлено изометрическое изображение ингалятора для сухого порошка с фиг. 10 в открытой конфигурации.

На фиг. 12 представлен вариант осуществления ингалятора в разобранном виде с фиг. 48, показывающий составные части ингалятора.

На фиг. 13 представлен вид в перспективе ингалятора с фиг. 10 в открытой конфигурации и показан картридж, установленный в ингалятор.

На фиг. 14 представлено сечение по средней продольной оси ингалятора, изображенного на фиг. 12, показывающее контейнер картриджа в конфигурации удерживания и в контакте с салазками и зубчатый механизм в контакте с салазками.

На фиг. 15 представлен вид в перспективе ингалятора на фиг. 10 в закрытой конфигурации и с картриджем в держателе.

На фиг. 16 представлено сечение по средней продольной оси ингалятора, изображенного на фиг. 53, показывающее контейнер картриджа в конфигурации дозирования и проход воздушного потока, идущий через контейнер.

На фиг. 17 представлен вид в перспективе варианта осуществления картриджа для использования с ингалятором с фиг. 1 и показывающий картридж в конфигурации удерживания.

На фиг. 18 представлен вид сверху варианта осуществления картриджа с фиг. 17, показывающий структуру компонентов верхней поверхности картриджа.

На фиг. 19 представлен вид снизу варианта осуществления картриджа с фиг. 17, показывающий структуру компонентов обращенной вниз поверхности картриджа.

На фиг. 20 представлен вид в перспективе варианта осуществления картриджа с фиг. 17 в среднем продольном сечении и в конфигурации удерживания.

На фиг. 21 представлен вид в перспективе варианта осуществления картриджа с фиг. 17 в среднем продольном сечении и в конфигурации дозирования.

На фиг. 22 представлен вид в перспективе альтернативного варианта осуществления картриджа в конфигурации удерживания.

На фиг. с 23 до 27 представлен вариант осуществления картриджа, показанного на фиг. 22, в видах сверху, снизу, с проксимального конца, с дистального конца и сбоку, соответственно.

На фиг. 28 представлен вид в перспективе варианта осуществления картриджа, показанного на фиг. 22, в конфигурации дозирования.

На фиг. 29 и 30 представлены поперечные сечения через продольную ось варианта осуществления картриджа с фиг. 22 и 28, соответственно.

На фиг. 31 схематически представлено движение потока внутри области удерживания порошка ингалятора для сухого порошка, которое показано стрелками.

На фиг. 32 схематически представлен вариант осуществления ингалятора для сухого порошка, показывающий проходы потоков и направление потока через ингалятор, которое показано стрелками.

На фиг. 33 представлен график измерения зависимости давления от потока на основе закона Бернулли для образцового варианта осуществления сопротивления потоку в ингаляторе.

На фиг. 34 представлено распределение размеров частиц, полученное с использованием устройства лазерной дифракции, ингалятора и картриджа, содержащего сухой порошкообразный состав для ингаляции, содержащий инсулин и частицы фумарилдикетопиперазина.

На фиг. 35 изображено графическое представление данных, полученных из среднего всех тестов, выполненных для образцовой системы ингаляции (DPI 2) и MEDTONE® (MTC), отражающее интегральное распределение геометрических размеров частиц, выбрасываемых из систем ингаляции из различных картриджей с порошкообразным содержимым.

На фиг. 36 представлены графики регистрации ингаляции системой мониторинга ингаляции и выполненной субъектом с использованием образцовой системы ингаляции без порошкообразного состава (кривая A) и с порошкообразным составом (кривая B).

На фиг. 37 представлен график концентрации ФДКП в плазме из образцов, взятых у того же субъекта, что и на фиг. 36 через 6 ч после ингаляции сухого порошкообразного состава, содержащего микрочастицы ФДКП.

На фиг. 38 представлен график концентрации инсулина в зависимости от времени по группам дозирования.

На фиг. 39 представлен график концентрации ФДКП в зависимости от времени по группам дозирования.

На фиг. 40 представлен график колебаний глюкозы для каждого индивидуума в исследовании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, описан ингалятор для сухого порошка, картридж для ингалятора для сухого порошка и система ингаляции для доставки фармацевтических препаратов пациенту через пульмональную ингаляцию. В одном из вариантов осуществления система ингаляции содержит приводимый в действие дыханием ингалятор для сухого порошка и картридж, содержащий фармацевтический состав, содержащий фармацевтически активное вещество или активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель. Ингалятор для сухого порошка предоставлен в различных формах и размерах и может быть повторно используемым или для однократного применения, простым в использовании, дешевым в производстве и может быть изготовлен в больших объемах посредством простых стадий с использованием пластмасс или других приемлемых веществ. В дополнение к полным системам, ингаляторы, заполненные картриджи и пустые картриджи составляют дополнительные варианты осуществления, описанные в настоящем документе. Настоящую систему ингаляции можно сконструировать для использования с сухим порошком любого типа. В одном из вариантов осуществления сухой порошок представляет собой относительно когезивный порошок, который требует оптимальных условий деагломерации. В одном из вариантов осуществления система ингаляции предусматривает миниатюрный приводимый в действие дыханием ингалятор повторного использования в сочетании с картриджами одноразового использования, содержащими предварительно отмеренные дозы сухого порошкообразного состава.

Также описаны способы эффективной и единообразной доставки фармацевтического состава в системное кровообращение.

Как применяют в настоящем документе, термин «ингалятор стандартных доз» относится к ингалятору, который адаптирован принимать один контейнер сухого порошкообразного состава и доставляет однократную дозу сухого порошкообразного состава посредством ингаляции из контейнера пользователю. Понятно, что в некоторых случаях будут нужны несколько стандартных доз, чтобы предоставить пользователю конкретную дозировку.

Как применяют в настоящем документе, термин «ингалятор множественных доз» относится к ингалятору, который имеет множество контейнеров, каждый контейнер содержит предварительно отмеренную дозу сухого порошкообразного лекарственного средства, и ингалятор доставляет однократную дозу порошка лекарственного средства посредством ингаляции единовременно.

Как применяют в настоящем документе, «контейнер» представляет собой огороженное пространство, выполненное с возможностью вмещения или удержания сухого порошкообразного состава, содержащее порошок огороженное пространство, и может представлять собой структуру с крышкой или без нее.

Как применяют в настоящем документе, «порошкообразная масса» относится к агломерации частиц порошка или агломерату, обладающему беспорядочной геометрией, например, шириной, диаметром и длиной.

Как применяют в настоящем документе, термин «микрочастица» относится к частице с диаметром приблизительно от 0,5 приблизительно до 1000 мкм, независимо от точной внешней или внутренней структуры. Однако для пульмональной доставки, как правило, желательны микрочастицы размером менее 10 мкм, в частности со средним размером частиц менее чем приблизительно 5,8 мкм в диаметре.

Как применяют в настоящем документе, «стандартная доза» относится к предварительно отмеренному сухому порошкообразному составу для ингаляции. Альтернативно, стандартная доза может представлять собой один контейнер, содержащий несколько доз состава, которые можно доставлять посредством ингаляции в виде отмеренного однократного количества. Картридж/контейнер стандартных доз содержит однократную дозу. Альтернативно он может содержать несколько отсеков с отдельным доступом, каждый содержит стандартную дозу.

Как применяют в настоящем документе, термин «приблизительно» используют для того, чтобы указать, что значение включает стандартное отклонение ошибки для устройства или способа, используемого для определения этого значения.

Настоящие устройства можно изготавливать несколькими способами, однако в одном из вариантов осуществления ингаляторы и картриджи изготавливают, например, способами литьевого формования, горячего формования, используя пластмассовые материалы различных типов, включая полипропилен, сополимер циклического олефина, нейлон и другие совместимые полимеры и т.п. В определенных вариантах осуществления ингалятор для сухого порошка можно собрать, используя нисходящую сборку отдельных составных частей. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены компактные размеры ингаляторов, такие как приблизительно от 1 дюйма приблизительно до 5 дюймов в размере, а ширина и высота, как правило, меньше дины устройства. В определенных вариантах осуществления предусмотрены различные формы ингаляторов, включая относительно прямоугольные корпуса, цилиндрические, овальные, трубчатые, квадратные, продолговатые и круглые формы.

В вариантах осуществления, описанных и иллюстрированных настоящим, система ингаляции содержит ингалятор, картридж и сухой порошкообразный состав, ингалятор и картридж выполнены с возможностью эффективного псевдоожижения, деагломерации или аэрозолизации сухого порошкообразного состава, используя по меньшей мере один относительно жесткий проход канала потока, чтобы предоставить возможность газу, такому как воздух, войти в ингалятор. Например, ингалятор предоставлен с первым проходом воздуха/газа для входа и выхода из картриджа, содержащего сухой порошок, и со вторым проходом воздуха, который может соединяться с первым проходом воздушного потока, выходящим из картриджа. Каналы потоков, например, могут иметь различные формы и размеры в зависимости от конфигурации ингалятора.

В вариантах осуществления, проиллюстрированных настоящим, каждый ингалятор можно использовать с подходящим картриджем. Однако система ингаляции может функционировать более эффективно, когда ингалятор и картридж сконструированы в соответствии друг с другом. Например, установочную область картриджа в ингаляторе можно сконструировать так, чтобы вмещать только конкретный картридж и следовательно, структурные конфигурации отверстий картриджа и ингалятора совпадают или соответствуют друг другу, например, как конкгруэнтные области или поверхности, которые могут помогать пользователям в качестве параметра безопасности. Примеры соответствующего ингалятора и картриджа следуют далее: ингалятор 302, который можно использовать с картриджем 170, и ингалятор 900, который можно использовать с картриджем 150. Эти ингаляторы и картриджи описаны в патентных заявках США с серийными № № 12/484125; 12/484129, и 12/484137, описания которых включены по ссылке в настоящий документ в полном объеме, когда это целесообразно для изучения дополнительных или альтернативных подробностей, признаков и/или технических предпосылок.

Вариант осуществления ингалятора для сухого порошка проиллюстрирован на фиг. 1-9. В этом варианте осуществления ингалятор для сухого порошка имеет две конфигурации, т. е. закрытую конфигурацию, которая изображена на фиг. 1-6 и 9, и открытую конфигурацию, которая изображена на фиг. 7 и 8. Ингалятор для сухого порошка 302 в открытой конфигурации позволяет устанавливать и удалять картридж, содержащий лекарственное средство для ингаляции. На фиг. 1-6 изображены различные виды ингалятора 302 в закрытой конфигурации, который имеет относительно прямоугольный корпус, содержащий кожух 320, мундштук 330, расположенный над корпусом и выступающий за пределы корпуса. Часть мундштука 330 суживается в направлении конца для контакта с пользователем и имеет отверстие 335. Ингалятор 302 также содержит зубчатый механизм 363 и салазки. Ингалятор 302 можно изготовить с использованием, например, четырех частей в нисходящей сборке. Мундштук 330 дополнительно содержит воздушный канал 340, выполненный проходящим вдоль продольной оси ингалятора и имеющий размещаемую во рту часть 312, воздуховпускное отверстие 310 и воздуховыпускное отверстие 335, выполненное так, чтобы его поверхность была скошена или находилась под углом относительно продольной оси воздушного канала, и отверстие порта картриджа 355, которое находится в соединении по текучей среде с кожухом 320 и/или картриджем, установленным в кожух 320, чтобы позволить воздушному потоку входить в воздушный канал 340 из кожуха или из картриджа, установленного в ингаляторе в использовании. На фиг. 1 представлен ингалятор 302 в изометрическом изображении в закрытом положении, обладающий более тонким корпусом 305, чем ингалятор 300, образованный кожухом 320 и закрывающей частью 308 мундштука 330, которая идет сверх и зацепляет кожух 320 посредством блокирующего механизма 312, например, посредством выступа. На фиг. 2-6 изображены виды ингалятора с фиг. 1 сбоку, сверху, снизу, с проксимального конца и с дистального конца, соответственно. Как показано на рисунках, ингалятор 302 содержит мундштук 330, который имеет размещаемую во рту часть 312, выступающую часть, выполненную в виде закрывающей части 308, которую можно прикрепить к кожуху 320 в по меньшей мере одном местоположении, как показано на фиг. 7. Мундштук 330 можно поворачивать, чтобы открыть из проксимального положения от рук пользователя в угловом направлении посредством шарнирного механизма 363. В этом варианте осуществления ингалятор 302 также выполнен содержащим зубчатый механизм 363, как проиллюстрировано на фиг. 8, встроенный в шарнир, чтобы открывать ингалятор или мундштук 330 относительно кожуха 320.

Зубчатый механизм или рейка 319, которая является частью салазок 317, и зубчатый валик 363 выполнены с мундштуком в качестве части шарнирного механизма для зацепления кожуха 320, этот кожух также можно выполнить с возможностью вмещения салазок 317. В этом варианте осуществления салазки 317 выполнены в виде отдельной части и имеют часть, выполненную в виде рейки, которая зацепляет зубчатое колесо, выполненное на шарнирном механизме. Шарнирный механизм 363 делает возможным движение мундштука 330 в открытую конфигурацию или в конфигурацию загрузки картриджа и в закрытую конфигурацию или положение ингалятора 302 в угловом направлении. Зубчатый механизм 363 в ингаляторах 300, 302 может приводить салазки в действие, чтобы сделать возможным одновременное движение салазок 317 внутри кожуха 320, когда ингалятор совершает открывание и закрывание посредством движения мундштука 330, эти салазки 317 выполнены интегрально с рейкой 319 в качестве части зубчатого механизма 363. При использовании с картриджем, зубчатый механизм ингалятора 363 может изменять конфигурацию картриджа посредством движения салазок 317 во время закрывания ингалятора, из конфигурации удерживания картриджа после установки картриджа в кожух или установочную область ингалятора на конфигурацию дозирования, когда ингалятор закрыт. Движение мундштука 330 в открытую конфигурацию ингалятора после ингаляции с картриджем 170 или в выбрасываемую конфигурацию после выполнения субъектом дозирования сухого порошкообразного состава. В варианте осуществления, проиллюстрированном в настоящем документе, шарнир и зубчатый механизм предусмотрены на дистальном конце ингалятора, однако можно предусмотреть другие конфигурации так, чтобы ингалятор открывался и закрывался для загрузки или выгрузки картриджа наподобие конфигурации моллюска.

Как показано на фиг. 1 и в использовании воздушный поток входит в ингалятор через воздуховпускное отверстие 310 и одновременно в воздушный канал 340, который проходит в картридж 170 через воздуховпускное отверстие 355. В одном образцовом варианте осуществления внутренний объем воздушного канала 340 мундштука 330, идущий от впускного порта 355 к выпускному порту 335, составляет приблизительно более чем 0,2 см3. В других образцовых вариантах осуществления внутренний объем составляет приблизительно 0,3 см3 или приблизительно 0,3 см3 или приблизительно 0,4 см3 или приблизительно 0,5 см3. В другом образцовом варианте осуществления этот внутренний объем мундштука, составляющий более 0,2 см3, представляет собой внутренний объем мундштука 330. В образцовом варианте осуществления внутренний объем мундштука находится в диапазоне от 0,2 до 6,5 см3 . Порошок, содержащийся внутри контейнера картриджа 175, псевдоожижает или захватывает воздушный поток, входящий в картридж, посредством разрушения порошкообразного содержимого. Псевдоожиженный порошок затем постепенно выходит через порт распределения 173, 127 и в воздушный канал мундштука 340 и дополнительно происходит деагломерация и разбавление воздушным потоком, входящим в воздуховпускное отверстие 310, перед выходом в выпускной порт 335.

В одном из вариантов осуществления кожух 320 содержит одну или несколько составных частей, например, верхнюю часть 316 и нижнюю часть 318. Верхняя и нижняя части выполнены адаптированными друг к другу с плотной посадкой, образуя огороженное пространство, которое вмещает салазки 317 и шарнир и/или зубчатые механизмы 363. Кожух 320 также выполнен обладающим одним или несколькими отверстиями 309, чтобы сделать возможным воздушный поток во внутреннюю часть кожуха, блокирующий механизм 313, такой как выступы или упорные кольца для зацепления и закрепления покрывающей мундштук части 308 в закрытом положении ингалятора 302. Кожух 320 также выполнен с держателем картриджа или установочной областью картриджа 315, которая выполнена с возможностью соответствия картриджу того типа, который используют с ингалятором. В этом варианте осуществления область размещения или держатель картриджа представляет собой отверстие в верхней части кожуха 320, это отверстие также позволяет нижней части картриджа или контейнера лежать на салазках 317 после установки картриджа в ингалятор 302. Кожух может дополнительно содержать области захвата 304, 307, выполненные для того, чтобы помогать пользователю ингалятора крепко или надежно держать ингалятор, чтобы открывать его для загрузки или выгрузки картриджа. Кожух 320 может дополнительно содержать кромки, выполненные с возможностью определять воздушный путь или канал, например, две параллельные кромки 303, которые также выполнены с возможностью направлять воздушный поток в воздуховпускное отверстие ингалятора 310 и в воздуховпускное отверстие картриджа воздушного канала картриджа, расположенного в ингаляторе. Кромки 310 также выполнены с возможностью предотвращения преграждения впускного порта 310 ингалятора 302 пользователем.

На фиг. 7 представлено изометрическое изображение ингалятора с фиг. 1, в открытой конфигурации с закрывающей частью мундштука, например, колпачком 342, и картриджем 170, который выполнен соответствующим установочной области картриджа и позволяет устанавливать картридж в держатель картриджа 315 для использования. В одном из вариантов осуществления изменение конфигурации картриджа из положения удерживания, которое предоставлено после изготовления, можно осуществить после установки картриджа в держатель картриджа 315, который выполнен внутри кожуха 320 и с возможностью адаптации к ингалятору так, чтобы картридж имел правильную ориентацию в ингаляторе и мог быть вставлен или установлен только одним способом или в одной ориентации. Например, картридж 170 можно выполнить с блокирующим механизмом 301, который соответствует блокирующему механизму, выполненному в кожухе ингалятора, например, в установочной области ингалятора, или держатель может содержать скошенную кромку 301, которая будет соответствовать скошенной кромке 180 на картридже, например, на картридже 170, подлежащем установке в ингалятор. В этом варианте осуществления скошенные кромки образуют блокирующий механизм, который предотвращает выпадение картриджа из держателя 315 во время движения салазок 317.

В одном конкретном варианте осуществления, проиллюстрированном на фиг. 8 и 9, крышка картриджа выполнена со скошенной кромкой так, чтобы он оставался надежно закрепленным в установочной области кожуха в использовании, эта установочная область имеет совпадающие скошенные кромки. На фиг. 8 и 9 также представлен механизм рейки 319, выполненный вместе с салазками 317 для того, чтобы осуществлять скользящее движение контейнера картриджа 175 картриджа 170 под верхней частью картриджа, чтобы совместить контейнер под обращенной вниз поверхностью верхней части картриджа, выполненной с портом(ами) распределения в закрытой конфигурации ингалятора или в положении распределения или дозирования картриджа или в конфигурации, когда ингалятор 302 готов для дозирования пользователю. В конфигурации дозирования воздуховпускной порт образован границей верхней части картриджа и кромкой контейнера, поскольку обращенная вниз поверхность верхней часть картриджа поднята относительно удерживающей обращенной вниз поверхности. В этой конфигурации через картридж определен воздушный канал посредством воздуховпускного отверстия, внутреннего объема картриджа, который доступен для атмосферного воздуха, и отверстий в верхней части картриджа или порта распределения в верхней часть картриджа, этот воздушный канал находится в соединении по текучей среде с воздушным каналом 340 мундштука.

Ингалятор 302 может дополнительно содержать колпачок мундштука 342 для защиты размещаемой во рту части мундштука. На фиг. 8 изображен ингалятор с фиг. 1 в поперечном сечении через среднюю продольную ось с картриджем, установленным в держатель картриджа, и в открытой конфигурации, и в закрытой конфигурации фиг. 9 в конфигурации распределения или дозирования картриджа.

На фиг. 8 изображено положение картриджа 350, установленного в держателе или установочной области 315, и показаны части внутреннего отсека ингалятора 302 и картридж 170 относительно друг друга, включая утолщение 326 с портами распределения 327; зубчатый механизм 360, 363 и защелки 380, которые способствуют сохранению устройства в закрытой конфигурации.

На фиг. 10-16 проиллюстрирован еще один другой вариант осуществления ингалятора для сухого порошка для системы ингаляции. На фиг. 10 изображен ингалятор 900 в открытой конфигурации, который структурно выполнен схожим с ингалятором 302, показанным на фиг. 1-9. Ингалятор 900 содержит узел мундштука 930 и кожуха 920, которые прикреплены друг к другу шарниром так, чтобы мундштук 930 поворачивался относительно узла кожуха 920. Мундштук 930 дополнительно содержит интегрально сформированные боковые панели 932, более широкие, чем кожух 920, которые зацепляют выступы кожуха 905, чтобы приобрести закрытую конфигурацию ингалятора 900. Мундштук 930 дополнительно содержит воздуховпускное отверстие 910, воздуховыпускное отверстие 935; канал воздушного потока 940, идущий от воздуховпускного отверстия 910 к воздуховыпускному отверстию 935, для контакта с губами или ртом пользователя и отверстие 955 на обращенной вниз или нижней поверхности, которое связано с каналом воздушного потока 940 ингалятора. На фиг. 12 проиллюстрирован ингалятор 900 в разобранном виде, показывающем составные части ингалятора, включая узел мундштука 930 и кожуха 920. Как изображено на фиг. 12, мундштук выполнен в виде одного компонента и дополнительно содержит балку, цилиндр или трубку 911, выполненную с зубцом или шестерней 913 для сочленения с кожухом 920 так, чтобы движение мундштука 930 относительно кожуха 920 в угловом направлении достигала закрытия устройства. В кожухе можно предусмотреть воздушный путь 912, который может направлять воздушный поток в направлении воздуховпускного отверстия 910 мундштука. Воздушный путь 912 выполнен так, чтобы в использовании палец пользователя, расположенный на канале, не мог ограничивать или преграждать воздушный поток внутрь воздушного канала 940.

На фиг. 12 проиллюстрирован узел кожуха 920, содержащий две части, изготовленные так, чтобы образовать огороженное пространство, и содержащие верхнюю часть, содержащую область размещения картриджа или установочную область картриджа 908 и выемку 918, которая выполнена с возможностью определять воздуховпускное отверстие, когда ингалятор находится в закрытой конфигурации. На фиг. 12 проиллюстрирован кожух 920 в виде огороженного пространства, дополнительно содержащий две составные части для простоты изготовления, хотя можно использовать большее или меньшее количество частей. Нижняя часть образующая кожух не имеет отверстий и содержит лоток 922 и соединена с верхней частью или закрывающей частью 925, чтобы сформировать огороженное пространство или кожух 920. Лоток 922 выполнен с выемками 914, выполненными рядом с его дистальным концом, которые вмещают балку, цилиндр или трубку 911 при формировании шарнира с мундштуком 930. Лоток 922 также вмещает салазки 917. Салазки 917 выполнены с возможностью движения внутри лотка 922 и имеет принимающую картридж область 921 и структуру в виде руки с отверстиями 915 для зацепления зубца или шестерни 913 мундштука 930 так, чтобы при закрывании устройства для использования движение мундштука 930 относительно кожуха 920 двигало салазки в проксимальном направлении, в результате чего салазки примыкают к контейнеру картриджа, посаженному на держатель или установочную область 908 ингалятора, и могут перемещать контейнер из положения удерживания в положение дозирования. В этом варианте осуществления картридж, посаженный в держатель картриджа 908, имеет воздуховпускное отверстие, в конфигурации дозирования обращенное в направлении проксимального конца ингалятора или пользователя. Закрывающая часть кожуха 925 выполнена так, чтобы ее можно было надежно прикрепить к лотку 922 посредством наличия, например, выступов 926, идущих от нижней границы, в качестве крепежного механизма. На фиг. 12 изображен ингалятор 900 в открытой конфигурации, показывающей положение и ориентацию картриджа 150 в конфигурации удерживания, подлежащего установке в установочную область ингалятора. На фиг. 13 дополнительно проиллюстрирован ингалятор 900 в открытой конфигурации с картриджем 150, посаженным в держатель картриджа в конфигурации удерживания. На фиг. 14 проиллюстрировано сечение по средней продольной оси ингалятора с фиг. 13, показывающее положение шестерни 913 относительно салазок 917 в конфигурации удерживания контейнера картриджа 151, который примыкает к салазкам 917. В этом варианте осуществления контейнер 151 движется относительно верхней части картриджа 156. При закрывании ингалятора 900 (фиг. 15) и по мере перемещения мундштука 930 для того, чтобы приобрести закрытую конфигурацию, салазки 917 толкают контейнер 151 до тех пор, пока не будет приобретена конфигурация дозирования и пока отверстие мундштука 955 скользит по утолщению картриджа 126 так, чтобы образовать связь портов распределения 127 и канала мундштука 940 и создать проход воздушного потока для дозирования через воздуховпускное отверстие 918, воздуховпускное отверстие картриджа 919 и порты распределения 127 в воздушном канале 940. Как видно на фиг. 16, мундштук 930 и следовательно, воздушный канал 940 имеет относительно суженную конфигурацию в форме песочных часов приблизительно от середины до дистального конца. В этом варианте осуществления салазки 917 выполнены так, чтобы когда ингалятор открывают после использования, салазки не могли изменить конфигурацию картриджа на конфигурацию удерживания. В некоторых модификациях этого варианта осуществления может оказаться возможным или желательным изменить конфигурацию картриджа в зависимости от используемого порошкообразного лекарственного средства.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, отверстия ингалятора, например, 355, 955, можно предоставить с уплотнением, например, с деформируемыми выступами, согласными поверхностями, прокладками и кольцевыми уплотнениями, для предотвращения попадания воздушного потока в систему так, чтобы воздушный поток проходил только через картридж. В другом варианте осуществления для осуществления уплотнения, уплотнением можно снабдить картридж. Ингаляторы также снабжают одной или несколькими зонами деагломерации, которые выполнены для минимизации сосредоточения порошка или отложения. Зоны деагломерации предоставлены, например, в картридже, включая контейнер и порты распределения, и в одном или нескольких местах в воздушном канале мундштука.

Описанные выше варианты осуществления картриджа для использования с ингаляторами, такие как картриджи 150, 170, проиллюстрированы на фиг. 10, 13, 14, 16-21 и на фиг. 7-9, 22-30, соответственно. Данные картриджи выполнены с возможностью формирования огороженного пространства, которое имеет по меньшей мере две конфигурации и содержит сухое порошкообразное лекарственное средство в хранилищном, плотно закупоренном или удерживающем положении. В этом и других вариантах осуществления можно изменить конфигурацию картриджа внутри ингалятора с положения удерживания порошка на конфигурацию ингаляции или дозирования.

В определенных вариантах осуществления картридж содержит крышку или верхнюю часть и контейнер, обладающий одним или несколькими отверстиями, конфигурацией удерживания и конфигурацией дозирования, наружной поверхностью, внутренней поверхностью, определяющей внутренний объем; и конфигурация удерживания ограничивает связь с внутренним объемом, а конфигурация распределения формирует воздушный канал через указанный внутренний объем, чтобы позволить воздушному потоку входить и выходить из внутреннего объема предварительно определяемым образом. Например, контейнер картриджа можно выполнить так, чтобы воздушный поток, входящий в воздуховпускное отверстие картриджа, направить через воздуховыпускные отверстия внутри внутреннего объема для того, чтобы отмерить лекарственное средство, покидающее картридж так, чтобы контролировать скорость выброса порошка; и где воздушный поток в картридже может рушить по существу перпендикулярно направлению потока воздуховыпускного отверстия, смешивать и псевдоожижать порошок во внутреннем объеме перед выходом через распределительные отверстия.

В одном из вариантов осуществления картридж можно кодировать с использованием одного или нескольких индикаторов, включая метки, травление, цвет, матирование, кромки, ребра и т.п. Например, если выбран цвет, то во время изготовления картриджа можно включить цветные пигменты различных типов, которые совместимы с пластмассами и фармацевтическими составами или которые фармацевтически приемлемы. В этом и других вариантах осуществления цвет может обозначать конкретный активный ингредиент или силу дозы, например, зеленая крышка может обозначать 6 единиц ФДКП и состав инсулина. Фармацевтически приемлемыми цветами могут быть зеленый, синий, бирюзовый, маковый, фиолетовый, желтый, оранжевый и т.д.

На фиг. 17 дополнительно проиллюстрирован картридж 150, который содержит верхнюю часть или крышку 156 и контейнер 151, определяющий внутреннее пространство или объем. На фиг. 18 дополнительно проиллюстрирована верхняя часть картриджа 156, которая имеет противоположные концы и содержит область выреза 154 и утолщение 126 на противоположных концах продольной оси X и относительно прямоугольный набор панелей 152 вдоль сторон и продольной оси X, которые интегрально выполнены и прикреплены к верхней части 156 своими концами. Граница 158 верхней части картриджа 156 идет вниз и непрерывно с панелями 152. Панели 152 идут вниз или от сторон верхней части 156 по продольной оси X и отделены от области утолщения 126 и области выреза 154 продольным пространством или прорезью 157. На фиг. 17-21 также показана каждая панель 152, которая дополнительно содержит кромку 153, структурно выполненную для того, чтобы зацеплять выступы или крылья 166 контейнера 151, поддерживать контейнер 151 и позволять контейнеру 151 перемешаться из положения удерживания под областью выреза 154 в положение дозирования под областью утолщения 126. Панели 152 структурно выполнены со стопором 132 на каждом конце для предотвращения перемещения контейнера 151 за пределами их конца, где они прикреплены к границе 158. В этом варианте осуществления контейнер 151 или крышку 156 можно перемещать, например, посредством поступательного движения относительно верхней части 156, или верхнюю часть 156 можно перемещать относительно контейнера 151. В одном из вариантов осуществления контейнер 151 можно перемещать посредством скольжения по кромкам 153 на крышке 156, когда крышка или верхняя часть 156 стационарна, или крышку 156 можно перемещать посредством скольжения по стационарному контейнеру 151 в зависимости от конфигурации ингалятора. Граница 158 около утолщения 126 имеет область выреза, которая образует часть периметра впускного порта 119 в конфигурации дозирования картриджа.

На фиг. 19 проиллюстрирован вид снизу картриджа 150, показывающий взаимоотношения структур в конфигурации удерживания, таких как контейнер 151, порты распределения 127, панели 152, кромки 153 и область под утолщением 126 или обращенная вниз поверхность 168, которая является относительно полой или содержит вырез. На фиг. 20 проиллюстрировано поперечное сечение через среднюю продольную ось X картриджа 150 в конфигурации удерживания и показан контейнер 151 в плотном контакте с крышкой 156 в области выреза 154 и поддерживаемый кромками 153. Обращенная вниз поверхность утолщения 126 является полой и ее можно видеть в относительно высоком положении по сравнению с верхней границей контейнера 151. На фиг. 21 проиллюстрирован картридж 150 в конфигурации дозирования, где верхняя граница контейнера 151 и панель 158 под областью утолщения 126 формируют впускной порт 119, который позволяет потоку входить во внутреннюю часть картриджа 151.

В другом варианте осуществления перемещаемый картридж 170 проиллюстрирован на фиг. 22-30, который является альтернативным вариантом осуществления картриджа 150, и его можно использовать, например, с ингалятором 302, изображенным на фиг. 1-9. На фиг. 22 изображен картридж 170, содержащий огороженное пространство, содержащее верхнюю часть или крышку 172 и контейнер 175, определяющий внутренне пространство, где картридж показан в конфигурации удерживания. В этой конфигурации картриджа, верхняя часть картриджа 172 выполнена с возможностью формирования уплотнения с контейнером 175, и контейнер или крышку можно перемещать относительно друг друга. Можно изменить конфигурацию картриджа 170 с положения удерживания (фиг. 22 и 29) на положение дозирования (фиг. 24-28 и 30) и на выбрасываемое положение (не показано), например, в средней части картриджа, чтобы показать, что картридж использован. На фиг. 22 также проиллюстрированы различные признаки картриджа 170, где верхняя часть 172 содержит боковые панели 171, выполненные с возможностью частично закрывать внешнюю часть контейнера. Каждая боковая панель 172 содержит кромку 177 на ее нижнем крае, которая формирует направляющую для опоры крыловидных структур контейнера 175, что делает возможным движение контейнера 175 вдоль нижней границы верхней части 172. Верхняя часть картриджа 172 дополнительно содержит внешнюю относительно плоскую поверхность на одном конце, относительно прямоугольное утолщение 174, которое имеет отверстие или порт распределения 173, и углубление или область выреза, выполненную внутри с возможностью сохранения содержимого контейнера 175 плотно закупоренным. В одном из вариантов осуществления порт распределения можно выполнить обладающим различными размерами, например, ширина и длина отверстия может составлять приблизительно от 0,025 см приблизительно до 0,25 см в ширину и приблизительно от 0,125 см приблизительно до 0,65 см в длину при входе внутри внутренней части картриджа. В одном из вариантов осуществления вход порта распределения имеет приблизительно от 0,06 см в ширину до 0,3 см в длину. В определенных вариантах осуществления верхняя часть картриджа 172 может содержать различные формы, которые могут включать поверхности захвата, например, лапки 176, 179 и другие конфигурации для того, чтобы расположить картридж в правильной ориентации для правильного размещения в держателе, и крепежный механизм, например, скругленную или скошенную кромку 180, для надежной адаптации к соответствующему ингалятору. Кромки, внешняя геометрия утолщения, лапки и различные другие формы могут составлять конгруэнтные поверхности, которые указывают, облегчают и/или требуют правильного расположения картриджа в ингаляторе. Дополнительно эти структуры могут меняться от одной системы спаривания ингалятор-картридж к другой для того, чтобы связать конкретное лекарственное средство или дозу, предоставленную посредством картриджа, с конкретным ингалятором. Таким образом, можно предотвратить размещение или использование картриджа, предназначенного для ингалятора, связанного с первым лекарственным средством или дозировкой, со схожим ингалятором, связанным со вторым лекарственным средством или дозировкой.

На фиг. 23 представлен вид сверху, иллюстрирующий общую форму верхней части картриджа 172 с утолщением 174, портом распределения 173, областью выреза 178 и лапками 176 и 179. На фиг. 24 приведен вид снизу картриджа 170, показывающий контейнер 175 в положении дозирования, поддерживаемый своими крыловидными выступами 182 с помощью кромок 177 верхней части 172. На фиг. 25 изображен картридж 170 в конфигурации дозирования, которая дополнительно содержит воздуховпускное отверстие 181, сформированное выемкой на верхней части картриджа 172 и верхней границей контейнера 175. В этой конфигурации воздуховпускное отверстие 181 связано с внутренней частью картриджа и формирует воздушный канал с портом распределения 173. При использовании, воздуховпускное отверстие картриджа 181 выполнено с возможностью направлять воздушный поток, входящий во внутреннюю часть картриджа, в порт распределения 173. На фиг. 26 изображен картридж 170 с противоположного конца относительно конфигурации дозирования или вид сзади относительно фиг. 25.

На фиг. 27 изображен вид сбоку картриджа 150, показывающий взаимоотношение структур в конфигурации дозирования, таких как контейнер 175, утолщение 174, боковые панели 172 и лапка 176. На фиг. 28 проиллюстрирован картридж 170 в конфигурации дозирования для использования и содержащий контейнер 175 и верхнюю часть 172, которая имеет относительно прямоугольное воздуховпускное отверстие 181 и относительно прямоугольный порт распределения 173, проходящий через утолщение 174, которое расположено относительно по центру на верхней поверхности верхней части картриджа 172. Утолщение 174 выполнено с возможностью соответствия отверстию в стенке мундштука ингалятора. На фиг. 29 и 30 проиллюстрированы поперечные сечения через среднюю продольную ось X картриджа 170 в конфигурации удерживания и конфигурации дозирования, соответственно, показывающие контейнер 175 в контакте с обращенной вниз поверхностью крышки 172 области выреза 178 и поддерживаемый кромками 177, которые формируют направляюще для контейнера, чтобы скользить из одного положения в другое. Как показано на фиг. 29, в конфигурации удерживания контейнер 175 формирует уплотнение с обращенной вниз поверхностью верхней части картриджа 172 в области выреза 178. На фиг. 30 изображен картридж 170 в конфигурации дозирования, где контейнер расположен на противоположном конце области выреза 181, и контейнер 175 и верхняя часть картриджа формируют воздуховпускное отверстие 181, которое позволяет атмосферному воздуху входить в картридж 170, а также формирует воздушный канал с портом распределения 173 и внутренней частью контейнера 175. В этом варианте осуществления обращенная вниз поверхность верхней части картриджа, когда приобретает положение дозирования, является относительно плоской, и внутренняя поверхность контейнера 175 выполнена в некоторой степени обладающей формой буквы U. Утолщение 174 выполнено так, чтобы слегка выступать над верхней поверхностью верхней части картриджа 172.

В других вариантах осуществления картриджа, картридж может представлять собой адаптированный к ингаляторам для сухого порошка, который пригоден для использования с ингалятором с поворотным механизмом для перемещения ингалятора или картриджа из конфигурации удерживания в положение дозирования, где верхнюю часть картриджа можно перемещать относительно контейнера, или для перемещения контейнера относительно верхней части, чтобы достичь совмещения портов распределения с контейнером в положении дозирования, или для перемещения или контейнера или верхней части в конфигурацию удерживания.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, картриджи можно выполнить с возможностью доставки однократной стандартной предварительно отмеренной дозы сухого порошкообразного лекарственного средства различных размеров в зависимости от используемого сухого порошкообразного состава. Примеры картриджей, такие как картридж 150, 170, можно структурно выполнить так, чтобы они вмещали дозу, например, от 0,1 мг приблизительно до 50 мг сухого порошкообразного состава. Таким образом, размер и форма контейнера могут меняться в зависимости от размера ингалятора и количества или массы порошкообразного лекарственного средства, подлежащего доставке. Например, контейнер может иметь относительно цилиндрическую форму с двумя противоположными сторонами относительно плоскими и обладающими приблизительным расстоянием между ними приблизительно от 0,4 см приблизительно до 2,0 см. Чтобы оптимизировать ингалятор, эксплуатационные характеристики, высота внутренней части картриджа вдоль оси Y может меняться в зависимости от количества порошка, которое предполагают поместить внутрь камеры. Например, заполнение от 5 мг до 15 мг порошка может оптимально требовать высоту приблизительно от 0,6 см приблизительно до 1,2 см.

В варианте осуществления предоставлен картридж лекарственного средства для ингалятора для сухого порошка, который содержит: огороженное пространство, выполненное с возможностью содержать лекарственное средство; по меньшей мере один впускной порт для того, чтобы сделать возможным поток в огороженное пространство, и по меньшей мере один порт распределения для того, чтобы сделать возможным поток из огороженного пространства; по меньшей мере один впускной порт выполнен с возможностью направлять по меньшей мере часть потока, входящего по меньшей мере в один впускной порт, в по меньшей мере один порт распределения внутри огороженного пространства под действием разности давлений. В одном из вариантов осуществления картридж ингалятора выполнен из полиэтиленовой пластмассы высокой плотности. Картридж имеет контейнер, который имеет внутреннюю поверхность, определяющую внутренний объем и содержащую дно и боковые стенки смежно друг с другом, и имеющую одно или несколько отверстий. Банка имеет чашевидную структуру и имеет одно отверстие с кромкой и оно образовано верхней частью картриджа и дном контейнера, которые могут быть выполнены с возможностью определять один или несколько впускных портов и один или несколько портов распределения. Верхняя часть картриджа и дно контейнера могут быть выполнены с возможностью достигать положение удерживания и положение распределения или дозирования.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, ингалятор для сухого порошка и картридж образуют систему ингаляции, которая может быть структурно выполнена с возможностью формирования настраиваемого или модулярного сопротивления воздушного потока, которое можно осуществлять посредством изменения площади поперечного сечения в любом сегменте канала воздушного потока в системе. В одном из вариантов осуществления система ингалятора для сухого порошка может иметь значение сопротивления воздушного потока приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,200 (усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 кПа)/литр в минуту. В других вариантах осуществления можно использовать обратный клапан для того, чтобы предотвращать воздушный поток через ингалятор до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое падение давления, такое как 4 кПа, при котором желаемое сопротивление достигает значения в пределах диапазона, заданного настоящим.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, система ингалятора для сухого порошка выполнена так, чтобы обладать предварительно определяемым сбалансированным распределением потока в использовании, которое имеет первый проход потока через картридж и второй проход потока, например, через воздушный канал мундштука. На фиг. 31 и фиг. 32 изображено схематическое представление воздушных каналов, образованных посредством структурных конфигураций картриджа и ингалятора, которые определяют сбалансированное распределение потока. На фиг. 31 изображено основное направление потока внутри картриджа в положении распределения или дозирования ингалятора для сухого порошка, как показано стрелками. На фиг. 32 проиллюстрировано движение потока в варианте осуществления ингалятора для сухого порошка, показывающее проходы потоков ингалятора в положении дозирования, как указано стрелками.

Баланс потоков масс внутри ингалятора составляет приблизительно от 20% до 70% объема, идущего через проход потока картриджа, и приблизительно от 30% до 90% через начальную часть канала мундштука. В этом варианте осуществления распределение воздушного потока через картридж перемешивает лекарственное средство посредством разрушения, чтобы псевдоожижать или аэрозолизировать сухое порошкообразное лекарственное средство в контейнере картриджа. Воздушный поток, псевдоожижающий порошок внутри контейнера, затем поднимает порошок и постепенно позволяет частицам порошка выходить из контейнера картриджа через порты распределения, затем сдвигающее усилии из воздушного потока, входящего в канал мундштука, сходится с воздушным потоком, содержащим лекарственное средство, выходящее из контейнера картриджа. Предварительно определяемый или отмеряемый выходящий воздушный поток из картриджа сходится с обходным воздушным потоком, входящим в воздушный канал мундштука, чтобы дополнительно разбавить и деагломерировать порошкообразное лекарственное средство перед выходом из выпускного порта мундштука и доставляли пациенту.

В еще одном другом варианте осуществления предоставлена система ингаляции для доставки сухого порошкообразного состава пациенту, которая содержит ингалятор, содержащий установочную область контейнера, выполненная с возможностью принимать контейнер, и мундштук, который имеет по меньшей мере два впускных отверстия и по меньшей мере одно выпускное отверстие; где одно впускное отверстие из по меньшей мере двух впускных отверстий находится в соединении по текучей среде с областью контейнера, и одно из по меньшей мере двух впускных отверстий находится в соединении по текучей среде с по меньшей мере одним выпускным отверстием через путь потока, выполненный с возможностью обходить область контейнера для доставки сухого порошкообразного состава пациенту; где канал потока, сконфигурированный с возможностью обходить область контейнера, доставляет от 30% до 90% общего потока, идущего через ингалятор во время ингаляции.

В другом варианте осуществления также предоставлена система ингаляции для доставки сухого порошкообразного состава пациенту, которая содержит ингалятор для сухого порошка, содержащий участок контейнера и контейнер; в системе ингаляции в использовании указанный ингалятор для сухого порошка и контейнер совместно выполнены с возможностью иметь жесткие каналы потоков в конфигурации дозирования и множество структурных участков, которые обеспечивают механизм деагломерации порошка; где по меньшей мере один из множества механизмов деагломерации представляет собой отверстие, исключающее агломераты по размеру, в участке контейнера, которое имеет наименьший размер между 0,25 мм и 3 мм.

В альтернативном варианте осуществления предоставлена система ингаляции для доставки сухого порошкообразного состава пациенту, которая содержит ингалятор для сухого порошка, содержащий мундштук и контейнер; в системе ингаляции в использовании указанный ингалятор для сухого порошка и контейнер совместно выполнены с возможностью иметь жесткие каналы потоков в конфигурации дозирования и множество структурных участков, которые обеспечивают механизм деагломерации порошка; где по меньшей мере один из множества механизмов деагломерации представляет собой воздушный канал, выполненный в мундштуке, который направляет поток в выпускное отверстие в соединении по текучей среде с контейнером. В конкретных вариантах осуществления система ингаляции содержит контейнер, который дополнительно содержит механизмы деагломерации когезивного порошка, которые содержат чашевидную структуру, выполненную с возможностью направлять поток, входящий в контейнер, чтобы вращать, рециркулировать во внутреннем объеме чашевидной структуры и поднимать порошкообразное лекарственное средство с тем, чтобы захватить агломераты порошка в поток, пока порошкообразная масса достаточно мала, перед выходом из контейнера. В этом варианте осуществления чашевидная структура имеет один или несколько радиусов, выполненных с возможностью предотвращать стагнацию потока.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, картридж структурно выполнен с возможностью иметь впускное отверстие в непосредственной близости к портам распределения по горизонтальной и вертикальной оси. Например, расстояние от впускного отверстия до портов распределения может находиться непосредственно до следующего воздуховпускного отверстия приблизительно в пределах одной ширины картриджа, хотя это отношение может меняться в зависимости от скорости потока, физических и химических свойств порошка. В силу этой близости поток из впускного отверстия пересекает отверстие в порты распределения внутри картриджа, создавая конфигурацию потока, которая препятствует выходу псевдоожиженного порошка или порошка, захваченного воздушным потоком, из картриджа. Таким образом, во время ингаляционного маневра поток, входящий в контейнер картриджа, может осуществлять разрушение сухого порошкообразного состава в контейнере картриджа, а псевдоожиженному порошку, достигающему выхода или портов распределения картриджа, может препятствовать поток, входящий во впускной порт картриджа, тем самым внутри картриджа можно ограничить выход потока из контейнера картриджа. Вследствие разницы в инерции, плотности скорости, взаимодействии зарядов, положении потока, только определенные частицы могут пройти по пути, который необходим для того, чтобы выйти из портов распределения. Частицы, которые не проходят через выходной порт, должны продолжать рушиться до тех пор, пока они обретут правильную массу, заряд, скорость или положение. Этот механизм по существу может отмерять количество лекарственного средства, покидающее картридж, и может содействовать деагломерации порошка. Чтобы дополнительно помочь отмерить выходящий псевдоожиженный порошок, можно менять размер и число портов распределения. В одном из вариантов осуществления используют два порта распределения круглой формы, каждый диаметром 0,10 см и расположен рядом с впускным отверстием рядом с осевой линией центров контейнера приблизительно в 0,2 см от линии центров в направлении воздуховпускного порта. Другие варианты осуществления могут иметь, например, порты распределения различных форм, включая прямоугольный, где площадь поперечного сечения одного или нескольких портов распределения находится в диапазоне от 0,05 см2 приблизительно до 0,25 см 2. В некоторых вариантах осуществления размеры портов распределения могут находиться в диапазоне приблизительно от 0,05 см приблизительно до 0,25 см в диаметре. Другие формы и площади поперечного сечения можно использовать при условии, что они имеют площадь поперечного сечения, схожую со значениями, заданными настоящим. Альтернативно для более когезивных порошков можно предусмотреть порт распределения с большей площадью поперечного сечения. В определенных вариантах осуществления площадь поперечного сечения порта распределения можно увеличивать в зависимости от размера агломератов относительно минимального размера отверстия порта или портов так, чтобы длина относительно ширины порта оставалась большой. В одном из вариантов осуществления размер заборного отверстия шире, чем ширина порта или портов распределения. В вариантах осуществления, где заборное отверстие является прямоугольным, воздуховпускное отверстие имеет ширину в диапазоне приблизительно от 0,2 см приблизительно до максимальной ширины картриджа. В одном из вариантов осуществления высота составляет приблизительно 0,15 см, а ширина составляет приблизительно 0,40 см. В альтернативных вариантах осуществления контейнер может иметь высоту приблизительно от 0,05 см приблизительно до 0,40 см. В конкретных вариантах осуществления контейнер может иметь ширину приблизительно от 0,4 см приблизительно до 1,2 см и высоту приблизительно от 0,6 см приблизительно до 1,2 см. В варианте осуществления контейнер содержит один или несколько портов распределения и каждый порт может иметь диаметр от 0,012 см приблизительно до 0,25 см.

В конкретных системах ингаляции предусмотрен картридж для ингалятора для сухого порошка, который содержит верхнюю часть картриджа и контейнер, где верхняя часть картриджа выполнена относительно плоской и имеющей одно или несколько отверстий и одну или несколько кромок, содержащих направляющие, выполненные с возможностью зацепления контейнера; указанный контейнер имеет внутреннюю поверхность, определяющую внутренний объем, и подвижно прикреплен к направляющим на одной или нескольких кромках на верхней части картриджа и может быть выполнен с возможностью приобретать положение удерживания и положение распределения или дозирования посредством перемещения вдоль направляющих одной или нескольких кромок.

В другом варианте осуществления система ингаляции содержит огороженное пространство, которое имеет один или несколько выходных портов, выполненных с возможностью исключать порошкообразную массу сухой порошкообразной композиции, которая имеет наименьший размер более чем 0,5 мм и менее чем 3 мм. В одном из вариантов осуществления картридж для ингалятора для сухого порошка содержит огороженное пространство, которое имеет две или более жестких части; картридж имеет один или несколько впускных портов и один или несколько портов распределения, где один или несколько впускных портов имеют общую площадь поперечного сечения, которая больше общей площади поперечного сечения портов распределения, включая случаи, где общая площадь поперечного сечения одного или нескольких портов распределения находится в диапазоне от 0,05 см2 приблизительно до 0,25 см 2.

В одном из вариантов осуществления способ деагломерации и диспергирования сухого порошкообразного состава для ингаляции включает в себя стадии: генерация воздушного потока в ингаляторе для сухого порошка, содержащем мундштук и контейнер, который имеет по меньшей мере один впускной порт и по меньшей мере один порт распределения и содержит сухой порошкообразный состав; указанный контейнер формирует воздушный канал между по меньшей мере одним впускным портом и по меньшей мере одним портом распределения, и указанный впускной порт направляет часть воздушного потока, входящего в указанный контейнер, по меньшей мере в один порт распределения; предоставление воздушному потоку возможности разрушать порошок внутри контейнера с тем, чтобы поднимать и перемешивать сухое порошкообразное лекарственное средство в контейнере для формирования смеси лекарственного средства в воздушном потоке; и ускорение воздушного потока, выходящего из контейнера через по меньшей мере один порт распределения. В этом варианте осуществления порошкообразное лекарственное средство, проходящее через порты распределения, можно непосредственно ускорять вследствие уменьшения площади поперечного сечения выходных портов относительно впускного порта. Это изменение скорости может дополнительно деагломерировать псевдоожиженное и аэрозолизированное порошкообразное лекарственное средство во время ингаляции. Дополнительно, по причине инсерции частиц или групп частиц в псевдоожиженном лекарственном средстве, скорости частиц, покидающих порты распределения, не одинаковы. Более быстро движущийся воздушный поток в канале мундштука передает усилие сопротивления или сдвига каждой частице или группе частиц более медленно двигающегося псевдоожиженного порошка, покидающего выходной порт(ы) или порт(ы) распределения, что может дополнительно деагломерировать лекарственное средство.

Порошкообразное лекарственное средство, проходящее через порт или порты распределения, непосредственно ускоряется вследствие уменьшения площади поперечного сечения выходных портов или портов распределения относительно контейнера, которые сконструированы с меньшей площадью поперечного сечения, чем воздуховпускное отверстие контейнера. Это изменение скорости может дополнительно деагломерировать псевдоожиженное порошкообразное лекарственное средство. Дополнительно, по причине инерции частиц или групп частиц в псевдоожиженном лекарственном средстве, скорость частиц, покидающих порты распределения, и скорость потока, проходящего через порты распределения, не одинаковы.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, порошок, выходящий из портов распределения, можно дополнительно ускорить, например, посредством придаваемого изменения направления и/или скорости псевдоожиженного лекарственного средства. Изменение направления псевдоожиженного порошка, покидающего порт распределения и входящего в канал мундштука, может происходить под углом приблизительно от 0° приблизительно до 180°, например, приблизительно 90°, относительно оси порта распределения. Изменение скорости и направления потока может дополнительно деагломерировать псевдоожиженный порошок посредством воздушных каналов. Изменение направления можно осуществлять посредством изменения геометрической конфигурации канала воздушного потока и/или препятствуя воздушному потоку, выходящему из портов распределения, вторичным воздушным потоком, входящим во впускное отверстие мундштука. Псевдоожиженный порошок в канале мундштука расширяется и замедляется, когда он входит в размещаемую во рту часть мундштука перед выходом вследствие увеличения площади поперечного сечения канала. Заключенный внутри агломератов газ также расширяется и может способствовать разрушению отдельных частиц. Это представляет собой дополнительный механизм деагломерации по вариантам осуществления, описанным в настоящем документе. Воздушный поток, содержащий лекарственное средство, может входить в ротовую полость пациента и эффективно доставляться, например, в малый круг кровообращения.

Каждый механизм деагломерации, описанный в настоящем документе, и каждая часть системы ингаляции представляет многостадийный подход, который максимизирует деагломерацию порошка. Максимальную деагломерацию и доставку порошка можно получить посредством оптимизации эффекта каждого индивидуального механизма, включая один или несколько каналов ускорения/замедления, силу сопротивления или расширения газа, заключенного внутри агломератов, взаимодействий свойств порошка с таковыми свойствами веществ компонентов ингалятора, которые являются интегральными характеристиками настоящей системы ингалятора. В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, предоставлены ингаляторы с относительно жесткими воздушными каналами или системой трубопроводов для максимизации деагломерации порошкообразного лекарственного средства так, чтобы имело место единообразие выброса порошкообразного лекарственного средства из ингалятора во время повторного использования. Поскольку настоящие ингаляторы предоставлены с каналами, которые являются жесткими или остаются теми же и не могут быть изменены, избегают изменений строения воздушного канала, возникающих в результате прокалывания пленок или отслаивания пленок, связанных с ингаляторами известного уровня техники, при использовании блистерных упаковок.

В одном из вариантов осуществления предоставлен способ деагломерации порошкообразного состава в системе ингаляции сухого порошка, который содержит: предоставление сухого порошкообразного состава в контейнере, который имеет внутренний объем, в ингалятор для сухого порошка; предоставление возможности потоку входить в указанный контейнер, который выполнен с возможностью направлять поток, чтобы поднимать, захватывать и циркулировать сухой порошкообразный состав, пока порошкообразный состав содержит порошкообразные массы, достаточно маленькие для того, чтобы пройти через одно или несколько распределительных отверстий в мундштук. В этом варианте осуществления способ может дополнительно содержать стадию ускорения порошкообразных масс, захваченных потоком, которые покидают один или несколько распределительных отверстий и входят в мундштук.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, сухое порошкообразное лекарственное средство распределяют единообразно из ингалятор менее чем приблизительно за 2 секунды. Настоящая система ингалятора имеет высокое значение сопротивления приблизительно от 0,065 приблизительно до 0,20 (усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 кПа)/литр в минуту. Следовательно, в системе, содержащей картридж, приложенное падение пикового давления вдоха от 2 до 20 кПа создает результирующие пиковые скорости потока через систему приблизительно между 7 и 70 литрами в минуту. В некоторых вариантах осуществления разность давлений для системы картриджа ингалятора может составлять менее 2 кПа. Эти скорости потока приводят к распределению более чем 75% содержимого картриджа при массах заполнения между 1 и 30 мг порошка. В некоторых вариантах осуществления конечные пользователи достигают этих эксплуатационных характеристик за один ингаляционный маневр, чтобы получить процентную долю дозирования картриджа более чем 90%. В определенных вариантах осуществления система ингалятора и картриджа выполнена с возможностью предоставления однократной дозы посредством выброса порошка из ингалятора в виде непрерывного потока, или в виде одного или нескольких импульсов порошка, доставляемых пациенту. В варианте осуществления предоставлена система ингаляции для доставки сухого порошкообразного состава в легкие пациента, которая содержит ингалятор для сухого порошка, выполненный с возможностью иметь каналы потоков с общим сопротивлением потоку в конфигурации дозирования, находящимся в диапазоне значений от 0,065 приблизительно до 0,200 (усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 кПа)/литр в минуту. В этом и других вариантах осуществления общее сопротивление потоку в системе ингаляции является относительно постоянным в диапазоне разности давлений между 0,5 кПа и 7 кПа.

Структурная конфигурация системы ингаляции позволяет с помощью механизма деагломерации получать вдыхаемую фракцию более 50% и частицы размером менее 5,8 мкм. Ингаляторы могут выбрасывать более чем 85% порошкообразного лекарственного средства, содержащегося внутри контейнера во время ингаляционного маневра. Как правило, ингаляторы, изображенные в настоящем документе на фиг. 151, могут выбрасывать белее 90% содержимого картриджа или содержимого контейнера менее чем за 3 секунды при разности давлений между 2 и 5 кПа при массе заполнения, находящейся в диапазоне до 30 мг.

Несмотря на то, что настоящие ингаляторы главным образом описаны как приводимые в действие дыханием, в некоторых вариантах осуществления можно предусмотреть ингалятор с источником для генерации разности давлений, необходимой для деагломерации и доставки сухого порошкообразного состава. Например, ингалятор можно адаптировать к приводимому в действие газом источнику, такому как источник с запасом энергии в виде сжатого газа, такому как баллон с азотом, который можно предоставить у воздуховпускных портов. Можно предусмотреть разделитель для захвата струи так, чтобы пациент мог вдыхать с удобной скоростью.

В вариантах осуществления, описанных настоящим, ингалятор можно предоставить в качестве повторного используемого ингалятора или в виде одноразового ингалятора. В альтернативных вариантах осуществления схожий принцип деагломерации можно адаптировать к ингаляторам с несколькими дозами, где ингалятор может содержать множество, например, похожих на картриджи структур в одном лотке, и при необходимости можно получать однократную дозу. В модификациях этого варианта осуществления ингалятор с несколькими дозами можно выполнить с возможностью предоставлять достаточное число доз, например, для снабжения лекарственным средством в течение суток, недели или месяца. В вариантах осуществления с несколькими дозами, описанных в настоящем документе, оптимизировано удобство для конечного пользователя. Например, в режимах приема с пищей, дозирование на завтрак, обед и ужин достигают при использовании системы, выполненной с возможностью предоставлять дозирование в течение 7-дневного курса в одном устройстве. Дополнительное удобство для конечного пользователя предоставляют посредством системы, выполненной с индикаторным механизмом, который указывает сутки и дозирование, например, сутки 3 (D3), ланч (L).

В одном из вариантов осуществления сухое порошкообразное лекарственное средство может содержать, например, дикетопиперазин и фармацевтически активный ингредиент. В этом варианте осуществления фармацевтически активный ингредиент или активное средство может относиться к любому типу в зависимости от заболевания или состояния, подлежащего лечению. В другом варианте осуществления дикетопиперазин может содержать, например, симметричные молекулы и асимметричные дикетопиперазины, обладающие практичностью для формирования частиц, микрочастиц и т.п., которые можно использовать в качестве системы-носителя для доставки активных средств в целевую область организма. Термин «активное средство» в настоящем документе относится к терапевтическому средству или к молекуле, такой как белок или пептид или биологическая молекула, которая подлежит инкапсуляции, связыванию, соединению, формированию комплекса или заключению внутрь или адсорбции на дикетопиперазиновый состав. Любую форму активного средства можно комбинировать с дикетопиперазином. Систему доставки лекарственного средства можно использовать для доставки биологически активных средств, обладающих терапевтическими, профилактическими или диагностическими активностями.

Один класс средств доставки лекарственных средств, которые можно использовать для получения микрочастиц, которые преодолевают проблемы в фармацевтической области, такие как нестабильность и/или плохая абсорбция лекарственного средства, представляет собой 2,5-дикетопиперазины. 2,5-дикетопиперазины представлены соединением с общей формулой 1, как показано ниже, где E=N. Один или оба атома азота можно заменить на кислород, чтобы создать замещенные аналоги дикетоморфолин и дикетодиоксан, соответственно.

усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731

Формула 1

Как применяют в настоящем документе, «дикетопиперазин» или «ДКП» содержит дикетопиперазины и их соли, производные, аналогии и модификации, попадающие в объем общей формулы 1.

Показано, что эти 2,5-дикетопиперазины можно использовать в доставке лекарственного средства, конкретно те, которые несут кислотные R группы (см., например, патенты США № № 5352461, озаглавленный «Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System»; 5503852, озаглавленный «Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System»; 6071497, озаглавленный «Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine»; и 6331318, озаглавленный «Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System», все они включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме в отношении всего, что связано с дикетопиперазинами и опосредованной дикетопиперазинами доставкой лекарственных средств). Из дикетопиперазинов можно сформировать абсорбирующие лекарственное средство микрочастицы. Эта комбинация лекарственного средства и дикетопиперазина может давать усовершенствованную стабильность и/или характеристики абсорбции лекарственного средства. Эти микрочастицы можно вводить через различные пути введения. В виде сухих порошков эти микрочастицы можно доставлять посредством ингаляции в конкретные области дыхательной системы, включая легкие.

Фумарилдикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; ФДКП) является одним предпочтительным дикетопиперазином для пульмонального применения:

усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731

ФДКП обеспечивает благоприятную матрицу микрочастиц, поскольку он обладает низкой растворимостью при кислом, но легко растворим при нейтральном или щелочном pH. Эти свойства позволяют кристаллизовать ФДКП в кислых условиях и проводить самосборку кристаллов для формирования частиц. Частицы легко растворяются в физиологических условиях при нейтральном pH. В одном из вариантов осуществления микрочастицы, описанные в настоящем документе, представляют собой микрочастицы ФДКП, нагруженные активным средством, таким как инсулин.

ФДКП представляет собой хиральную молекулу, обладающую транс- и цис-изомерами в отношении расположения заместителей на замещенных атомах углерода в кольце ДКП. Как описано в предварительной патентной заявке США № 61/186,779, озаглавленной «Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents», можно добиться более надежных аэродинамических эксплуатационных характеристик и единообразия морфологии частиц при содержании транс-изомера, равном приблизительно 45-65%. Соотношение изомеров можно контролировать при синтезе и перекристаллизации молекул. Воздействие основания способствует эпимеризации кольца, ведущей к рацемизации, например, во время удаления защитных групп с концевых карбоксилатных групп. Однако увеличение содержания метанола в растворителе на этой стадии ведет к увеличению содержания транс-изомера. Транс-изомер менее растворим, чем цис-изомеры, и контроль температуры и состава растворителя во время перекристаллизации можно использовать для того, чтобы содействовать или снижать обогащение транс-изомером на этой стадии.

Микрочастицы, обладающие диаметром между приблизительно 0,5 и приблизительно 10 мкм могут достигать легких, успешно проходя большинство естественных барьеров. Диаметр менее чем приблизительно 10 мкм необходим для того, чтобы пройти изгиб гортани, а диаметр приблизительно 0,5 мкм или более необходим для того, чтобы избежать выдыхания. Микрочастицы ДКП с удельной площадью поверхности (УПП) между приблизительно 35 и приблизительно 67 м2/г проявляют характеристики, благоприятные для доставки лекарственных средств в легкие, такие как усовершенствованные аэродинамические эксплуатационные характеристики и усовершенствованная адсорбция лекарственного средства.

Как описано в предварительной патентной заявке США № 61/186773, озаглавленной «Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas», на распределение размеров и форму кристаллов ФДКП влияет баланс между зарождением новых кристаллов и ростом существующих кристаллов. Оба феномена строго зависят от концентрации и перенасыщения раствора. Характерный размер кристалла ФДКП указывает на относительные скорости зарождения и роста. Когда преобладает зарождение, происходит образования множества кристаллов, но они относительно малы, поскольку они все конкурируют за ФДКП в растворе. Когда преобладает рост, конкурирует меньшее число кристаллов, а характерный размер кристаллов больше.

Кристаллизация строго зависит от перенасыщения, которое в свою очередь строго зависит от концентрации компонентов в подаваемых потоках. Более высокое перенасыщение связано с образованием большого числа маленьких кристаллов; при менее высоком перенасыщении образуется меньшее число более крупных кристаллов. В отношении перенасыщения: 1) увеличение концентрации ФДКП повышает перенасыщение; 2) снижение концентрации аммиака сдвигает систему с более высокому pH, повышает равновесную растворимость и снижает перенасыщение; и 3) повышение концентрации уксусной кислоты повышает перенасыщение посредством сдвига конечной точки к более низкому pH, где равновесная растворимость ниже. Снижение концентрации этих компонентов вызывает противоположные эффекты.

Температура действует на образование микрочастиц ФДКП посредством своего влияния на растворимость ФДКП и кинетику зарождения и роста кристаллов ФДКП. При низких температурах маленькие кристаллы образуются с высокой удельной площадью поверхности. Суспензии этих частиц обладают высокой вязкостью, которая указывает на мощное взаимодействие между частицами. В диапазоне температур приблизительно от 12°C приблизительно до 26°C получают частицы с приемлемыми (или улучшенными) аэродинамическими эксплуатационными характеристиками в различных системах ингаляторов, включая системы ингаляторов, описанные в настоящем документе.

Эти настоящие устройства и системы можно использовать в пульмональной доставке порошков с широким диапазоном характеристик. Варианты осуществления изобретения включают системы, содержащие ингалятор, встроенный или вставляемый картридж стандартных доз и порошок с определенными характеристиками, обеспечивающими усовершенствованный или оптимальный диапазон эксплуатационных характеристик. Например, устройства образуют эффективный механизм для деагломерации и, таким образом, могут эффективно доставлять когезивные порошки. Это отличается от курса, которого придерживаются многие другие, кто пытался разрабатывать системы ингаляции сухого порошка на основе частиц со свободной или оптимизированной сыпучестью (см., например, патенты США № № 5997848 и 7399528, патентную заявку США № 2006/0260777; и Ferrari et al. AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Article 60). Таким образом, варианты осуществления изобретения включают системы устройство плюс когезивный порошок.

Когезионную способность порошка можно оценить в соответствии с его сыпучестью или связать с оценкой формы и нерегулярности, такой как шероховатость. Как рассмотрено в US Pharmacopeia USP 29, 2006 section 1174, в фармацевтической области общеприняты четыре способа оценки сыпучести порошка: угол откоса; индекс сжимаемости (по Карру) и число Хауснера; течение через отверстие; и способ со сдвигом ячейки. Для двух последних не разработаны общие шкалы вследствие многообразия способов. Поток через отверстие можно использовать для измерения скорости потока или альтернативно для определения критического диаметра, который делает возможным поток. Подходящими переменными являются форма и диаметр отверстия, диаметр и высота слоя порошка и материал, из которого выполнен прибор. Устройства со сдвигом ячейки включают цилиндрические, круглые и плоские разновидности и предлагают обширный экспериментальный контроль. Для любого из этих двух способов описание оборудования и методики являются ключевыми, но несмотря на отсутствие общих шкал, их успешно используют для обеспечения количественных и относительных характеристик сыпучести порошка.

Угол откоса определяют как угол, образованный конической кучей вещества относительно горизонтальной основы, на которую его высыпали. Число Хауснера прдеставляет собой неосевший объем деленный на осевший объем (который представляет собой объем, который более не изменяется после постукивания), или альтернативно осевшую плотность, деленную на насыпную плотность. Индекс сжимаемости (CI) можно вычислить на основе числа Хауснера (HR) по формуле

усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731

Несмотря на некоторые различия в экспериментальных способах в общем принятые шкалы свойств сыпучести опубликованы для угла откоса, индекса сжимаемости и числа Хауснера (Carr, RL, Chem. Eng. 1965, 72:163-168).

Характер сыпучести Угол откоса Число ХауснераИндекс сжимаемости (%)
Отличная25-30° 1,00-1,11 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 10
Хорошая31-35° 1,12-1,18 11-15
Достаточная36-40° 1,19-1,25 16-20
Удовлетворительная 41-45°1,26-1,34 21-25
Плохая46-55° 1,35-1,45 26-31
Очень плохая56-65° 1,46-1,59 27-32
Очень-очень плохая усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 66°усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 1,60усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 38

Код CEMA предоставляет несколько иную характеристику угла откоса.

Угол откоса Сыпучесть
усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 19° Очень свободносыпучая
20-29°Свободносыпучая
30-39° Средняя
усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 40° Низкая

Порошки с характером сыпучести согласно приведенной выше таблице, соответствующим «отличной» или «хорошей», можно охарактеризовать в отношении когезионной способности как некогезивные или минимально когезивные, а порошки с меньшей сыпучестью как когезивные и дополнительно разделять их между умерено когезивными (соответствующими «достаточному» или «удовлетворительному» характеру сыпучести) и высоко когезивными (соответствующими любой степени «плохого» характера сыпучести). При определении угла откоса по шкале CEMA, порошки с углом откоса усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 30°, можно считать когезивными, а с углом откоса усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 40° высоко когезивными. Порошки в каждом из этих диапазонов или их сочетания составляют аспекты отдельных вариантов осуществления изобретения.

Когезионную способность также можно коррелировать с шероховатостью, мерой нерегулярности поверхности частиц. Шероховатость представляет собой отношение фактической удельной площади поверхности частицы к удельной площади эквивалентной сферы:

Шероховатость = (УПП)частицы /(УПП)сферы

Способы прямого измерения шероховатости, такие как воздушная пермиаметрия, также известны в данной области. Шероховатость, равная 2 или более, связана с повышенной когезионной способностью. Следует учитывать, что размер частиц также влияет на сыпучесть так, что более крупные частицы (например, порядка 100 мкм) могут обладать умеренной сыпучестью, несмотря на несколько повышенную шероховатость. Однако для частиц, которые можно использовать для доставки в нижние отделы легких, такие как с диаметром первичной частицы 1-3 мкм, даже умеренно увеличенная шероховатость или 2-6 может быть когезивной. Высоко когезивные порошки могут иметь шероховатость усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 10 (см. пример A ниже).

Во многих приведенных ниже примерах используют сухие порошки, содержащие фумарилдикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; ФДКП). Составляющие микрочастицы представляют собой самоагрегированные агрегаты кристаллических пластинок. Известно, что порошки, состоящие из частиц с пластинчатыми поверхностями, как правило, обладают плохой сыпучестью, то есть они являются когезивными. Действительно, гладкие сферические частицы, как правило, обладают лучшей сыпучестью, при этом сыпучесть, как правило, снижается, когда частицы становятся продолговатыми, имеют острые края, становятся по существу двухмерными и имеют неправильную форму, имеют неправильные сцепляющиеся формы или являются волокнистыми. Не желая ограничиваться, заявители сейчас понимают, что кристаллические пластины микрочастиц ФДКП могут располагаться пластами и сцепляться, что вносит вклад в когезионную способность (обратная величина сыпучести) содержащих их насыпных порошков и дополнительно могут затруднять деагломерацию порошка по сравнению с менее когезивными порошками. Кроме того, факторы, влияющие на структуру частиц, могут оказывать влияние на аэродинамические эксплуатационные характеристики. Наблюдали, что по мере увеличения удельной площади поверхности частиц после порогового значения, их аэродинамические эксплуатационные характеристики, измеренные в виде вдыхаемой фракции, проявляют тенденцию к снижению. Дополнительно ФДКП имеет два хиральных атома углерода в кольце пиперазина так, что плечи N-фумарил-4-аминобутил могут находиться в цис- или транс-конфигурациях относительно плоскости кольца. Наблюдали, что по мере отклонения соотношения цис-транс ФДКП, использованного для получения микрочастиц, от оптимального диапазона, включающего рацемическую смесь, вдыхаемая фракция уменьшается, и при более значительных отклонения от предпочтительного диапазона морфология частиц под SEM становится визуально различной. Таким образом, варианты осуществления изобретения включают системы: устройство плюс порошки ДКП с удельной площадью поверхности в предпочтительных диапазонах, и устройство плюс порошки ФДКП с соотношениями транс-цис-изомеров в предпочтительных диапазонах.

Микрочастицы ФДКП или немодифицированные или содержащие лекарственное средство, например, инсулин, образуют высоко когезивные порошки. Измерено, что микрочастицы ФДКП имеют число Хауснера, равное 1,8, индекс сжимаемости, равный 47%, и угол откоса, равный 40°. У нагруженных инсулином микрочастиц ФДКП (TECHNOSPHERE® Insulin; TI; MannKind Corporation, Valencia, CA) измеряли число Хауснера, которое имело значение 1,57, индекс сжимаемости, который имел значение 36%, и угол откоса, который имел значение 50°±3°. Дополнительно в критическим тесте с отверстием установили, что для создания потока под действием гравитации нужно отверстие диаметром порядка 2-3 фута (60-90 см) (высоту слоя принимали равной 2,5 фута; увеличение давления увеличивало размер необходимого диаметра). При схожих условиях свободносыпучий порошок будет требовать диаметр отверстия только порядка 1-2 см (Taylor, M. K. et al. AAPS PharmSciTech 1, art. 18).

Таким образом, в одном из вариантов осуществления предоставлена настоящая система ингаляции, содержащая ингалятор для сухого порошка и контейнер для деагломерации когезивного порошка, содержащий когезивный сухой порошок, обладающий индексом Карра в диапазоне от 16 до 50. В одном из вариантов осуществления сухой порошкообразный состав содержит дикетопиперазин, содержащий ФДКП и пептид или белок, включая гормон внутренней секреции, такой как инсулин, ГПП-1, паратиреоидный гормон, оксинтомодулин и другие, как указано в другой части этого описания.

Микрочастицы диаметром между приблизительно 0,5 и приблизительно 10 мкм могут достигать легких, успешно проходя большинство естественных барьеров. Диаметр менее приблизительно 10 мкм необходим для того, чтобы пройти изгиб гортани, а диаметр приблизительно 0,5 мкм или более необходим для того, чтобы избежать выдыхания. Варианты осуществления, описанные в настоящем документе показывают, что микрочастицы с удельной площадью поверхности (УПП) между приблизительно 35 и приблизительно 67 м2/г проявляют характеристики, благоприятные для доставки лекарственных средств в легкие, такие как усовершенствованные аэродинамические эксплуатационные характеристики и усовершенствованная адсорбция лекарственного средства.

Также в настоящем документе описаны микрочастицы ФДКП, которые имеют конкретное содержание транс-изомеров приблизительно от 45 приблизительно до 65%. В этом варианте осуществления микрочастицы обеспечивают усовершенствованную летучесть.

В одном из вариантов осуществления также предоставлена система для доставки вдыхаемого сухого порошка, которая содержит: a) когезивный порошок, содержащий лекарственное средство, и b) ингалятор, содержащий огороженное пространство, определяющее внутренний объем для вмещения порошка, огороженное пространство содержит газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие, где впускное отверстие и выпускное отверстие расположены так, чтобы направлять газ, текущий во внутренний объем через впускное отверстие, на газ, текущий к выпускному отверстию. В варианте осуществления систему можно использовать для деагломерации когезивного порошка, обладающего индексом Карра от 18 до 50. Систему также можно использовать для доставки порошка, когда когезивный порошок имеет угол откоса от 30° до 55°. Когезивный порошок можно охарактеризовать критическим размером отверстия <3,2 фута для воронкообразного истечения или <2,4 фута для массового истечения, шероховатость >2. Образцовые частицы когезивного порошка содержат частицы, содержащие кристаллы ФДКП, где соотношение изомеров ФДКП находится в диапазоне от 50% до 65% транс:цис.

В другом варианте осуществления система ингаляции может содержать ингалятор, содержащий мундштук, и при приложении падения давления усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 2 кПа через ингалятор для генерации струи частиц, которые испускаются из мундштука, где 50% указанных испускаемых частиц имеют ОСГД <10 мкм, где 50% указанных испускаемых частиц имеют ОСГД усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 8 мкм, или где 50% указанных испускаемых частиц имеют ОСГД усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 4 мкм.

В еще одном другом варианте осуществления система для доставки вдыхаемого сухого порошка содержит: a) сухой порошок, содержащий частицы, состоящие из кристаллов ФДКП, где соотношение изомеров ФДКП находится в диапазоне от 50% до 65% транс:цис, и лекарственного средства; и b) ингалятор, содержащий вмещающее порошок огороженное пространство, камеру, содержащую газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие; и кожух, в котором для установки указанной камеры и определения двух проходов потоков, первый проход потока позволяет газу входить в газовпускное отверстие камеры, а второй проход потока позволяет газу обходить газовпускное отверстие камеры; где поток, обходящий газовпускное отверстие огороженного пространства направлен соударяться при выходе потока из огороженного пространства по существу перпендикулярно направлению потока газовыпускного отверстия.

В определенных вариантах осуществления предоставлена система для доставки вдыхаемого сухого порошка, которая содержит: a) сухой порошок, содержащий частицы, состоящие из кристаллов ФДКП, где микрочастицы имеют удельную площадь поверхности (УПП) между приблизительно 35 и приблизительно 67 м2/г, которая проявляет характеристики, благоприятные для доставки лекарственных средств в легкие, такие как усовершенствованные аэродинамические эксплуатационные характеристики и усовершенствованная адсорбция лекарственного средства на мг, и лекарственного средства; и b) ингалятор, содержащий вмещающее порошок огороженное пространство, где огороженное пространство содержит газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие; и кожух, в котором для установки указанной камеры и определения двух проходов потоков, первый проход потока позволяет газу входить в газовпускное отверстие камеры, второй проход потока позволяет газу обходить газовпускное отверстие камеры; где поток, обходящий газовпускное отверстие камеры, направлен для соударения при выходе потока из огороженного пространства по существу перпендикулярно направлению потока газовыпускного отверстия.

Также предоставлена система для доставки вдыхаемого сухого порошка, которая содержит: a) сухой порошок, содержащий лекарственное средство, и b) ингалятор содержит вмещающий порошок картридж, картридж содержит газовпускное отверстие и газовыпускное отверстие, и кожух, в котором для установки картриджа и определения двух проходов потоков, первый проход потока позволяет газу входить в газовпускное отверстие картриджа, второй проход потока позволяет газу обходить газовпускное отверстие огороженного пространства, и мундштук, и при приложении падения давления усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 2 кПа через ингалятор из мундштука испускается струя частиц, где 50% указанных испускаемых частиц имеют ОСГД <10 мкм, где поток, обходящий газовпускное отверстие картриджа, направлен для соударения при выходе потока из огороженного пространства по существу перпендикулярно направлению потока газовыпускного отверстия.

Активные средства для использования в композициях и способах, описанных в настоящем документе, могут включать любое фармацевтическое средство. Они могут включать, например, синтетические органические соединения, белки и пептиды, полисахариды и другие сахара, липиды, неорганическое соединение и последовательности нуклеиновых кислот, обладающие терапевтическими, профилактическими или диагностическими активностями. Пептиды, белки и полипептиды представляют собой цепочки аминокислот, связанные пептидными связями.

Примеры активных средств, которые можно доставлять к мишени или месту в организме с использованием дикетопиперазиновых составов, включают гормоны, антикоагулянты, иммуномодулирующие средства, вакцины, цитотоксические средства, антибиотики, вазоактивные средства, нейроактивные средства, анестетики или седативные средства, стероиды, противоотечные средства, противовирусные средства, антисмысловые цепи, антигены и антитела. Более конкретно, эти соединения включают инсулин, гепарин (включая низкомолекулярный гепарин), кальцитонин, фелбамат, суматриптан, паратиреоидный гормон и их активные фрагменты, гормон роста, эритропоэтин, AZT, DDI, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), ламотригин, рилизинг-фактор хорионического гонадотропного гормона, высвобождающий лютеинизирующий гормон, усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 -галактозидазу, экзендин, вазоактивный пептид кишечника и аргатробан. Антитела и их фрагменты могут без ограничения включать антитела против SSX-241-49 (синовиальная саркома, X точечный разрыв 2), антитела против NY-ESO-1 (специфический антиген опухоли пищевода), антитела против PRAME (предпочтительно экспрессируемый антиген меланомы), антитела против PSMA (простатоспецифический мембранный антиген), антитела против Melan-A (опухолевый специфический антиген меланомы) и антитела против тирозиназы (опухолевый специфический антиген меланомы).

В определенных вариантах осуществления сухой порошкообразный состав для доставки фармацевтического состава в малый круг кровообращения содержит активный ингредиент или средство, которое содержит пептид, белок, гормон, их аналоги или их сочетания, где активным ингредиентом является инсулин, кальцитонин, гормон роста, эритропоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), рилизинг-фактор хорионического гонадотропного гормона, высвобождающий лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон (FSH), вазоактивный пептид кишечника, паратиреоидный гормон (включая ПТГ черного медведя), родственный белок паратиреоидного гормона, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), экзендин, оксинтомодулин, пептид YY, интерлейкин 2-индуцибельную тирозинкиназу, тирозинкиназу Брутона (BTK), инозитол-требующую киназу 1 (IRE1), или их аналоги, активные фрагменты, PC-DAC-модифицированные производные или O-гликозилированные формы. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция или сухой порошкообразный состав содержит фумарилдикетопиперазин, и активный ингредиент представляет собой одно или несколько, выбранных из инсулина, паратиреоидного гормона 1-34, ГПП-1, оксинтомодулина, пептида YY, гепарина и их аналогов.

В одном из вариантов осуществления также предоставлен способ самостоятельного введения сухого порошкообразного состава в легкое с использованием системы ингаляции сухого порошка, который содержит: получение ингалятора для сухого порошка в закрытом положении и наличие мундштука; получение картриджа, содержащего предварительно отмеренную дозу сухого порошкообразного состава в конфигурации удерживания; закрывание ингалятора для сухого порошка для установки картриджа; закрывание ингалятора для осуществления движения картриджа в положение дозирования; размещение мундштука во рту и однократный глубокий вдох для доставки сухого порошкообразного состава.

В одном из вариантов осуществления способ доставки активного ингредиента содержит: a) предоставление ингалятора для сухого порошка, содержащего картридж с сухим порошкообразным составом, содержащим дикетопиперазин и активное средство; и b) доставка активного ингредиента или средства индивидууму, нуждающемуся в лечении. Система ингалятора для сухого порошка может доставлять сухой порошкообразный состав, такой как инсулин-ФДКП, обладающий вдыхаемой фракцией более 50% и размером частиц менее чем 5,8 мкм.

В еще одном дополнительном варианте осуществления описан способ лечения ожирения, гипергликемии, резистентности к инсулину и/или диабета. Способ включает в себя введение вдыхаемой сухой порошкообразной композиции или состава, содержащего дикетопиперазин формулы 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-аминобутил)пиперазин, где X выбирают из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила. В этом варианте осуществления сухая порошкообразная композиция может содержать соль дикетопиперазина. В еще одном другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена сухая порошкообразная композиция или состав, где дикетопиперазином является 2,5-дикето-3,6-ди-(4-фумарил-аминобутил)пиперазин, с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом или без него.

В одном из вариантов осуществления система ингаляции для доставки сухого порошкообразного состава в легкие пациента содержит ингалятор для сухого порошка, выполненный содержащим каналы потоков с общим сопротивлением потоку в конфигурации дозирования в диапазоне значений от 0,065 приблизительно до 0,200 (кПа)/литр в минуту.

В одном из вариантов осуществления предоставлен набор для ингаляции сухого порошка, содержащий ингалятор для сухого порошка, как описано выше, и один или несколько картриджей лекарственного средства, содержащих сухой порошкообразный состав для лечения нарушения или заболевания, такого как заболевание дыхательных путей, диабет и ожирение. В этом варианте осуществления набор может содержать материалы с инструкциями по использованию.

Усовершенствованные способности описанных в настоящем документе систем ингаляции по опорожнению и деагломерации вносят вклад в повышение биодоступности сухого порошкообразного состава. В конкретных вариантах осуществления сухие порошки представляют содержащие ДКП порошки. Под биодоступностью авторы настоящего изобретения понимают экспозицию любого активного ингредиента (например, инсулин) или ДКП (в этих вариантах осуществления относится к порошкам ДКП) в результате доставки в системное кровообращение субъекта, как обычно оценивают посредством площади под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации от времени. Нормализовав такие измерения по дозировке, можно получить характеристику системы. Дозировка, которую используют при нормализации экспозиции, может быть основана на заполненной или выброшенной дозе и может быть выражена в единицах массы порошка. Альтернативно экспозицию можно нормализовать по картриджу с конкретной массой заполнения. Так или иначе, экспозицию можно дополнительно корректировать для того, чтобы учесть содержание конкретного ДКП или активного ингредиента в конкретном составе, то есть экспозицию можно нормализовать по количеству активного средства или количества ДКП в заполненной или выброшенной дозе. Переменные, связанные с субъектом, например, объем текучего вещества, может влиять на наблюдаемую экспозицию, поэтому в различных вариантах осуществления биодоступность системы будут выражать в виде диапазона или предела.

Фармакокинетический профиль инсулина является важным показателем при определении его физиологического действия. При схожих экспозициях инсулина, введение того состава инсулина, который обеспечивает фармакокинетический профиль, отличающийся быстро достигаемым пиком, является более эффективным в отношении снижения колебаний глюкозы, связанных с приемом пищи, и высвобождения глюкозы печенью, чем введение инсулина, ведущее к более медленному достижению Cmax и отличающееся протяженным плато. Таким образом, системы ингаляции, описанные в настоящем документе, также ведут к более эффективной доставке инсулина так, чтобы можно было достичь схожих уровней Cmax при меньших дозах инсулина по сравнению с системами известного уровня техники. Созданные иным способом, эти системы ингаляции достигают нормализованного C max при более высоких дозах.

ПРИМЕР 1

Измерение сопротивления и распределения потока системы ингалятора для сухого порошка и картриджа

Некоторые конструкции ингалятора для сухого порошка тестировали для того, чтобы измерить их сопротивление потоку - важную характеристику, частично определяемую геометрией или конфигурацией проходов ингалятора. Для ингаляторов, обладающих высоким сопротивлением, нужно большее падение давления для создания такой же скорости потока, что ингаляторы с более низким сопротивлением. В кратком изложении, чтобы измерить сопротивление каждой системы ингалятора и картриджа, в ингаляторе создавали различные скорости потока и измеряли полученные давления в ингаляторе. Эти измерения можно осуществлять, используя вакуумный насос, соединенный с мундштуком ингалятора, для создания падения давления, и регулятор потока и измеритель давления для изменения потока и регистрации полученного давления. Согласно закону Бернулли, на графике зависимости квадратного корня падения давления от скорости потока сопротивление ингалятора равно наклону линейной части кривой. В этих экспериментах сопротивление системы ингаляции, содержащей ингалятор для сухого порошка и картридж, как описано в настоящем документе, измеряли в конфигурации дозирования с использованием устройства измерения сопротивления. Конфигурация дозирования формирует воздушный проход через воздушные каналы ингалятор и через картридж в ингаляторе.

Поскольку различные конструкции ингалятора обладают различными значениями сопротивления вследствие небольших изменений геометрии их воздушных проходов, проводили несколько экспериментов, чтобы определить идеальный интервал настройки давления для использования в конкретной конструкции. Основываясь на линейной зависимости между квадратным корнем давления и скоростью потока согласно закону Бернулли, интервалы для оценки линейной зависимости предварительно определяли для трех использованных ингаляторов после нескольких тестов так, чтобы соответствующие настройки можно было использовать с другими дозировками при той же конструкции ингалятора. Образцовый график для ингалятора можно видеть на фиг. 33 для системы ингаляции, изображенной на фиг. 7. График, изображенный на фиг. 33, показывает, что сопротивление системы ингаляции, как изображено на фиг. 7, можно измерить с хорошей корреляцией по закону Бернулли при скоростях потока в диапазоне приблизительно от 10 до 25 л/мин. График также показывает, что сопротивление образцовой системы ингаляции определили равным 0,093 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 кПа/литр в минуту. На фиг. 33 проиллюстрировано, что поток и давление связаны. Следовательно, по мере уменьшения наклона линии на графике зависимости квадратного корня давления от потока, т. е. системы ингаляции оказывают более низкое сопротивление, изменение потока для данного изменения давления увеличивается. Таким образом, более высокие сопротивления систем ингаляции будут обладать меньшей вариабельностью в отношении скоростей потока для данных изменений давления, обеспечиваемых пациентом при использовании приводимой в действие дыханием системы.

Данные в таблице 1 представляют результаты группы экспериментов с использованием системы ингаляции, показанной на фиг. 10 (DPI 1) и фиг. 7 (DPI 2). Использовали картридж для ингалятора для сухого порошка 1 (DPI 1), изображенный в виде конструкции 150 на фиг. 17-21, а картридж, изображенный в виде конструкции 170 на фиг. 22-30, использовали с DPI 2. Таким образом, в DPI 1 использовали картридж 1, а в DPI 2 использовали картридж 2.

Таблица 1
Тестируемое устройство Общее сопротивление устройства Сопротивление картриджа Поток через картридж, в % от общего потока
MEDTONE®0,1099 0,368 15,28
DPI 10,0874 0,296 29,50
DPI 20,0894 0,234 35,56

В таблице 1 приведены сопротивления систем ингаляции, протестированных в настоящем тесте, которые составляют 0,0874 и 0,0894 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 кПа/литр в минуту для DPI 1 и DPI 2, соответственно. Данные показывают, что сопротивление системы ингаляции потоку отчасти определяет геометрия или конфигурация воздушных каналов в картридже.

ПРИМЕР 2

Измерение распределения размеров частиц с использованием системы ингалятора с составом инсулина

Осуществляли измерение распределения размера частиц с помощью устройства лазерной дифракции (Helos Laser Diffraction system, Sympatec Inc.) с адаптером (MannKind Corp.) в составах с различными количествами (в миллиграммах, мг) инсулина и частиц фумарилдикетопиперазина, предоставленных в системе картриджа-ингалятора, как описано настоящим (ингалятор с фиг. 1-9 с картриджем 170, представленном на фиг. 22-30). Устройство присоединяли одним концом к трубопроводу, который адаптирован для измерителя потока (TSI, Inc. Model 4043), и клапану для регуляции давления или потока из источника сжатого воздуха. После активации лазерной системы и подготовки лазерного пучка для измерения струи, открывали пневматический клапан, чтобы произошел выброс порошка из ингалятора. Лазерная система автоматически измеряет струю, выходящую из ингаляторного устройства, на основе предварительно определяемых условий измерения. Системой лазерной дифракции управляет программное обеспечение, встроенное в устройство, и находится под управлением компьютерной программы. Проводили измерения образцов, содержащих различные количества порошка и различные партии порошка. Условия измерения:

- Триггерные условия начала лазерного измерения: когда усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 0,6% интенсивности лазера направлено на конкретный канал детектора;

- Триггерные условия окончания лазерного измерения: когда <0,4% интенсивности лазера направлено на конкретный канал детектора;

- Расстояние между источником вакуума и камерой ингалятора составляет приблизительно 9,525 см.

Проводили несколько тестов с использованием различных количеств порошка или масс заполнения картриджей. Картриджи использовали только один раз. Массы картриджей определяли до и после выброса порошка из ингалятора, чтобы определить массы выброшенного порошка. Измерения на устройстве определяли при различных падениях давления и повторяли несколько раз, как показано ниже в таблице 2. После измерения струи порошка, данные анализировали и наносили на графики. В таблице 2 представлены данные, полученные из экспериментов, где ОК обозначает опорожнение картриджа (выброшенный порошок), Q3 (50%) обозначает геометрический диаметр 50-й процентили интегрального распределения размеров частиц порошка в образце, а q3 (5,8 мкм) обозначает процентную долю в распределении размеров частиц с геометрическим диаметром менее 5,8 мкм.

Таблица 2
№ тестаПадение давления (кПа)Время выброса (с)Масса заполнения (мг) Размер образца% ОКQ3 (50%) Q3 (5,8 мкм)
1 43 6,730 98,04,020 63,8
2 4 36,7 2097,0 3,70067,4
3 43 6,720 98,43,935 64,6
4 4 33,5 2097,8 4,40061,0
5 24 6,77 92,94,364 61,0
6 2 46,7 795,1 4,68057,9
7 44 6,77 97,03,973 64,4
8 4 46,7 795,5 4,25061,7
9 64 6,77 97,33,830 65,3
10 6 46,7 797,8 4,15662,2

Данные в таблице 2 показывают, что из системы ингаляции происходил выброс от 92,9% до 98,4% от общей массы заполнения порошка. Дополнительно, данные показывают, что независимо от массы заполнения, 50% частиц, выбрасываемых из системы ингаляции, имеют геометрический диаметр менее чем 4,7 мкм, как измеряли в различные моменты времени и при различных тестируемых падениях давления. Кроме того, от 60% до 70% выбрасываемых частиц обладают геометрическим диаметром менее 5,8 мкм.

На фиг. 34 представлены данные, полученные в другом эксперименте, в котором использовали массу заполнения порошка 10 мг. График показывает распределение размера частиц образца, содержащего частицы состава, содержащего инсулин и фумарилдикетопиперазин, который приводит к тому, что 78,35% измеренных частиц обладает размером частиц усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 5,8 мкм. Лазер определял оптическую концентрацию 37,67% во время измерения длительностью 0,484 секунд при указанных выше условиях измерения. Данные показывают, что система ингаляции эффективно деагломерирует состав инсулина-ФДКП до малых размеров в рассматриваемом и более низком диапазоне ингаляционных способностей пользователя, т. е. падений давления. Эти малые геометрические размеры для этого когезивного (индекс Карра = 36%) состава полагают пригодными для вдыхания.

ПРИМЕР 3

Измерение выброса порошка из картриджа как меры эксплуатационных характеристик системы ингаляции

Эксперименты проводили с использованием системы ингаляции, описанной настоящим, с использованием нескольких прототипов ингаляторов, изображенных на фиг. 1-9, с прототипами картриджей 170, как показано на фиг. 22-30. Несколько картриджей использовали с каждым ингалятором. Каждый картридж взвешивали на электронных весах перед заполнением. Картриджи заполняли предварительно определяемой массой порошка, снова взвешивали и каждый заполненный картридж помещали в ингалятор и тестировали эффективность опорожнения от порошкообразного состава, т. е. партий порошка TECHNOSPHERE® Insulin (инсулин-ФДКП; типично 3-4 Ед инсулина/мг порошка, приблизительно 10-15% инсулина масс./масс.). Несколько падений давления использовали для того, чтобы охарактеризовать единообразие эксплуатационных характеристик. В таблице 3 представлены результаты этого тестирования с использованием 35 измерений выброса картриджа на ингалятор. В данных в таблице 3, все тесты осуществляли с использованием той же партии порошка инсулина-ФДКП клинической марки. Результаты показывают, что рассматриваемые пользовательские падения давления в диапазоне от 2 до 5 кПа демонстрировали высоко эффективное опорожнение картриджа от порошка.

Таблица 3
№ тестаПадение давления (кПа)Время выброса (с)Масса заполнения (мг) Размер образцаСреднее % ОКСтандартное отклонение % ОК
15,00 3,003,08 3599,42 0,75
2 5,00 3,003,00 3598,11 1,11
3 5,00 3,006,49 3599,49 0,81
4 5,00 3,006,55 3599,05 0,55
5 5,00 2,006,57 3598,69 0,94
6 5,00 2,006,57 3599,33 1,03
7 4,00 3,006,47 3598,15 1,15
8 4,00 3,006,50 3599,37 0,46
9 4,00 3,003,28 3598,63 0,93
10 4,00 3,003,18 3598,63 1,48
11 4,00 2,006,61 3592,30 3,75
12 4,00 2,006,58 3598,42 1,71
13 3,00 3,006,55 3592,91 5,04
14 3,00 3,006,56 3598,88 0,63
15 3,00 2,006,56 3596,47 3,19
16 3,00 2,006,59 3599,49 0,54
17 3,00 1,006,93 3598,06 2,37
18 3,00 1,006,95 3598,74 0,67
19 3,00 1,003,12 3597,00 1,06
20 3,00 1,003,15 3596,98 0,99
21 2,00 1,006,53 3597,24 1,65
22 2,00 1,006,49 3598,48 2,27

ПРИМЕР 4

Измерение предиктивного отложения с использованием каскадного импактора Андерсена:

Эксперименты проводили с использованием каскадного импактора Андерсена для сбора отложений порошка на плоских тарелках во время симулируемой доставки дозы с использованием скорости потока 28,3 л/м. Эта скорость потока приводила к падению давления в системе ингаляции (DPI плюс картридж) приблизительно на 6 кПа. Отложения на плоских тарелках анализировали гравиметрически с использованием фильтров и электронных весов. При эксплуатационных характеристиках системы ингаляции оценивали веса заполнения когезивного порошка в массе заполнения 10 мг, 6,6 мг и 3,1 мг. Каждый импакционный тест проводили с пятью картриджами. Интегральную порошкообразную массу, собранную на тарелках 2-F, измеряли в соответствии с аэродинамическим размером частиц менее чем 5,8 мкм. Отношение собранной порошкообразной массы к заполненному содержимому картриджа определяли и предоставляли в виде процентной вдыхаемой фракции (ВФ) от веса заполнения. Данные представлены в таблице 4.

Данные показывают, что диапазон вдыхаемой фракции от 50% до 70% достигали с использованием нескольких партий порошка. Этот диапазон представляет нормализованную эксплуатационную характеристику системы ингаляции.

Измерения эксплуатационных характеристик системы ингалятора повторяли 35 раз с различными картриджами. Массу заполнения (мг) и время выброса (с) измеряли для каждой использованной системы картриджа ингалятора. Дополнительно в порошке также измеряли процент вдыхаемой фракции, т. е. частицы, подходящие для пульмональной доставки. Результаты представлены ниже в таблице 4. В таблице % ВФ/заполнение равен проценту частиц в порошке, обладающих размером (усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 5,8 мкм), которые будут проходить в легкие; ОК обозначает опорожнение картриджа или доставленный порошок; ВФ обозначает вдыхаемую фракцию. В таблице 4, тесты № № 1-10 проводили с использованием второй партии порошка инсулина-ФДКП клинической марки, но использованный порошок для тестов № № 11-17 соответствовал порошку, использованному при проведении тестов, представленных в таблице 3.

Таблица 4
Падение давления (кПа)Время выброса (с)Масса заполнения (мг)Размер образца Среднее % ОК % ВФ/

Заполнение
% ВФ/

доставлено
16,4 89,7 598,9 56,658,3
2 6,48 9,95 88,853,7 60,4
3 6,4 88,2 597,5 54,956,9
4 6,48 6,75 98,456,8 58,1
5 6,4 810,0 589,2 60,467,8
6 6,48 9,65 99,353,5 53,9
7 6,4 89,6 598,2 57,358,4
8 6,48 9,65 99,056,9 57,5
9 6,4 89,6 595,4 59,362,1
10 6,48 6,65 99,461,7 62,1
11 6,4 86,6 599,6 59,059,2
12 6,48 6,65 96,562,6 64,8
13 6,4 86,6 598,7 59,860,6
14 6,48 3,15 99,566,3 66,6
15 6,4 83,1 599,7 70,770,9
16 6,48 3,15 97,665,9 67,5
17 6,4 83,1 598,2 71,673,0

Приведенные выше данные показывают, что настоящая система ингаляции, содержащая ингалятор для сухого порошка и картридж, содержащий когезивный порошок, т. е., TECHNOSPHERE® Insulin (содержащие инсулин частицы ФДКП), может эффективно выбрасывать почти все порошкообразное содержимое, поскольку более 85% и в большинстве случаев более чем 95% от общего порошкообразного содержимого картриджа при различных массах заполнения и падениях давления достигали при единообразии и значимой степени опорожнения. Измерения в каскадном импакторе Андерсена показывают, что более чем 50% частиц находятся во вдыхаемом диапазоне, где частицы имеют размер менее 5,8 мкм и составляют диапазон от 53,5% до 73% от общего выбрасываемого порошка.

ПРИМЕР 5

Шероховатость TECHNOSPHERE® Insulin (TI)

Шероховатость представляет собой отношение фактической удельной площади поверхности частиц к таковой эквивалентной сферы. Формула удельной площади поверхности сферы:

усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731

где deff = 1,2 мкм представляет собой поверхностно-взвешенный диаметр частиц TI, измеренный лазерным дифрактометром Sympatec/RODOS.

Следовательно, средняя сфера с той же плотностью, что у матрицы частицы TI (1,4 г/см3), будет иметь УПП:

усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731

Таким образом, для частиц TI с удельной площадью поверхности (УПП) приблизительно 40 м2

усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731

Для частиц схожих размеров с удельной площадью поверхности 50 или 60 м2/г шероховатость составляет приблизительно 14 и 16, соответственно.

ПРИМЕР 6

Анализ геометрического размера частиц выбрасываемых составов посредством характеристики объемного среднего геометрического диаметра (ОСГД)

Лазерная дифрактометрия сухих порошкообразных составов, выбрасываемых из ингаляторов для сухого порошка, является общим способом, используемым для характеристики уровня деагломерации порошка. Способ отражает меру геометрического размера, а не аэродинамического размера, как это происходит в промышленных стандартных способах, основанных на столкновении. Типично геометрический размер выбрасываемого порошка содержит волюметрическое распределение, характеризуемое средним размером частиц, ОСГД. Важно, что геометрические размеры испускаемых частиц различают при повышенном разрешении по сравнению с аэродинамическими размерами, предоставленными способами, основанными на столкновении. Меньшие размеры предпочтительны и ведут к большей вероятности доставки отдельных частиц в легочные пути. Таким образом, различия в деагломерации ингалятора и предельных эксплуатационных характеристиках можно легче разрешить при использовании дифракции. В этих экспериментах ингалятор, как определено в примере 3, и образец ингалятора тестировали с использованием лазерной дифракции при давлениях, аналогичных фактическим ингаляционным способностям пациента, чтобы определить эффективность системы ингаляции в отношении деагломерации порошкообразных составов. Конкретно составы, содержащие когезивные порошки дикетопиперазина с загрузкой активным ингредиентом инсулином и без загрузки. Эти порошкообразные составы обладали характерными площадями поверхности, соотношениями изомеров и индексами Карра. В таблица 5 приведены ОСГД и эффективность опорожнения контейнера во время тестирования. Порошки ФДКП имеют индекс Карра приблизительно 50, а порошок TI имеет индекс Карра приблизительно 40.

Таблица 5
Система ингалятор Порошок% транс УПП Падение давления (кПа) Размер образца% ОКОСГД (мкм)
DPI 2 ФДКП 5655 415 92,56,800
MEDTONE® ФДКП 5655 430 89,521,200
DPI 2 ФДКП + актив. 5645 430 98,04,020
DPI 2 ФДКП + актив.56 45 420 97,03,700
DPI 2 ФДКП + актив.56 45 420 98,43,935
DPI 2 ФДКП + актив.56 45 420 97,84,400
MEDTONE® ФДКП + актив. 5645 410 86,19,280
MEDTONE® ФДКП + актив. 5645 410 92,310,676
DPI 2 ФДКП + актив. 5645 27 92,94,364
DPI 2 ФДКП + актив.56 45 27 95,14,680
DPI 2 ФДКП + актив.56 45 47 97,03,973
DPI 2 ФДКП + актив.56 45 47 95,54,250
DPI 2 ФДКП + актив.56 56 410 99,66,254
DPI 2 ФДКП + актив.56 14 410 85,54,037
MEDTONE® ФДКП + актив. 5656 420 89,712,045
MEDTONE® ФДКП + актив. 5614 420 37,910,776
DPI 2 ФДКП + актив. 5450 410 97,14,417
DPI 2 ФДКП + актив.54 44 410 96,04,189
DPI 2 ФДКП + актив.56 35 410 92,03,235
DPI 2 ФДКП + актив.50 34 410 93,25,611
DPI 2 ФДКП + актив.66 33 410 79,04,678
DPI 2 ФДКП + актив.45 42 410 93,25,610
DPI 2 ФДКП + актив.56 9 410 78,95,860

Эти данные в таблице 5 показывают улучшение деагломерации порошка в образце системы ингалятора по сравнению с системой ингалятора, описанной в настоящем документе. Составы дикетопиперазина с площадью поверхности в диапазоне 14-56 м2/г демонстрировали эффективность опорожнения более 85% и ОСГД менее 7 мкм. Аналогичным образом, составы, обладающие соотношением изомеров в диапазоне 45-66% транс, демонстрировали усовершенствованные эксплуатационные характеристики относительно образца устройства. Наконец, показано, что эксплуатационные характеристики системы ингалятора с составами, отличающимися индексом Карра 40-50, усовершенствованы относительно образца устройства с таким же успехом. Во всех случаях представленные значения ОСГД ниже 7 мкм.

ПРИМЕР 7

Усовершенствование эксплуатационных характеристик in vitro, реализованные в системе доставки сухого порошка следующего поколения

Составы TECHNOSPHERE® успешно доставляли пациентам с использованием системы доставки MEDTONE® (MTDS, MannKind Corporation, Valencia, CA). Эта система содержит сухие порошкообразные составы, предварительно отмеренные в картриджи одноразового использования, и вставленные в приводимый в действие дыханием многоразовый ингалятор высокого сопротивления MEDTONE®. Усовершенствованная система доставки (DPI 2, как описано в примере 1) разработана в качестве альтернативы MTDS. Эксплуатационные характеристики порошка in vitro для этих систем сравнивали с различными параметрами эксплуатационных характеристик ингалятора. Для DPI 2 использовали один выброс на картридж по сравнению с двумя выбросами на картридж в системе MEDTONE®.

В этих экспериментах использовали определение размеров частиц посредством лазерной дифракции и определяли количество выброшенной массы, как описано выше. Прибор лазерной дифракции (Sympatec HELOS) адаптирован к новой герметичной камере ингалятора для облегчения анализа струй порошков. Выброс из картриджей MTDS осуществляли два раза на определение против одного раза при использовании DPI 2. В системах ингаляции использовали пиковые давления 4 кПа для оценки процентной доли опорожнения порошка и объемного среднего геометрического диаметра (ОСГД) с использованием составов TECHNOSPHERE® (ингаляционный порошок ФДКП) и TECHNOSPHERE® Insulin (ингаляционный порошок ФДКП-инсулина).

Результаты экспериментов приведены в таблице 6 и на фиг. 35. Вкратце, для DPI 2, процентные доли опорожнения порошка составляли 97,8% (ФДКП-инсулин, вес заполнения 3,5 мг; n=20), 96,8% (ФДКП-инсулин, вес заполнения 6,7 мг; n=20) и 92,6% (ингаляционный порошок ФДКП, вес заполнения 10,0 мг; n=15); ОСГД (мкм) составляли 4,37, 3,69 и 6,84, соответственно. Для MTDS, процентные доли опорожнения порошка составляли 89,9% (ФДКП-инсулин, вес заполнения 5,0 мг; n=30), 91,7% (ФДКП-инсулин, вес заполнения 10,0 мг; n=30) и 89,4% (ингаляционный порошок ФДКП, вес заполнения 10,0 мг; n=30); ОСГД (мкм) составляли 10,56, 11,23 и 21,21, соответственно.

На фиг. 35 изображено графическое представление данных, полученных усреднением всех тестов, выполненных для каждой системы ингаляции. Как видно на фиг. 35, интегральное распределение размеров частиц меньше для DPI 2, чем с использованием MEDTONE®. По сравнению с MEDTONE®, система ингаляции DPI 2 создает увеличенную процентную долю меньших частиц. Это является доказательством усовершенствованного механизма деагломерации, предоставленного в системе DPI 2. Эти данные подтверждают клиническое использование DPI 2 в качестве конкурентной и усовершенствованной альтернативы для доставки ингаляционных порошкообразных составов ФДКП. Усовершенствован процент опорожнения при использовании DPI 2, что предлагает пользователям значительное преимущество в виде одного выброса на картридж по сравнению с двумя выбросами при использовании MTDS. Уменьшение среднего геометрического размера частиц говорит о повышенной деагломерации порошка при использовании DPI 2. Далее следует оценить клиническое влияние этой усовершенствованной деагломерации.

Таблица 6
Система ингалятора Число картриджей Средн. ОСГД (мкм) Сред. геометрическое СО (мкм) Сред. % опорожнения картриджа
DPI 2 (3,5 мг ФДКП-инсулин) 204,37 2,7497,8
DPI 2 (6,7 мг ФДКП-инсулин) 20 3,692,73 96,8
DPI 2 (10 мг ФДКП)15 6,84 3,7992,6
MEDTONE® (5 мг ФДКП-инсулин)30 10,56 2,9289,9
MEDTONE® (10 мг ФДКП-инсулин) 3011,23 2,9391,7
MEDTONE® (10 мг ФДКП)30 21,21 2,9489,4

ПРИМЕР 8

Усовершенствование биодоступности ФДКП при использовании образцового варианта осуществления системы ингаляции

Для оценки безопасности и переносимости различных весов заполнения ингаляционного порошка TECHNOSPHERE® (ФДКП-ингаляционный порошок), доставляемого посредством DPI 1, описанного выше в примере 1, измерения выполняли с использованием системы ингаляции, т. е., ингалятора и картриджа, содержащего различные веса заполнения сухого ингаляционного порошка, модифицированное CQLQ, VAS и пиковые потоки системы ингаляции. Систему ингалятора MEDTONE® использовали для сравнения. Эксперименты также проводили для сбора данных из использованных систем для того, чтобы оценить влияние меняющегося ингаляционного усилия и времени ингаляции на фармакокинетику (ФК) ФДКП, вдыхаемого в виде ингаляционного порошка ФДКП через ингалятор DPI 1.

В начале исследования проводили мониторинг и инструктаж субъектов для практического осуществления «коротких» и «длинных» ингаляций с использованием системы ингаляции, адаптированной с устройством измерения давления, как описано в патентной заявке США с серийным № 12/488469, которое может определять присутствие дозы, выброшенной из устройства в использовании. Во время ингаляционного маневра пациента инструктировали поддерживать нормальную разность давлений 4-6 кПа в сочетании с короткой ингаляцией 3-4 секунды или с длинной ингаляцией 6-7 секунд. Для создания «трудной» ингаляции субъект обеспечивал нормальное время ингаляции приблизительно 6,5 секунд и пиковое давление 7 кПа. С другой стороны, для создания «легкой» ингаляции субъект обеспечивал нормальное время ингаляции приблизительно 6,5 секунд и пиковое давление 5 кПа. Вместе с прибором мониторинга ингаляции осуществляли гравиметрическую оценку порошкообразной массы, выброшенной из картриджа. Это обеспечивало связь между ингаляционным маневром во время дозирования, массой выброса картриджа и определением фармакокинетического профиля для каждого субъекта.

Исследование представляло собой открытое, перекрестное исследование в двух частях среди здоровых добровольцев. В части 1 трехстороннего перекрестного исследования в 3 периодах вдыхали 10 и 15 мг ингаляционного порошка ФДКП через ингалятор DPI 1 и 10 мг через ингалятор MEDTONE®. Десяти субъектам вводили дозу ингаляционного порошка ФДКП и измеряли безопасность и переносимость (CQLQ, VAS и пиковые потоки). Образцы крови брали у субъектов перед дозированием и через 5, 10, 15, 25, 30, 60, 120, 240 и 360 минут после дозирования, чтобы оценить фармакокинетику ФДКП при каждом воздействии.

В части 2, после определения переносимости ингаляционного порошка ФДКП в части 1, затем использовали 10 мг в части 2. Часть 2 осуществляли в виде двустороннего перекрестного исследования в 2 частях для оценки влияния скорости потока (15 против 30 л/м) и времени ингаляции (3 против 6 секунд). Для каждого тестируемого параметра (например, скорость потока и время ингаляции) набирали по 10 субъектов и всего 20 субъектов для всех параметров. Фармакокинетику ФДКП оценивали при каждом воздействии по образцам крови, взятым у субъектов. Измерения пульмональных параметров (ОФВ1) осуществляли до и после ингаляции ингаляционного порошка ФДКП. Результаты этих экспериментов приведены в таблице 7 и на фиг. 36 и 37.

Репрезентативные данные о результатах экспериментов приведены ниже в таблице 7, которые показывают среднюю AUC 0-6ч для ФДКП, измеренную у тестируемых субъектов, а также среднее Cmax.

Таблица 7
ВоздействиеСредняя AUC (нг×мин/мл) Стандартное отклонение AUC (нг×мин/мл) Среднее Cmax (нг/мл) Стандартное отклонение Cmax (нг/мл)
DPI 1 10 мг (n=10) 285237375 18996
DPI 1 15 мг (n=10) 32031 17368242 178
MEDTONE® 10 мг (n=10)15143 3720 9530

На фиг. 36 представлен пример профиля субъекта с использованием DPI 1 с дозой 10 мг ФДКП, как наблюдали посредством измерительного устройства, показывающего практическую ингаляцию без порошка приблизительно 4 секунды и ингаляцию дозирования приблизительно 1 секунда с дозой порошка ФДКП. На фиг. 36 также показано, что гравиметрически измеренная масса выброса из картриджа составляла 10,47 мг, в результате чего субъект обладал системной экспозицией ФДКП, отличающейся AUC0-6ч, равной 31,433 нг×мин/мл. Нормализованная AUC/мг доставленного порошка ФДКП составила 3,003 нг×мин/мл на мг. На фиг. 37 представлена концентрация ФДКП в плазме крови, которую наблюдали в течение 6 ч, которая показала Cmax приблизительно 270 нг/мл приблизительно через 10 мин.

Система ингаляции DPI 1, содержащая 10 мг порошка ФДКП, доставляла почти в два раза больше ФДКП в кровь, чем ингалятор MEDTONE®, содержащий 10 мг. Система ингаляции DPI 1, содержащая 15 мг ингаляционного порошка ФДКП в среднем не доставляла дозу, пропорциональную экспозиции, по сравнению с системой DPI 1, содержащей 10 мг порошка, поскольку несколько индивидуумов не обладали хорошей экспозицией порошка, что видно по значительно более высокому стандартному отклонению. Изменения данных в части 1 экспериментов могут быть обусловлены тем, что некоторые субъекты не использовали ингаляторы в правильном положении во время дозирования.

DPI 1 доза 10 мг давала данные более длительной, более короткой, трудной или более легкой ингаляции по сравнению с системой ингалятора MEDTONE®, которые перечислены ниже в таблице 8. Исследование проводили тремя частями, как указано в таблице 8. В таблице 8 показана доставка ФДКП в малый круг кровообращения, которую измеряли в виде средней AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 значений ФДКП, полученных в экспериментах. Данные являются образцом эффективности и эксплуатационных характеристик системы ингаляции DPI 1 по сравнению с системой ингалятора MEDTONE® и показывают, что DPI 1 более эффективно доставляет ФДКП в системное кровообращение, приблизительно на 30% лучше, чем ингалятор MEDTONE®, где значения AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 для DPI 1 находились в диапазоне от 2375 до 5277 нг×мин/мл на мг ФДКП, выброшенного в составе. AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 для MEDTONE® находилась в диапазоне от 1465 до 2403 нг×мин/мл на мг ФДКП, выброшенного в составе после двух ингаляций.

10 мг ФДКП, которые доставляли посредством устройства DPI 1, более эффективны при доставке ФДКП, которую измеряли посредством AUC концентрации ФДКП в плазме, почти в 2 раза относительно MEDTONE®. Доставка ФДКП зависит от времени ингаляции и ингаляционного усилия. Данные показывают, что DPI 1 обладает усовершенствованной биодоступностью и эффективностью относительно MEDTONE®, которые оценивали посредством AUC ФДКП и влияния изменения параметров ингаляции на AUC ФДКП. C max для ФДКП в этом исследовании равно приблизительно более чем 100 нг/мл при использовании DPI 1 (одна ингаляция) и меньшему значению при использовании MEDTONE® (две ингаляции), т. е. 96±30 нг/мл.

Таблица 8

ФДКП, доставленный посредством DPI 1 и MT в исследовании в 3 частях
усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 Часть 1 Часть 2 Часть 3
Система ингалятора

Содержание ФДКП в картридже (мг)
DPI 1

10
MT

10
DPI 1

10
DPI 1

10
DPI 1

10
DPI 1

10
Способ вдоха Нормальное время и ингаляционное усилие Длительное время ингаляции Короткое время ингаляции Трудное ингаляционное усилие Легкое ингаляционное усилие
Число анализов плазмы 10 1010 1010 10
AUC(0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 ) ФДКПусовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731
Среднее (нг×мин/мл) 32575 1765730488 31879 3932438465
Стандартное отклонение7331 42818469 471311928 13248
Плюс 1 стандартное отклонение 39906 2193838957 36592 5125251713
Минус 1 стандартное отклонение25244 1337622019 27166 2739625217
Усредненная выброшенная масса порошка (мг) 9,32 9,139,27 9,6310,17 9,8
AUC ФДКП на единицу выброшенной массы ФДКП минус 1 стандартное отклонение 2709 14652375 28212694 2573
Усредненное среднее AUC ФДКП на единицу выброшенной массы ФДКП (нг×мин/мл×мг ФДКП)3495 19343289 33103967 3925
AUC ФДКП на единицу выброшенной массы ФДКП плюс 1 стандартное отклонение 4282 24034202 38005040 5277
C max ФДКПусовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731
Среднее (нг/мл)189 96206 196256 230
Стандартное отклонение96 3088 8695 99

ПРИМЕР 9

Усовершенствование биодоступности ФДКП и инсулина с использованием образцовой системы ингаляции

Это исследование предназначено для оценки относительной биодоступности различных весов заполнения ингаляционного порошка TECHNOSPHERE® Insulin (ФДКП-инсулин), доставляемого посредством пульмональной системы ингаляционной доставки (DPI 2) в сравнении с ингалятором MEDTONE®, которую определяли посредством фармакокинетики (ФК) инсулина и ФДКП.

Проводили открытое, перекрестное исследование ФК (инсулина и ФДКП) среди здоровых добровольцев. Использовали корректировку по C-пептиду, чтобы определить относительные количества инсулина, доставленные посредством ингаляции, относительно инсулина эндогенного происхождения. Двадцати четырем субъектам (по 12 на группу) вводили дозу 6,7 мг и 7,3 мг ингаляционного порошка ФДКП-инсулин (20 Ед и 22 Ед инсулина, соответственно, и приблизительно 10% инсулина масс./масс.), используя DPI 2, и 10 мг ингаляционного порошка ФДКП-инсулин (30 Ед инсулина), используя MEDTONE®. Впоследствии 12 субъектов получали 20 Ед с использованием DPI 2 или 30 Ед через MEDTONE® в трехсторонней перекрестной группе исследования. У субъектов брали образцы крови перед дозированием и через 7, 15, 30, 60, 120, 240 и 360 минут после дозирования, чтобы оценить фармакокинетику ФДКП при каждом воздействии.

Данные показывают, что 20 Ед или 22 Ед инсулина с использованием DPI 2 обладали схожей экспозицией инсулина и ФДКП в сравнении с 30 Ед инсулина, введенного с использованием MEDTONE®. Для инсулина результаты экспозиции в плазме (AUC 0-2ч) составили 3407±1460 мкЕд×мин/мл против 4,154±1,682 мкЕд×мин/мл для DPI 2 20 Ед и MEDTONE® 30 Ед, соответственно, и 4,661±2,218 мкЕд×мин/мл против 3,957±1,519 мкЕд×мин/мл для DPI 2, содержащего 22 Ед, и MEDTONE® 30 Ед, соответственно. В трехсторонней перекрестной группе экспозиция инсулина в плазме составляла 4,091±1,189 мкЕд×мин/мл и 3,763±1,652 мкЕд×мин/мл для DPI 2 и MEDTONE®, соответственно.

Результаты трехстороннего исследования также показывают снижение Tmax для инсулина с 20,8±18,7 минут для системы MEDTONE® до 14,8±8,94 минут для системы DPI 2 (20 Ед) и до 13,6±4,3 минут для системы DPI 2 (22 Ед). В трехстороннем перекрестном исследовании, где доставляли 6,7 мг ФДКП-инсулина в DPI 2 против 10,0 мг порошка ФДКП-инсулина в MEDTONE®, экспозиция ФДКП в плазме (AUC0-2ч), нормализованная по доставленной массе, составляла 2,059 нг×мин/мл/мг (среднее для доз 16 субъектов) для DPI 2 по сравнению с 1,324 нг×мин/мл/мг для MEDTONE® (среднее для доз 17 субъектов). В этом образцовом варианте осуществления исследования биодоступности проводили при содержании инсулина в порошкообразном составе приблизительно 10%. Таким образом, более высокие биодоступности (не нормализованные по содержанию порошка) можно получить посредством предоставления более высокой концентрации инсулина, и схожие результаты можно получить с использованием других активных ингредиентов. Аналогичным образом, составы, содержащие более высокое количество активного ингредиента, будут давать более низкие биодоступности ФДКП (не нормализованные по составу порошка).

Вкратце, DPI 2 более эффективно доставлял инсулин, как измеряли посредством экспозиции инсулина в плазме, чем MEDTONE®. При использовании 20 Ед система DPI 2 обеспечивала экспозиции инсулина, схожие с таковыми для MEDTONE® при использовании 30 Ед инсулина.

Дополнительные результаты приведенных выше экспериментов представлены ниже в таблицах. Исследование, описанное непосредственно в приведенном выше примере, продолжали в двух дополнительных частях. Во второй части этого исследования субъекты получали дозу 10 Ед инсулина в сухом порошкообразном составе ФДКП с использованием DPI 2 или 15 Ед инсулина в ФДКП с использованием системы ингаляции MEDTONE®. В третьей части этого исследования субъекты получали 20 Ед инсулина в составе ФДКП с использованием DPI 2 или 30 Ед с использованием MEDTONE® в трехстороннем перекрестном исследовании. Концентрацию инсулина в крови измеряли и результаты анализировали и оценивали.

Экспозиция инсулина и ФДКП в плазме (AUC0-2ч), полученной от субъектов, получавших 20 Ед с использованием DPI 2, схожа с таковой, полученной от субъектов с использованием ингалятора MEDTONE®. Данные представлены в таблицах 9. Представленные значения получены для всех групп дозирования, которые использовали DPI 2 с 20 Ед инсулина, часть 1 и 3, тогда как значения для ингалятора MEDTONE® с 30 Ед инсулина получали в частях 1, 1a и 3. AUC экспозиция инсулина в плазме ниже ожидаемого значения для DPI 2 22 Ед наиболее вероятно является вторичной по отношению к недостаточным моментам времени во время фазы терминальной элиминации инсулина. Выявлено, что некоторые среди последних моментов времени не вносили вклад в вычисление AUC и с поправкой их поднимали во временной последовательности, которая давала усовершенствованные результаты для AUClast . Это изменение моментов времени фармакокинетики инсулина после завершения когорты с DPI 2 22 Ед инсулина усовершенствовало последующие временные профили концентрации. Более низкие дозы DPI 2 10 Ед и ингалятора MEDTONE® 15 Ед также схожи. Концентрации инсулина для всех индивидуумов нанесены на график на фиг. 38. Экспозиция ФДКП от DPI 2 20 Ед и ингалятора MEDTONE® 30 Ед, а также экспозиция ФДКП для DPI 2 10 Ед и ингалятора MEDTONE® 15 Ед попадали в пределы биоэквивалентных критериев. Существует хорошая корреляция с экспозицией ФДКП и экспозицией инсулина. Концентрации ФДКП для всех индивидуумов нанесены на график по группам дозирования на фиг. 39.

Данные в таблице 9 представляют эксплуатационные характеристики системы ингалятора, описанной в настоящем документе, и показывают, что усредненное среднее значение AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 в плазме, измеренное для субъектов в эксперименте, находилось в диапазоне от 1,879 до 3,383 нг×мин/мл на мг ФДКП, выброшенного с использованием MEDTONE® в двух ингаляциях, и для DPI 2 от 2,773 до 5124 нг×мин/мл на мг ФДКП, выброшенного в составе после одной ингаляции. Данные также показывают, что усредненное среднее AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 для ФДКП на мг выброшенного ФДКП в составе для всех субъектов составляло более 3,500 или 3,568 нг×мин/мл.

Усредненное среднее AUC0-2ч инсулина в плазме в этом исследовании для DPI 2 находилось в диапазоне приблизительно от 96 до 315 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина в порошкообразном составе, введенном за одну ингаляцию, где усредненное среднее инсулина находилось в диапазоне от 168 до 216 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина в порошкообразном составе, введенном за одну ингаляцию. Значения AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 для MEDTONE® находились в диапазоне приблизительно от 76 приблизительно до 239 мкЕд×мин/мл на единицу инсулина в порошкообразном составе, введенном в виде двух ингаляций. Ранее отмечалось, что первая ингаляция с использованием системы ингалятора MEDTONE® обеспечивает выброс менее чем половины всего инсулина, при этом на картридж типично применяют две ингаляции (данные не приведены), и ту же характеристику аналогичным образом наблюдают для ФДКП, когда его используют в качестве средства доставки в составе.

Колебания глюкозы после приема пищи оценивали у каждого субъекта во время тестового приема пищи, который использовали для установления связи между инсулином C-пептидом, а также во время пищевых стимулов после введения инсулина с помощью DPI 2 или MEDTONE®. Колебания глюкозы у каждого индивидуума в сравнении между DPI 2 и MEDTONE® отображены на фиг. 40. Дозы, использованные в исследовании, не титровали индивидуально, так что величина ответа меняется в зависимости от индивидуума, но как правило наблюдали сравнимые колебания глюкозы у каждого индивидуума между воздействиями с использованием двух ингаляторов.

Таблица 9

Параметры фармакокинетики ФДКП и инсулина при использовании сухого порошкообразного состава ФДКП-инсулин.
усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 Часть 1 Часть 2 Часть 3 Часть 4
Система ингалятора DPI 2MT DPI 2MT DPI 2MT DPI 2MT
Содержание ФДКП в картридже (мг) 2030 2230 1015 2030
Число анализов плазмы 11 1110 1210 1017 18
AUC(0-2ч) инсулинаусовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731
Среднее (мкЕд×мин/мл) 34074154 46613957 22682175 40913763
Стандартное отклонение 1460 16822218 1519958 11231189 1652
Среднее минус 1 стандартное отклонение 19472472 24432438 13101052 29022111
Среднее плюс 1 стандартное отклонение4867 5736 68795476 32263298 52805415
Усредненная выброшенная порошкообразная масса (мг) 6,789,13 7,279,24 3,494,59 6,819,14
Усредненное содержание выброшенного инсулина (Ед) 20,3427,39 21,81 27,7210,47 13,77 20,4327,42
Средняя AUC на содержание выброшенного инсулина минус 1 стандартное отклонение 95,72 90,25112,01 87,95 125,1276,40 142,05 76,99
Усредненная средняя AUC инсулина на содержание выброшенного инсулина (мкЕд×мин/мл×Ед) 167,50 151,66213,71 142,75 216,62157,95 2000,24 137,24
Средняя AUC на содержание выброшенного инсулина плюс 1 стандартное отклонение 239,28 213,07315,41 197,55 308,12239,51 258,44 197,48
C max инсулина усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731
Среднее мкЕд/мл76 86 127103 5349 10389
Стандартное отклонение 29 2238 3617 2632 35
AUC(0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 ) ФДКПусовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731
Среднее (нг×мин/мл) 2382623472 29107 2673211084 11308 2246219806
Стандартное отклонение6055 4019 40503932 21081332 43624524
Усредненная выброшенная порошкообразная масса (мг) 6,789,13 7,279,24 3,494,59 6,819,14
Усредненное содержание выброшенного ФДКП (мг) 6,038,13 6,478,22 3,114,09 6,068,13
Среднее минус 1 стандартное отклонение17771 19453 2505722800 8976 997618100 16282
Среднее плюс 1 стандартное отклонение29771 27491 3315730664 13192 1264026824 24330
Средняя AUC ФДКП на содержание выброшенного ФДКП минус 1 стандартное отклонение 29452394 38732773 28902442 29861879
Усредненная средняя AUC ФДКП на содержание выброшенного ФДКП (мкЕд×мин/мл×Ед) 3948 28894499 32513568 27683706 2435
Средняя AUC ФДКП на содержание выброшенного ФДКП плюс 1 стандартное отклонение 4952 33835124 37294247 30944426 2991
C max ФДКПусовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731
Среднее мкЕд/мл175 161 219194 9396 204179
Стандартное отклонение 69 2949 4923 2546 57

Биодоступность ингаляторов также оценивали в сравнении с биодоступностью фумарилдикетопиперазина или ФДКП, введенного посредством внутривенного болюса с использованием радиоактивно меченого ФДКП, и измеряли в виде AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 . Результаты этого исследования показали, что вычисленная биодоступность системы MEDTONE® составила приблизительно 26% и 32% для 10 мг и 20 мг доставленного порошка ФДКП, соответственно. Достигнутая биодоступность, измеренная с использованием DPI 1 в модельном анализе для доставки 10 мг ФДКП, составила 57% по сравнению с 10 мг ФДКП, введенного посредством внутривенной болюсной инъекции. Модельный анализ данных, полученных с использованием состава ФДКП-инсулина, использовали для оценки эксплуатационных характеристик системы ингалятора или эффективности доставленного порошка, как измеряли посредством AUC0-усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного   лекарственного средства, патент № 2487731 для ФДКП с использованием DPI 2 и одной ингаляции порошка. DPI 2 доставлял 64% ФДКП от 6,7 мг общего заполнения в системное кровообращение по сравнению с 46% для MEDTONE® при двух ингаляциях. Для этого состава ФДКП-инсулина содержание ФДКП составляло приблизительно 6 мг.

В предшествующем описании приведены иллюстративные осуществления. Специалистам в данной области следует учитывать, что устройства, технологии и способы, описанные в настоящем документе, объясняют представительные варианты осуществления, которые хорошо выполняют свою функцию при практическом осуществлении настоящего описания. Однако в свете настоящего описания специалисты в данной области должны учитывать, что многие изменения можно выполнить в конкретных вариантах осуществления, которые раскрыты и все еще достигают схожего или аналогичного результата, не отклоняясь от духа и объема изобретения.

Если не указано иначе, то во всех случаях все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., использованные в описании и формуле изобретения, следует рассматривать как модифицированные термином «приблизительно». Таким образом, если не указано обратное, числовые параметры, приведенные в следующем описании и приложенной формуле изобретения, представляют собой приближения, которые могут меняться в зависимости от желаемых свойств, которые стремятся получить посредством настоящего изобретения. Самое меньшее, и не пытаясь ограничить применение принципа эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр следует толковать по меньшей мере с учетом числа указанных значащих цифр и посредством применения обыкновенных способов округления. Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, широко описывающие объем изобретения, являются приближениями, числовые значения, приведенные в конкретных примерах, приведены настолько точно, насколько возможно. Однако любые числовые значения по существу содержат определенные ошибки, неизбежно следующие из стандартного отклонения, обнаруженного в соответствующих им тестовых измерениях.

Формы единственного числа, использованные в контексте описания изобретения (в частности, в контексте нижеследующей формулы изобретения), следует толковать как покрывающие как единственное число, так и множественное, если иное не указано в настоящем документе или не продиктовано контекстом. Перечисление диапазонов значений в настоящем документе выполняет функцию лишь сокращенного способа указать отдельно на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон. Если в настоящем документе не указано иное, каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно перечислено в настоящем документе. Все способы, описанные в настоящем документе, можно выполнить в любом подходящем порядке, если не указано иное в настоящем документе или не продиктовано контекстом в явной форме. Использование любых или всех примеров или образцового стиля (например, «такой как»), предоставленных в настоящем документе, предназначено лишь для лучшего освещения изобретения и не ограничивает объем изобретения, заявленный иным способом. Стиль описания не следует толковать в качестве указания любого незаявленного элемента, важного для практического осуществления изобретения.

Использование термина «или» в формуле изобретения обозначает «и/или», если в явной форме не указано, что он относится только к альтернативам или что альтернативы являются взаимоисключающими, тогда как описание опирается на определение, которое относится только к альтернативам и «и/или».

Группировки альтернативных элементов или варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, не следует толковать в качестве ограничений. Каждый элемент группы может быть упомянут или заявлен индивидуально или в любом сочетании с другими элементами группы или другими элементами, найденными в настоящем документе. Ожидают, что один или несколько элементов группы можно включить в группу, или исключить из нее, ввиду удобства и/или патентоспособности. Когда происходит любое такое включение или исключение, описание в настоящем документе полагают содержащим модифицированную группу, таким образом, соответствующую приведенному описанию групп Маркуша, использованных в приложенной формуле изобретения.

Предпочтительные варианты осуществления по данному изобретению, описанные в настоящем документе, включают лучший известный авторам изобретения вариант осуществления изобретения. Конечно, модификации этих предпочтительных вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области после прочтения приведенного выше описания. Автор изобретения ожидает, что средние специалисты в данной области будут применять такие модификации соответствующим образом, и авторы изобретения предполагают практическое осуществление изобретения иным способом, отличным от конкретно описанного в настоящем документе. Таким образом, это изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, перечисленные в формуле изобретения, приложенной к настоящему документу, как допускает применяемое законодательство. Кроме того, любое сочетание описанных выше элементов во всех возможных их вариантах включено в изобретение, если иное не указано в настоящем документе или явно не противоречит контексту иным образом.

Конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем документе могут быть дополнительно ограничены в пунктах формулы изобретения, использующих выражение «состоит из» или «состоит по существу из». При использовании в формуле изобретения переходный термин «состоит из», или как подано или добавленный посредством изменения, исключает любые элементы, стадии или ингредиенты, не указанные в формуле изобретения. Переходный термин «состоит по существу из» ограничивает объем пункта формулы изобретения указанными веществами или стадиями и тем, что нематериально влияет на основные и новые характеристики. Заявленные так варианты осуществления изобретения по существу или в явной форме описаны и сделаны возможными в настоящем документе.

Кроме того, на всем протяжении этого описания дано множество ссылок на патенты и печатные публикации. Каждый процитированный выше источник и каждая печатная публикация отдельно включены в настоящий документе по ссылке в полном объеме.

Кроме того, следует понимать, что варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, являются иллюстрациями принципов настоящего изобретения. Другие модификации, которые можно использовать, входят в объем изобретения. Таким образом, в качестве примера, а не ограничения, альтернативные конфигурации по настоящему изобретению можно использовать в соответствии с идеями, изложенными в настоящем документе. Таким образом, настоящее изобретение не ограничено именно тем, что показано и написано.

Класс A61M15/00 Ингаляторы

ингалятор для порошковых лекарственных форм -  патент 2529696 (27.09.2014)
ингалятор -  патент 2529693 (27.09.2014)
ингалятор -  патент 2529691 (27.09.2014)
ингалятор -  патент 2529387 (27.09.2014)
способ комплексной терапии впервые выявленного туберкулеза легких -  патент 2525580 (20.08.2014)
дозирующее устройство для создания газового потока с тонко распыленным в нем активным веществом -  патент 2525224 (10.08.2014)
дозировочное устройство -  патент 2524975 (10.08.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
ингаляционное устройство -  патент 2523642 (20.07.2014)
способ и устройство для приведения в действие преобразователя устройства для ингаляции -  патент 2521733 (10.07.2014)

Класс A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)

Класс A61P5/50 для увеличения или потенциирования активности инсулина

аналоги инсулина, устойчивые к протеазам -  патент 2524150 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
аналоги инсулиноподобного фактора роста-1 (igf-1), содержащие аминокислотную замену в положении 59 -  патент 2511577 (10.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
новое производное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащее в качестве заместителя фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфокислоты или амида сульфокислоты, и обладающее связывающей активностью в отношении рецептора глюкокортикоидов -  патент 2498980 (20.11.2013)
способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией -  патент 2491925 (10.09.2013)
конъюгированные липидные производные -  патент 2480447 (27.04.2013)
способ предотвращения побочных эффектов glp-1 -  патент 2474415 (10.02.2013)
способ лечения метаболического синдрома -  патент 2457834 (10.08.2012)
Наверх