фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью

Классы МПК:A61K31/275  нитрилы; изонитрилы
A61K31/198  альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)
A61K31/195  имеющие аминогруппу
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61K9/26 в виде разрозненных частиц в поддерживающей их матрице
A61K47/26 углеводы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ВОКХАРДТ РИСЕРЧ СЕНТЕР (IN)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-02-06
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, а именно к пероральной фармацевтической композиции в виде однократных доз, содержащей комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами; где энтакапон совместно микронизирован с одним или более сахарными спиртами и полученная таким образом смесь совместно микронизированного энтакапона и сахарного спирта имеет средний размер частиц менее чем 30 мкм. Изобретение позволяет повысить скорость растворения в водных средах, всасывание и биодоступность. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям в виде однократных доз, содержащим комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами, где энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами. Композиция настоящего изобретения проявляет биоэквивалентность промышленно производимому комбинированному препарату энтакапона, леводопы и карбидопы, продаваемому под торговым названием Stalevo 200®. Настоящее изобретение относится также к способам получения таких композиций.

Предпосылки создания изобретения

Энтакапон, ингибитор катехол-0-метилтрансферазы (COMT), представляет собой соединение с нитрокатехольной структурой, используемое при лечении болезни Паркинсона в качестве вспомогательной к леводопа/карбидопа терапии. Химически, энтакапон представляет собой (Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропенамид, имеющий следующую структурную формулу:

фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947

Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой белое кристаллическое вещество, которое слегка растворимо в воде. Химически оно является моногидратом (-)-L-(фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 -гидразино(фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 -метил-фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 -(3,4-дигидроксибензол)пропановой кислоты, имеющей структурную формулу:

фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947

Леводопа, ароматическая аминокислота, представляет собой белое кристаллическое вещество, которое слегка растворимо в воде. Химически она представляет собой (-)-L-фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 -амино-фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 -(3,4-дигидроксибензол)пропановую кислоту, имеющую следующую структурную формулу:

фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947

Энтакапон является лекарственным средством группы IV по системе классификации биофармацевтических препаратов и имеет проблемы из-за низкой растворимости, низкой скорости распада и, следовательно, низкой биодоступности.

В патенте США 4963590 представлена фармацевтическая композиция, содержащая энтакапон и фармацевтически приемлемый носитель.

В патентах США 6500867 и 6797732 описаны композиции твердых таблеток для перорального введения, содержащие энтакапон, леводопу и карбидопу или их фармацевтически приемлемые соли и их гидраты, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В обоих указанных патентах описано, что когда карбидопу, леводопу и энтакапон смешивают вместе, это приводит к стабилизации проблем и желаемый терапевтический эффект не достигается. С другой стороны, когда существенную часть карбидопы отделяют от леводопы и энтакапона, препарат проявляет лучшую стабильность, а также достигается желаемый терапевтический эффект.

В патенте США 6599530 представлена прессованная композиция для перорального введения в форме таблетки, которая содержит энтакапон, найтекапон или фармацевтически приемлемые соли энтакапона или найтекапона и натрийкроскармеллозу в количестве по меньшей мере 6% по массе от композиции.

В заявке США № 20060222703 описаны пероральные фармацевтические композиции энтакапона, карбидопы и леводопы с микрокристаллической целлюлозой и крахмалом при одновременном смешивании всех трех активных веществ. Данную композицию получают путем грануляции прессованием. В данной заявке описаны недостатки, связанные с методом влажной грануляции, которые включают дестабилизацию композиции и сниженную растворимость препарата леводопы, карбидопы и энтакапона из-за использования воды при методе влажной грануляции.

Хотя известно, что микронизация или размалывание вещества в присутствии поверхностно-активного вещества (ПАВ) или сахара может повышать его растворимость, эти показатели не всегда адекватны. Например, биодоступность микронизированного прогестерона неадекватна и должна быть улучшена, например, путем диспергирования в воске карнаубы. Такая методика описана в международной публикации (РСТ) WO 8902742. Таким образом, по-видимому, свойства вещества, обработанного путем микронизации или размалывания, в частности его растворимость и его биодоступность, непредсказуемы и могут быть получены противоречивые результаты.

Существуют многочисленные источники по предшествующему уровню техники, в которых описано использование сахарных спиртов, подобно манниту, сорбиту и т.д., в качестве наполнителей в препарате или в качестве средств сенсорного сигнала, т.е. средств, которые дают ощущение холода во рту, в случае дезинтегрирующих во рту таблеток. Например, международные публикации (РСТ) WO 2007080601, 2007001086, 2006057912; европейские патенты 589981В1, 906089В1, 1109534В1; патент США 6328994 и заявки США № № 20070196494, 20060240101 и 20060057199. Сахарные спирты, подобно манниту, используют в большинстве дезинтегрирующих во рту препаратов, а не в обычных препаратах с немедленным высвобождением, в качестве сенсорных сигнальных средств, потому что дезинтегрирующие во рту таблетки распадаются в полости рта вместо распада в желудочно-кишечном тракте, как в случае обычных таблеток с немедленным высвобождением.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном общем аспекте предоставлена пероральная фармацевтическая композиция в виде однократных доз, которая содержит комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами, где энтакапон микронизируют совместно с одним или более сахарными спиртами.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут обладать одним или более следующими признаками. Например, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать одно или более связующих веществ, наполнителей, лубрикантов, дезинтеграторов, глидантов и т.п.

В другом общем аспекте предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами; где энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами; где композиция проявляет такие характеристики растворимости, что по меньшей мере 80% энтакапона или его соли высвобождается в течение 30 минут; и где степень высвобождения измеряется на аппарате 2 для определения растворимости USP (лопастной, 50 об/мин) (USP Dissolution Apparatus 2) с использованием 900 мл фосфатного буфера с pH 5,5 при 37°С±0,5°С.

В еще одном общем аспекте предоставлен способ получения фармацевтической композиции, включающий: а) совместную микронизацию энтакапона или его солей с одним или более сахарными спиртами, смешивание и грануляцию с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами; b) смешивание и грануляцию карбидопы и леводопы с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами; с) смешивание смеси со стадии (а) и стадии (b); и d) формование смеси со стадии (с) в фармацевтическую дозированную форму.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут обладать одним или более следующими признаками. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать одно или более связующих веществ, наполнителей, лубрикантов, дезинтеграторов, глидантов и т.п.

В еще одном общем аспекте предоставлена пероральная фармацевтическая композиция в виде однократных доз, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами, где энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами и где данная композиция не проявляет значительного различия в одном или как в скорости, так и степени всасывания энтакапона, с показателями, полученными с обычным препаратом энтакапона, леводопы и карбидопы, продаваемым под торговым названием Stalevo 200®.

Варианты осуществления данной фармацевтической композиции могут обладать одним или более следующими признаками. Например, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать одно или более связующих веществ, наполнителей, лубрикантов, дезинтеграторов, глидантов и т.п.

Детали одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения представлены в описании ниже. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Как было отмечено авторами настоящего изобретения, сахарные спирты, подобно манниту или сорбиту, при совместном использовании с другими известными нерастворимыми в воде лекарственными средствами, подобно фенофибрату, ирбесартану, арипразолу, или в виде физической смеси, или в форме комплекса, не дают в результате какого-либо значительного повышения растворимости приведенных выше плохо растворимых лекарственных средств. Также наблюдалось, что нет какого-либо значительного различия ни в растворимости, ни в проценте высвобождения указанных плохо растворимых лекарственных средств, когда такие лекарственные вещества присутствуют в препарате отдельно или вместе с сахарными спиртами.

Авторы настоящего изобретения, хотя работали с комбинированным препаратом энтакапона, леводопы, карбидопы, неожиданно обнаружили, что когда энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами, это в результате приводит к значительному повышению растворимости энтакапона и процента высвобождения лекарственного средства энтакапона из препарата с комбинацией энтакапона, леводопы, карбидопы, по сравнению с препаратом, где энтакапон не микронизирован совместно с сахарным спиртом.

Из Stalevo 200® высвобождается примерно 70% энтакапона через 30 минут, тогда как из фармацевтической композиции настоящего изобретения высвобождается примерно 85% энтакапона через 30 минут. Такое значительное повышение процента высвобождения энтакапона приводит к улучшенной смачиваемости, растворимости и, следовательно, к повышенному проценту высвобождения.

Далее было отмечено, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения биоэквивалентна промышленно производимой комбинации энтакапона, карбидопы и леводопы (Stalevo 200 ®).

«Биоэквивалентность» установлена с 90% доверительным интервалом (CI) от 0,80 до 1,25 как для максимальной концентрации в плазме (Cmax), так и для площади под кривой (AUC) согласно регулирующим указаниям USFDA или 90% CI для AUC от 0,80 до 1,25 и 90% CI для Cmax от 0,70 до 1,43 согласно регулирующим указаниям европейского EMEA.

Исследования по биоэквивалентности проводили, сравнивая Stalevo 200® и композицию настоящего изобретения. Исследование проводили в отношении Cmax , AUC и времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), получаемым с испытуемым продуктом (композиция настоящего изобретения) и сравниваемым продуктом (Stalevo 200 ®). В таблице 3 представлены данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения и Stalevo 200® . В таблице 4 представлены данные биоэквивалентности, связанные с испытанием на отношения к эталону (T/R отношения) при 90% доверительном интервале.

В пероральной фармацевтической композиции в виде однократных доз существенная часть энтакапона или его соли может быть отделена от смеси леводопы и карбидопы или их солей; или существенная часть карбидопы или ее соль может быть отделена от смеси леводопы и энтакапона или их солей; или карбидопа, энтокапон или леводопа могут присутствовать в смеси одновременно.

Термин «существенная часть» энтакапона/карбидопы/леводопы или их солей относится в данном описании к количеству энтакапона/карбидопы/леводопы или их солей, которые не снижают их стабильности и/или растворимости и терапевтического эффекта или биодоступности любого из энтакапона/карбидопы/леводопы в пероральной комбинации в виде однократной дозы энтакапона, леводопы, карбидопы.

Композиция настоящего изобретения может проявлять фармакинетические характеристики, характеризуемые максимальной концентрацией в плазме (Cmax) примерно от 1,1 до примерно 2,0 мкг/мл; временем достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) примерно от 1,6 до примерно 3,5 часов; площадью под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-t) и (AUCфармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 ) примерно от 1,80 до примерно 3,50 мкг·час/мл.

При 90% доверительном интервале значения площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-t и/или AUCфармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 ) для композиции настоящего изобретения могут составлять от 0,70 до 1,30, и значения максимальной концентрации в плазме (Cmax) для композиции настоящего изобретения могут составлять от 0,60 до 1,40, по сравнению с показателями, полученными для Stalevo 200®.

Подходящие сахарные спирты могут включать один или более спиртов, таких как маннит, мальтит, мальтол, сорбит, лактит, ксилит и подобные.

В фармацевтической композиции настоящего изобретения энтакапон может присутствовать в таком количестве по отношению к сахарному спирту, что молярное отношение между энтакапоном и сахарным спиртом находится в интервале примерно от 161 до 10:1.

Совместную микронизацию можно проводить с помощью подходящих средств, известных специалистам в данной области, которые включают, но не ограничиваются ими, одно или более средств, таких как наномельницы, шаровые мельницы, мельницы тонкого помола, вибрационные мельницы, песчаные мельницы, шаровые мельницы, струйные мельницы, ультразвуковые обработки и подобные.

Средний размер частиц энтакапона и сахарного спирта, полученных после микронизации, может составлять менее 30 мкм.

Фармацевтическая композиция может быть получена в две стадии. Первая часть может включать микронизацию энтакапона совместно с одним или более подходящими сахарными спиртами, грануляцию со связующим раствором и сушку гранул. Высушенные гранулы могут быть размолоты и смешаны с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Вторая стадия получения может включать смешивание леводопы и карбидопы с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и грануляцию с помощью связующего раствора. Гранулы могут быть высушены. Высушенные гранулы могут быть размолоты и смешаны с одним или более подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Гранулы энтакапона и гранулы леводопы и карбидопы могут быть переработаны в подходящую дозированную форму, такую как монослойные таблетки, двухслойные таблетки, таблетка в таблетке, каплета, минитаблетки, капсулы, таблетка в капсуле, гранулы в капсуле, лепешки, лепешки в капсулах, порошок. Кроме того, порошок или гранулы могут быть суспендированы с получением фармацевтически приемлемой суспензии для перорального введения.

Фармацевтическая композиция может содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать связующие вещества, наполнители, лубриканты, дезинтеграторы и глиданты.

Подходящие связующие вещества могут включать одно или более веществ, таких как повидон, крахмал, стеариновая кислота, камеди, гидроксипропилметилцеллюлоза и подобные.

Подходящие наполнители могут включать один или более наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит, фосфат кальция, сульфат кальция, каолин, сухой крахмал, порошковый сахар и подобные.

Подходящие лубриканты могут включать одно или более веществ, таких как стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрированное растительное масло и подобные.

Подходящие глиданты могут представлять собой одно или более веществ, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк или кукурузный крахмал и подобные.

Подходящие дезинтеграторы могут быть представлены одним или более веществами, такими как крахмал, натрийкроскармеллоза, кроссповидон, крахмалгликолят натрия и подобные.

Пример 1

Состав загрузок представлен в таблице 1. Следующие рецептуры являются конкретными примерами предпочтительных композиций настоящего изобретения. Осуществление примера 1 подробно изложено ниже.

Таблица 1
Композиция леводопы, карбидопы и энтакапона
Ингредиенты % от композиции
Гранулы энтакапона D
1Энтакапон 20-45
2Крахмал 2-15
3 Маннит 2-25
4 Поливинилпирролидон 0,3-5
5Очищенная вода q.s.
6Натрийкроскармеллоза 1-6
7Крахмалгликолят натрия1-8
Гранулы леводопы, карбидопы, D
8Леводопа 5-40
9 Карбидопа 1-10,0
10Крахмал 2-15
11 Натрийкроскармеллоза 2-5
12Повидон 0,5-5
13 Очищенная вода q.s.
Внегранулярная часть D
14Маннит 3-25
15 Крахмалгликолят натрия 1-8
16Микрокристаллическая целлюлоза+натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4-20
17 Тальк 0,1-2
18 Стеарат магния 0,1-2
D Пленочное покрытие с использованием Opadry 1-5%

Методика: Фармацевтическую композицию получали в виде двух частей. Первая часть включала смешивание энтакапона с маннитом и совместную микронизацию предварительной смеси посредством одного или более циклов. Крахмал, натрийкроскармеллозу, крахмалгликолят натрия смешивали в высокоскоростном смешивающем грануляторе, гранулировали с помощью водного раствора повидона и гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Вторая часть включала смешивание леводопы, карбидопы с крахмалом, гранулирование с водным раствором повидона и сушку гранул в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы энтакапона и леводопы, карбидопы объединяли, смешивали с крахмалгликолятом натрия, маннитом, микрокристаллической целлюлозой и тальком в двухконусном смесителе и вводили лубрикант, стеарат магния. Смазанные гранулы прессовали в таблетки, используя подходящее оборудование, и покрывали водной дисперсией Opadry.

Сравнительные данные растворимости Stalevo 200 ® по отношению к композиции настоящего изобретения, полученной, как в примере 1. Для определения скорости растворения лекарственного средства использовали аппарат типа 2 (50 об/мин) для определения растворимости, USP, где в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Таблица 2
Время (мин) % высвобожденного лекарственного вещества (энтокапон) (Stalevo 200®) % высвобожденного лекарственного вещества (энтокапон) (композиция примера 1)
51 6
10 11 13
20 44 51
30 70 85
45 90 96
60 96 100

Таблица 3
Данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения по сравнению с Stalevo 200® в отношении фармакокинетических параметров
№ п/п Фармакокинетический

параметр
Stalevo 200® (энтакапон) Композиция настоящего изобретения (энтакапон)
1 Cmax (мкг/мл) 1,221,35
2 Tmax (час) 1,701,71
3 AUC0-t (мкгч/мл) 1,832,05
4 AUCфармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 (мкгч/мл) 2,012,12

Таблица 4
Данные биоэквивалентности по отношению испытуемого (композиция настоящего изобретения) к эталону (Stalevo 200® ) (отношения T/R) при доверительном интервале 90%
№ п/п Фармакокинетические параметры Отношение 90% CI % CV
Нижнее Верхнее
1Cmax 103,99 87,59123,45 32,95
2AUC0-t 108,69 102,33115,45 11,33
3AUCфармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 98,43 91,03 106,4313,90

Хотя настоящее изобретение описано в отношении конкретных вариантов осуществления, некоторые модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам в данной области и, как подразумевается, они включены в объем настоящего изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральная фармацевтическая композиция в виде однократной дозы, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей и один или более сахарных спиртов, присутствующих в молярном отношении от 1:1 до 10:1; где энтакапон совместно микронизирован с одним или более сахарными спиртами и полученная таким образом смесь совместно микронизированного энтакапона и сахарного спирта имеет средний размер частиц менее чем 30 мкм и где композиция не проявляет значительного различия в скорости или в степени всасывания энтакапона или его соли с показателями, полученными для препарата энтакапона, леводопы и карбидопы, продаваемого под торговым названием Stalevo 200®.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где данная композиция обнаруживает максимальную концентрацию в плазме (Cmax) примерно от 1,1 мкг/мл до примерно 2,0 мкг/мл.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где данная композиция показывает время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) примерно от 1,6 ч до примерно 3,5 ч.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где данная композиция показывает площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-t) и (AUCфармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы   с улучшенной биодоступностью, патент № 2485947 ) примерно от 1,80 мкг·ч/мл до примерно 3,50 мкг·ч/мл.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где энтакапон и сахарный спирт присутствуют в молярном отношении примерно от 1:1 до 10:1.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где сахарные спирты включают один или более спиртов, таких как маннит, мальтит, мальтол, сорбит, лактит и ксилит.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает одну или более форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, диски, каплеты, гранулы, лепешки, гранулы в капсуле, минитаблетки, минитаблетки в капсуле, лепешки в капсуле и саше.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

9. Пероральная фармацевтическая композиция, включающая комбинацию энтакапона, левадопы и карбидопы или их солей и маннит в молярном отношении от примерно 1:1 до 10:1, где энтакапон совместно микронизирован вместе с сахарным спиртом и полученная таким образом совместно микронизированная смесь энтакапона и маннита имеет средний размер частиц менее чем примерно 30 мкм.

10. Пероральная фармацевтическая композиция в виде однократной дозы, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей и один или более сахарных спиртов, присутствующих в молярном отношении от 1:1 до 10:1; где энтакапон совместно микронизирован с одним или более сахарными спиртами и полученная таким образом смесь совместно микронизированного энтакапона и сахарного спирта имеет средний размер частиц менее чем 30 мкм.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2485947

patent-2485947.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/275  нитрилы; изонитрилы

Патенты РФ в классе A61K31/275:
способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит" -  патент 2470633 (27.12.2012)
сложноэфирные производные и их медицинское применение -  патент 2431480 (20.10.2011)
новые оптически-активные соединения фенилэтаноламинов и способ их получения -  патент 2416597 (20.04.2011)
амиды -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты -  патент 2413716 (10.03.2011)
ингибиторы цистеиновой протеазы катепсина -  патент 2399613 (20.09.2010)
производные феноксиуксусной кислоты -  патент 2360901 (10.07.2009)
производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv -  патент 2353617 (27.04.2009)
производные амида коричной кислоты -  патент 2318802 (10.03.2008)
производные фторбензамида и лекарственное средство на их основе -  патент 2314289 (10.01.2008)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)

Класс A61K31/198  альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)

Патенты РФ в классе A61K31/198:
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
способ ведения беременности у женщин с избыточной массой тела -  патент 2527910 (10.09.2014)
способ лечения местного рецидива рака поджелудочной железы после радикальной операции -  патент 2526802 (27.08.2014)
питательная композиция для улучшения иммунной системы млекопитающих -  патент 2525429 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
композиции и устройства -  патент 2519329 (10.06.2014)
композиции для смягчения поражений, вызванных ультрафиолетовым излучением -  патент 2519206 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
стабильный жидкий препарат антитела -  патент 2518278 (10.06.2014)

Класс A61K31/195  имеющие аминогруппу

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

Патенты РФ в классе A61K9/14:
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

Патенты РФ в классе A61K9/16:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61K9/26 в виде разрозненных частиц в поддерживающей их матрице

Патенты РФ в классе A61K9/26:
лекарственный препарат винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения и способ его изготовления -  патент 2525433 (10.08.2014)
слой для защиты твердых дозированных форм от механического воздействия -  патент 2500389 (10.12.2013)
системы доставки лекарственного средства, содержащие слабощелочной селективный 5-ht3, серотониновый блокатор и органические кислоты -  патент 2490012 (20.08.2013)
пероральная основа в виде пленки -  патент 2488385 (27.07.2013)
экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения -  патент 2483713 (10.06.2013)
твердые лекарственные формы, содержащие тадалафил -  патент 2456989 (27.07.2012)
твердая лекарственная форма пролонгированного действия нестероидного противовоспалительного средства кетопрофен, способ получения -  патент 2448690 (27.04.2012)
водорастворимые порошки и таблетки -  патент 2413505 (10.03.2011)
композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ -  патент 2410085 (27.01.2011)
препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения -  патент 2390354 (27.05.2010)

Класс A61K47/26 углеводы

Патенты РФ в классе A61K47/26:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)


Наверх