Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава

Классы МПК:A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны
A61K47/26 углеводы
A61K9/08 растворы
A61K31/335  только с атомами кислорода в качестве гетероатомов, например фунгихромин
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):АВЕНТИС ФАРМА С.А. (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
1992-07-03
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического раствора противоопухолевого действия, его получения и перфузионного раствора. Сущность изобретения заключается в том, что раствор содержит производные таксана в поверхностно-активном веществе. Эти растворы используют для приготовления перфузионных растворов. Способ получения раствора заключается в том, что активное вещество растворяют в этаноле и вводят поверхностно-активное вещество. Изобретение позволяет уменьшить дозу действующего вещества, уменьшить концентрацию этанола. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому составу, имеющему противоопухолевую и противолейкемическую активность, в частности к новому составу для инъекций, содержащему вещества класса таксанов, особенно такие, как таксол или один из его аналогов или производные следующей общей формулы:

фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и   перфузионный раствор на основе фармацевтического состава, патент № 2481827 ,

в которой R представляет собой водород или ацетил, RI представляет собой третбутолксикарбониламино или бензоиламино радикал. Предпочтительными являются два производных, для которых R представляет ацетил-группу и RI представляет группу бензоиламино или для которого R представляет собой водород и RI представляет радикал третбутоксикарбониламино.

Первое из этих двух соединений известно под названием таксол, а второе - под названием Таксотер.

Известно, что эти вещества оказывают в живом организме значительное воздействие на злокачественные опухоли, что позволило исследовать их при лечении болезней, стойких ко всем другим противораковым терапиям.

Однако они имеют слабую растворимость в воде, поэтому возникает необходимость в составе, который можно использовать для инъекций на основе поверхностно-активного вещества и этанола. Этанол является наилучшим растворителем, который позволяет растворять молекулы, соответствующие формуле (I).

Известно (Rowinsky, Larraine, Cazenave и Donehower, журнал Национального Института рака, том 82, № 15, стр.1247-1259, августа 1990) получение так называемого "маточного раствора", содержащего около 6 мг/мл таксола в смеси растворителя, состоящего из:

- 50% по объему этанола;

- 50% по объему Кремофор EL.

Во время инъекции этот раствор смешивают с перфузионной жидкостью, содержащей хлористый натрий или декстрозу.

Для получения стабильной смеси авторы этой статьи считают, что следует ограничивать концентрацию действующего начала в перфузионном растворе до концентраций приблизительно 0,03-0,6 мг/мл.

Однако желательно впрыскивать достаточные дозы действующего начала, составляющие приблизительно 0,3-1 мг/мл в перфузионной жидкости, выше этих доз появляются признаки анафилактических шоков, подавляемые с трудом, вызываемые в основном Кремофором.

Для получения указанных концентраций (0,3-1 мг/мл) всегда необходимо впрыскивать растворы, содержащие одновременно действующее начало, с концентрациями каждого из следующих соединений, этанола и особенно Кремофора, около 8 г на 100 мл раствора, лечение, требующее частого назначения повышенных доз действующего начала и сравнительно слабая концентрация действующего начала в растворе при инъекции большого объема приводит, кроме того, к провоцированию во время лечения, помимо анафилактических симптомов, еще симптомов хронического отравления алкоголем.

В результате применения фармацевтических составов настоящего изобретения обнаружено, что можно или значительно уменьшить концентрацию этанола, или также полностью устранять Кремофор и этанол в перфузионных составах.

Согласно первому способу до изобретению готовят маточный раствор, содержащий действующее начало в смеси растворителей, включающий этанол, являющийся наилучшим биосовместимым растворителем действующих начал класса таксанов, и поверхностно-активное вещество, выбираемое из полисорбатов, выпускаемых в продажу под названием Твин, сложных эфиров полиоксиэтиленгликолей, выпускаемых в продажу, например, под названием Эмульфор, или сложных эфиров полиэтиленгликоля и касторовых масел, выпускаемых в продажу, например, под названием Кремофор.

Маточный раствор готовят растворением действующего начала в этаноле с постепенным добавлением поверхностно-активного вещества. Таким образом можно приготовить растворы, содержащие от 10 до 100 мг/мл действующего начала в смеси, содержащей около 50% поверхностно-активного вещества.

Причем согласно настоящему изобретению этанол, наилучший растворитель действующего начала, может быть почти до полностью удален.

Для приготовления растворов с небольшим содержанием этанола действующее начало растворяют в этаноле, как описано выше, затем добавляют любое поверхностно-активное вещество, выбираемое среди названных выше или среди других, позволяющее после разбавления водной среды обеспечивать образование мицелл, содержащих действующее начало, инкапсулированного в поверхностно-активном веществе. Затем этанол, содержащийся в этом растворе, удаляют, по меньшей мере, частично выпариванием в вакууме или любым другим соответствующим способом.

Согласно второму способу получения маточного раствора действующее начало растворяют непосредственно в поверхностно-активном веществе. Предпочтительно готовят поверхностно-активный раствор, содержащий 1-2% этанола, и непрерывно добавляют действующее начало в этот раствор, перемешивая при помощи, например, геликоидальной дробилки или турбины с дроблением. Присутствие небольшого количества этанола дает некоторые преимущества, среда имеет менее высокую вязкость, смачивание порошка улучшается и конечное фильтрование раствора.

Маточный раствор с небольшим содержанием этанола содержит преимущественно менее 5% этанола, предпочтительно 2% этанола. Этот раствор является стабильным и может содержать также до 200 мг/мл, преимущественно до 80 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном веществе.

Маточный раствор таксола имеет предпочтительно концентрацию 6-20 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном веществе. Этот раствор перемешивают, в зависимости от концентрации 0,1-1 мг/мл, с перфузионной жидкостью, которая представляет или физиологический раствор, или раствор глюкозы. Перфузионный состав, получаемый на основе предыдущих маточных растворов, с небольшим содержанием этанола, преимущественно содержит 0,3-0,5 мг/мл таксола и менее 1 мл/л этанола.

Перфузионный состав на основе таксола, содержащий действующее начало без этанола, имеет физическую стабильность 8-100 часов. Под физической стабильностью подразумевают тот факт, что раствор не образует осадка посла 8-10 часов хранения при комнатной температуре.

Маточный раствор Таксотера имеет преимущественно концентрацию 20-80 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном веществе. Этот раствор перемешивают, в зависимости от концентрации 0,1-0,5 мг на миллилитр, с перфузионной жидкостью, которая является или физиологическим раствором, или раствором глюкозы. Перфузионные составы, получаемые на основе предыдущих маточных растворов, с небольшим содержанием этанола, содержат также преимущественно 0,1-0,3 мг/мл Таксотера; они содержат менее 15 мл/л поверхностно-активного вещества и менее 1 мл/л этанола.

Перфузионный состав на основе Таксотера, содержащий действующее начало без этанола, имеет физическую стабильность, которая может достигать нескольких месяцев.

Затем перфузионный состав таксола или Таксотера впрыскивают человеку из расчета, предварительно определенного в зависимости от количества действующего начала, которое необходимо при инъекции. Не наблюдают никаких явлений анафилактических шоков, которые наблюдали с растворами известного уровня техники.

Таким образом, эти последние перфузионные составы позволяют уменьшить по сравнению с известным уровнем техники количество поверхностно-активного вещества, вводимого путем инъекции человеку, приблизительно на 80% и количество этанола почти на 100%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.

Сравнительный пример

Растворяют 0,180 г таксола в 15 мл этанола. Добавляют такое количество Кремофора, чтобы получить 30 мл раствора, содержащего 6 мг/мл таксола. Этот раствор разбавляют в 5% перфузионном растворе глюкозы из расчета 1 мг/мл, перфузионный раствор содержит 87,7 мл/л Кремофора и 87,7 мл/л этанола.

Перфузионный раствор является стойким в течение более 21 часа.

Примеры согласно изобретению

Растворяют 32 г Таксотера в 340 мл абсолютного этанола, затем добавляют 830 г полисорбата 80. Выпаривают этанол на ротационном выпарном аппарате при 30°С и давлении 15 мм ртутного столба в течение 2 часов.

Полученный раствор является стабильным, он содержит 40 мг/мл таксотера.

После разбавления в перфузионном растворе с 5% глюкозы при концентрациях 0,1; 0,3 и 0,5 мг/мл наблюдают стабильность полученных растворов.

Воспроизводят тот же способ на основе раствора, содержащего 60 мг/мл Таксотера.

Воспроизводят тот же опыт на основе растворов таксола, содержащих 12 и 20 мг/мл таксола.

Результаты указаны в таблице 1.

Таблица 1
ВеществоРастворитель Концентрация маточного раствораДействующее начало в перфузионном составе Поверхностно-активное вещество в перфузионном составе Этанол в перфузионном составе Стабильность
ТаксолПолисорбат 20 мг/мл 1 мг/мл50 мг/мл <0,3 мг/мл >8H
ТаксолПолисорбат 20 мг/мл 0,3 мг/мл15 мг/мл <0,09 мг/мл >24H
ТаксолПолисорбат 12 мг/мл 1 мг/мл83,3 мг/мл <0,05 мг/мл >48H
ТаксотерПолисорбат 40 мг/мл 0,5 мг/мл11,6 мг/мл 0,009 мг/мл 8H-23H
ТаксотерПолисорбат 40 мг/мл 0,3 мг/мл6,9 мг/мл 0,05 мг/мл 8H-23H
ТаксотерПолисорбат 40 мг/мл 0,1 мг/мл2,3 мг/мл 0,02 мг/мл 29H-45H
ТаксотерПолисорбат 60 мг/мл 0,1 мг/мл1,5 мг/мл <0,01 мг/мл 8H-23H

Пример 8

В реактор из стали вводят 258 г Таксотера, который растворяют в 2425 г этанола при перемешивании в течение 45 минут.

Добавляют 6156 г полисорбата 80 и гомогенизируют при механическом перемешивании в течение 15 минут.

Переносят раствор в реактор и отгоняют спирт при пониженном давлении от 10 до 50 миллибар (1000-5000 Pa), температуру поддерживают между 18 и 28°С.

Отгоняют спирт до тех пор, пока его содержание не будет ниже 2%.

Полученный раствор фильтруют на фильтре, имеющем размер пор 0,2 мкм. Он содержит:

- 1,3% этанола,

- 39,6 мг/мл Таксотера.

После разбавления до 1 мг/мл в перфузионной чашке, содержащей 5% глюкозы, раствор является стойким без видимого образования осадка в течение более 2 месяцев.

Пример 9

Растворяют 160 г Таксотера или 160 мг таксола в 10 мл смеси абсолютного этанола и Кремофора EL (218), выпаривают этанол на ротационном выпарном аппарате при 30°C при давлении 25 мм рт.ст. в течение 3 часов.

Полученные растворы стойкие. Они содержат 20 мг/мл Таксотера или таксола. После разбавления в перфузионном растворе с 5% глюкозы при концентрациях 0,1 и 0,5 мг/мл наблюдают образование осадка между 30 и 95 часами.

Пример 10

Растворяют в колбе Эрленмейера объемом 500 мл 275,5 г полисорбата 80 в 5,4 г абсолютного этанола, затем перемешивают магнитной мешалкой до полной гомогенизации смеси.

В колбу объемом 50 мл загружают 26,13 г полученного выше раствора. Помещают колбу в водяную баню, нагретую раньше и поддерживаемую в течение всего опыта при 30°C. Перемешивают приблизительно при 600 оборотах в минуту с помощью искусственного магнита.

Добавляют 1,076 г Таксотера несколькими порциями, чтобы добиться исчезновения комков между двумя добавками (продолжительность операции - приблизительно один час). После введения последней порции Таксотера поддерживают перемешивание до тех пор, пока раствор не станет прозрачным (продолжительность операции - приблизительно два часа).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтический раствор противоопухолевого действия, содержащий в качестве активного начала производные таксанов и фармацевтически приемлемый растворитель, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит поверхностно-активный агент, выбранный из полисорбатов и сложных эфиров полиэтиленгликоля.

2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве соединений класса таксанов он содержит соединения общей формулы I

фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и   перфузионный раствор на основе фармацевтического состава, патент № 2481827

в которой R означает атом водорода или ацетил;

R1 означает трет.бутоксикарбониламино или бензоиламино.

3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит менее 5% этанола, преимущественно менее 2% этанола.

4. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит до 200 мг/мл, преимущественно до 80 мг/мл соединения формулы I.

5. Раствор по п.1, или 2, или 3, отличающийся тем, что он содержит от 20 до 80 мг/мл соединения формулы I, в которой R означает водород и R1 означает трет.бутоксикарбониламино.

6. Раствор по пп.1-3, отличающийся тем, что он содержит от 6 до 20 мг/мл соединения формулы I, в которой R означает ацетил, a R1 означает бензоиламино.

7. Способ получения фармацевтического раствора противоопухолевого действия, включающий растворение активных веществ производных таксанов в фармацевтически приемлемом растворителе, отличающийся тем, что активное вещество растворяют в этаноле, затем вводят поверхностно-активное вещество и испаряют этанол, либо активное вещество медленно вводят в раствор поверхностно-активного вещества в этаноле, содержащемся в количестве 1-2%.

8. Перфузионный раствор для инъекций производных токсанов на основе фармацевтически приемлемого растворителя, отличающийся тем, что концентрация производных таксана составляет 0,1-1 мг/мл, а этанола менее 1 мл/л.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2481827

patent-2481827.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны

Патенты РФ в классе A61K31/10:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом -  патент 2527683 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени -  патент 2526117 (20.08.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
соединения для лечения воспаления -  патент 2520034 (20.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
соединения, полученные из таурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2502729 (27.12.2013)
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии -  патент 2502511 (27.12.2013)

Класс A61K47/26 углеводы

Патенты РФ в классе A61K47/26:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K31/335  только с атомами кислорода в качестве гетероатомов, например фунгихромин

Патенты РФ в классе A61K31/335:
высокочистый пентамицин -  патент 2515936 (20.05.2014)
производные феноксихроманкарбоновой кислоты, замещенные в 6-ом положении -  патент 2507200 (20.02.2014)
комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами -  патент 2506077 (10.02.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства -  патент 2500428 (10.12.2013)
биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты) -  патент 2493848 (27.09.2013)
композиционный препарат для лечения пневмонии поросят -  патент 2487709 (20.07.2013)
4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2h-4,8-эпоксихромен, обладающий анальгезирующей активностью -  патент 2477283 (10.03.2013)
способ определения эффективности лечения рака предстательной железы -  патент 2460544 (10.09.2012)
цитотоксические полусинтетические производные макролидного антибиотика олигомицина а и способ их получения -  патент 2454420 (27.06.2012)


Наверх