способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана

Классы МПК:C07C273/18 замещенных мочевин
C07C275/18 насыщенного углеродного скелета, содержащего кольца
C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-06-13
публикация патента:

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана общей формулы:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где n=0, 1

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

Способ заключается во взаимодействии изоцианата общей формулы:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где n=0, 1, с аминами, выбранными из ряда: 1,2-этилендиамин, пиперидин, 1-аминометиладамантан, 2-амино-2-цианоадамантан и 2-аминоэтанол, при температуре 0-25°С, в течение 3-8 часов в диметилформамиде при мольном соотношении изоцианат:амин:диметилформамид = 1:1,1-7,2:65-107. Изобретение позволяет получить новые 1,3-дизамещенные мочевины заявляемой структурной формулы с пониженной температурой плавления. 6 пр.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана общей формулы:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где n=0, 1

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно, что 1,3-дизамещенные мочевины, имеющие структурную формулу:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где R=-NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2Br, -NH(CH2)5 O(CH2)3CH3, -NH(CH2 )5O(CH2)3O(CH2) 2CH3, -NH(CH2)5O(CH 2)2O(CH2)2OPhCH2 CH3, получаемые из 1-изоцианатоадамантана активно исследуются в качестве полупродуктов для синтеза ингибиторов растворимого эпоксида гидролазы. Их применяют в качестве нейромедиаторов, влияющих на кровяное давление и воспалительные процессы. Одним из важнейших параметров исследуемых соединений является их температура плавления и растворимость, влияющие на биодоступность соединений, которая для многих испытанных веществ была достаточно высока [In-Hae Kim, Hsing-Ju Tsai, and Bruce D.Hammock. 1,3-Disubstituted Ureas Functionalized with Ether Groups are Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties, J. Med. Chem. 2007, 50, p.5217-5226].

Аналогичными свойствами обладает 1,1способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 -(адамант-1,3-диил)бис[3-(нафтален-2-ил)мочевина] [Vesna Blazek, Nikola Bregovic, Nikola Basaric, Tetrahedron 2011, 67, 3846-3857].

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

Однако эти способы не позволяют получать соединения заявляемой структурной формулы.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа получения новых 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана с высоким выходом по исходному изоцианату.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана общей формулы:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где n=0, 1

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

заключающимся во взаимодействии изоцианата общей формулы:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где n=0, 1,

с аминами, выбранными из ряда: 1,2-этилендиамин, пиперидин, 1-аминометиладамантан, 2-амино-2-цианоадамантан и 2-аминоэтанол, при температуре 0-25°C, в течение 3-8 часов в диметилформамиде при мольном соотношении изоцианат:амин:диметилформамид (1:1,1-7,2:65-107) с выделением целевого продукта.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 94-97%.

Введение метильных групп в молекулу адамантана снижает температуру плавления соединений. Так, метиладамантан имеет температуру плавления 104°C, что на 165°C ниже, чем у адамантана, а 1,3-диметиладамантан вообще является жидким веществом. Такие же закономерности сохраняются и для производных адамантана. В этой связи, использование изоцианатов, содержащих в своей структуре 1,3-диметил(адамант-5-ил)ный фрагмент, устраняет имеющиеся недостатки 1,3-дизамещенных мочевин. Использование таких изоцианатов существенно уменьшает температуру плавления, а следовательно, и биодоступность получаемых на их основе 1,3-дизамещенных мочевин.

Реакция взаимодействия изоцианата с аминами, выбранными из ряда: 1,2-этилендиамин, пиперидин, 1-аминометиладамантан, 2-амино-2-цианоадамантан, проводится в течение 3-4 часов. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия изоцианата с аминами, выбранными из ряда: 1,2-этилендиамин, пиперидин, 1-аминометиладамантан, 2-амино-2-цианоадамантан в диметилформамиде, является ее осуществление при мольном соотношении изоцианат:амин:диметилформамид (1:1,1-2:65-78). Использование большего избытка амина не влияло на выход целевых продуктов, а только усложняло процесс выделения и поэтому являлось нецелесообразным. Меньший избыток диметилформамида приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка диметилформамида не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия изоцианата с аминами, выбранными из ряда 1,2-этилендиамин, пиперидин, 1-аминометиладамантан, 2-амино-2-цианоадамантан, является ее осуществление при комнатной температуре. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Реакция взаимодействия изоцианата с 2-аминоэтанолом проводится в течение 7-8 часов. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия изоцианата с 2-аминоэтанолом в диметилформамиде является ее осуществление при мольном соотношении изоцианат:2-аминоэтанол:диметилформамид (1:5,4-7,2:80-107). Применение большего избытка 2-аминоэтанола не влияло на выход целевых продуктов, а только усложняло процесс выделения и поэтому являлось нецелесообразным. Меньший избыток диметилформамида приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка диметилформамида не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия изоцианата с 2-аминоэтанолом в диметилформамиде является ее осуществление при температуре 0°C. Проведение реакции при более высокой температуре приводило к значительному снижению селективности реакции и к образованию уретанов, а дальнейшее понижение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом.

К соответствующему изоцианату из ряда: 1-изоцианато-3,5-диметиладамантан, 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана, добавляют амин из ряда: этилендиамин, пиперидин, 2-амино-2-цианоадамантан, 1-аминометиладамантан и диметилфорамид, в соотношении 1:1,1-2:65-78 и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-4 часов либо 2-аминоэтанол и диметилформамид в соотношении 1:5,4-7,2:80-107 и перемешивают при температуре 0°C в течение 7-8 часов. Затем выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Получение 1-[3,5-диметил(адамант-1-ил)]-3-(2-гидроксиэтил)-мочевины

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

К раствору 500 мг (2,43 ммоль) 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана (n=0) в 10 мл диметилформамида добавляли раствор 800 мг (13,11 ммоль) 2-аминоэтанола в 5 мл диметилформамида (мольное соотношение 1:5,4:80) при температуре 0°C. После перемешивания в течение 8 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 620 мг (2,36 ммоль, 97%), твердое вещество белого цвета. Т.пл. 125°C. Масс-спектр, m/z (I отн., %): 266 (1%, [M]+), 249 (2%, [М-OH] +), 163 (100%, [Ad(CH3)2]+ ).

Пример 2

Получение 1-{[3,5-диметил(адамант-1-ил)]метил}-3-(2-гидроксиэтил)мочевины

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

К раствору 400 мг (1,82 ммоль) 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана (n=1) в 10 мл диметилформамида добавляли раствор 800 мг (13,11 ммоль) 2-аминоэтанола в 5 мл диметилформамида (мольное соотношение 1:7,2:107) при температуре 0°C. После перемешивания в течение 7 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 480 мг (1,71 ммоль, 94%), твердое вещество белого цвета. Т.пл. 118°С. Масс-спектр, m/z (I отн., %): 280 (1%, [М]+), 263 (2%, [М-ОН] +), 163 (100%, [Ad(CH3)2]+ ).

Пример 3

Получение N-[3,5-диметил(адамант-1-ил)]пиперидино-1-карбоксиамида

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

К раствору 510 мг (2,50 ммоль) 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана (n=0) в 10 мл диметилформамида добавляли раствор 240 мг (2,80 ммоль) пиперидина в 5 мл диметилформамида (мольное соотношение 1:1,1:78) при температуре 15-25°С. После перемешивания в течение 4 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 700 мг (2,41 ммоль, 96,5%), твердое вещество белого цвета. Т.пл. 120-122°С. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 290 (65%, [М]+), 205 (19%, [М-(CH2)5N]+), 178 (2%, [Ad(CH 3)2NH]+), 163 (70%, [Ad(СН3 )2]+), 127 (20%, [М-Ad(СН3) 2]+), 107 (33%), 84 (100%, [(CH2) 5N]+). Спектр ЯМР 1Н способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 , м.д.: 0.80 с (6Н, 2СН3); 1.20-1.60 (19Н, Ad+3CH 2); 2.73 с (1Н, NH); 3.17-3.20 т (4Н, 2СН2).

Пример 4

Получение 1-(2-аминоэтил)-3-[3,5-диметил(адамант-1-ил)1-мочевины

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

К раствору 615 мг (3,0 ммоль) 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана (n=0) в 10 мл диметилформамида добавляли раствор 360 мг (6,00 ммоль) 1,2-этилендиамина в 5 мл диметилформамида (мольное соотношение 1:2:65) при температуре 15-25°С. После перемешивания в течение 3 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 755 мг (2,85 ммоль, 95%), твердое вещество белого цвета. Т.пл. 250-252°С. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 265 (1%, [М]+), 248 (12%, [M-NH 2]+), 236 (25%, [М-CH2NH2 ]+), 223 (64%, [M-(CH2)2NH 2]+), 208 (35%, [(CH3)2 AdNHC(O)]+), 179 (46%, [Ad(CH3)2 NH]+), 163 (100%, [Ad(CH3)2] +) 122 (61%), 108 (61%), 107 (42%), 93 (35%). Спектр ЯМР 1Н способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 , м.д.: 0.79-1.29 м (19Н, Ad(СН3)2 ); 1.46-1.52 кв (2H, 2NH); 2.03-2.05 т (2Н, NH2); 2.73 с (2Н, СН2); 2.89 с (2Н, СН2).

Пример 5

Получение 1-[3,5-диметил(адамант-1-ил)]-3-[(адамант-1-ил)метил]-мочевины

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

К раствору 510 мг (2,5 ммоль) 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана (n=0) в 10 мл диметилформамида добавляли раствор 410 мг (2,5 ммоль) 1-аминометиладамантана в 5 мл диметилформамида (мольное соотношение 1:1:78) при температуре 15-25°С. После перемешивания в течение 4 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 880 мг (2,4 ммоль, 96%), твердое вещество белого цвета. Т.пл. >300°С. Масс-спектр, m/z (Iотн. , %): 370 (15%, [М]+), 355 (100%, [M-CH3 ]+), 265 (43%), 190 (26%), 179 (30%, [Ad(CH3 )2NH]+), 164 (41%), 163 (99%, [Ad(СН 3)2]+), 149 (26%, [AdCH2 ]+), 135 (53%, [Ad]+), 108 (85%), 107 (50%), 93 (44%), 78 (39%). Спектр ЯМР 1Н способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 , м.д.: 0.79-1.65 м (34Н, Ad, Ad(CH3)2 ); 2.04 кв (2H, 2NH); 2.75 д (2Н, CH2).

Пример 6

Получение 1-[3,5-диметил(адамант-1-ил)]-3-[2-нитрило(адамант-2-ил)]-мочевины

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

К раствору 510 мг (2,5 ммоль) 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана (n=0) в 10 мл диметилформамида добавляли раствор 440 мг (2,5 ммоль) 2-амино-2-цианоадамантана в 5 мл диметилформамида (мольное соотношение 1:1:78) при температуре 15-25°С. После перемешивания в течение 4 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 910 мг (2,4 ммоль, 96%), твердое вещество белого цвета. Т.пл. 200-202°С. Масс-спектр, m/z (Iотн. , %): 383 (4%, [М+2Н]+), 355 (1%, [M-CN]+ ), 205 (22%, [М-Ad(CN)NH]+), 177 (26%, [Ad(CH 3)2NH]+), 164 (36%), 163 (45%, [Ad(CH 3)2]+), 150 (100%, [AdNH]+ ), 134 (41%, [Ad-2H]+), 107 (70%), 91 (78%), 80 (85%). Спектр ЯМР 1Н способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 , м.д.: 0.80-1.90 м (33Н, Ad, Ad(CH3)2 ); 2.00-2.06 т (2Н, 2NH).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных или известных средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана общей формулы:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где n=0, 1

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117 способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

заключающийся во взаимодействии изоцианата общей формулы:

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана, патент № 2487117

где n=0, 1,

с аминами, выбранными из ряда: 1,2-этилендиамин, пиперидин, 1-аминометиладамантан, 2-амино-2-цианоадамантан и 2-аминоэтанол, при температуре 0-25°С в течение 3-8 ч в диметилформамиде при мольном соотношении изоцианат:амин:диметилформамид 1:1,1-7,2:65-107 и выделением целевого продукта.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2487117

patent-2487117.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C273/18 замещенных мочевин

Патенты РФ в классе C07C273/18:
способ получения стабилизированных растворов n,n'-бис(диметиламинометил)мочевины -  патент 2485096 (20.06.2013)
способ синтеза(z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты -  патент 2478614 (10.04.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
способ и устройство для получения мочевиновой консистентной смазки -  патент 2465306 (27.10.2012)
способы получения биарилмочевин и их аналогов -  патент 2431630 (20.10.2011)
способ получения индивидуальных n -нитрозо- n -[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-лизина и n -[(2-хлорэтил)-n-нитрозокарбамоил]-l-лизина -  патент 2408576 (10.01.2011)
способы и устройства для получения биурета и циануровой кислоты -  патент 2383530 (10.03.2010)
способ получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3',3'-тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины -  патент 2376284 (20.12.2009)
способ получения диариламина -  патент 2351590 (10.04.2009)
иминооксиметиленанилиды, способ их получения (варианты), средства для борьбы с вредителями, способ борьбы с вредителями, промежуточные соединения -  патент 2143423 (27.12.1999)

Класс C07C275/18 насыщенного углеродного скелета, содержащего кольца

Класс C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

Патенты РФ в классе C07C275/26:
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
способ получения индазолилмочевин, которые подавляют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (vr1) -  патент 2446161 (27.03.2012)
карбонильные соединения -  патент 2337099 (27.10.2008)
способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) -  патент 2232015 (10.07.2004)
новые производные аминоциклогексана -  патент 2225393 (10.03.2004)
производные тиазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2218337 (10.12.2003)
способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1- нитрозомочевины -  патент 2192413 (10.11.2002)
арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу -  патент 2119479 (27.09.1998)
способ получения бутанольного раствора циклогексилмочевины -  патент 2089542 (10.09.1997)


Наверх