способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка

Формула изобретения

Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка, включающий предоперационную лучевую терапию на первичную опухоль тормозным излучением, ежедневно в течение 24 дней с перерывам на выходные дни, путем дневного дробления дозы по схеме 1 Гр+1,5 Гр с интервалом 4-5 ч между фракциями до СОД 45 Гр трехпольным облучением и параллельное проведение курса химиотерапии препаратами элоксатин-капецитабин с последующим проведением радикальной хирургической операции, включая лимфодиссекцию в объеме D2, отличающийся тем, что в зону облучения включают область регионарного метастазирования, препарат элоксатин вводят в дозе от 80 до 85 мг/м² в 1-й и 21-й дни химиолучевой терапии, препарат капецитабин вводят в суточной дозе от 1670 до 2000 мг/м² за 2 приема в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни, причем первое введение капецитабина осуществляют за 1 ч до первого сеанса облучения, а радикальную хирургическую операцию проводят через 23-29 дней после окончания химиолучевой терапии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии, химиотерапии и хирургии, и может быть применено при лечении местно-распространенного рака желудка.

Несмотря на снижение заболеваемости, рак желудка продолжает сохранять ведущие позиции в структуре онкологической патологии населения Российской Федерации. Ежегодно регистрируется около 40000 заболевших, большинство больных имеют местно-распространенные и распространенные формы [1]. В последние годы гастрэктомия/субтотальная резекция с лимфодиссекцией D2 признана «золотым стандартом» хирургического лечения. Стандартизация оперативного вмешательства и концентрация больных в специализированных Центрах, безусловно, способствовали улучшению непосредственных (летальность, ранние послеоперационные осложнения) и отдаленных результатов лечения. Однако влияние расширения объема оперативных вмешательств не однозначно сказывается на отдаленных результатах лечения. Многие исследователи показали снижение количества локо-регионарных рецидивов, ряд авторов - повышение показателя выживаемости при определенном сочетании клинико-морфологических факторов. К сожалению, эти результаты были получены, как правило, в сравнении с историческим контролем, а не в рамках рандомизированных исследований. В целом, прогноз при хирургическом лечении местно-распространенного рака желудка остается неутешительным: 5-летняя выживаемость даже при 2 стадии заболевания едва превышает 50%, при 3А стадии составляет 37%, при 3В и 4 стадиях - менее 10% [2]. Отношение к комбинированному лечению рака желудка также существенно изменилось. Этому способствовали положительные результаты двух крупных рандомизированных исследований, показавших преимущество периоперативной химиотерапии [3] и адъювантной химиолучевой терапии [4]. В связи с этим в Европейских странах и США все большее количество больных получает комбинированное лечение, которое во многих странах признано стандартным.

Пролонгированная неоадъювантная химиолучевая терапия является новым методом в лечении рака желудка и имеет несомненные преимущества перед другими видами лечения. Анализ мировой литературы последних лет показывает перспективность данного направления [5, 6, 7, 8, 9]. В России публикации по неоадъювантной химиолучевой терапии в комбинации с расширенными оперативными вмешательствами при местно-распространенном раке желудка отсутствуют.

Известны различные способы лечения злокачественных опухолей желудка: хирургический, системная и регионарная химиотерапия противоопухолевыми и таргетными препаратами, комбинированное лечение, включающее хирургическую операцию, предоперационную лучевую и химиотерапию.

Известен способ комбинированного химиолучевого лечения рака желудка [10], включающий в себя проведение 2 курсов индукционной химиотерапии 5-ФУ и цисплатина с последующей предоперационной лучевой терапии в СОД 45 Гр за 25 фракций, РОД 1,8 Гр, на фоне пролонгированной химиотерапии 5-фторурацилом в низких дозах (200 мг/м²/день).

Недостатками способа мы считаем слишком продолжительный период от начала лечения до радикальной операции, сложность проведения пролонгированной химиотерапии и связанные с ней опасности катетеризации центральных вен.

Известен способ комбинированного лечения рака желудка, включающий в себя предоперационную лучевую терапию в СОД 45 Гр за 25 фракций на фоне химиотерапии паклитакселом в дозе 50 мг/м ² раз в неделю в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й и 29-й дни лучевой терапии [11].

Недостатки способа: продолжительный курс лучевой терапии (более 5 недель), отсутствие достоверных данных об эффективности паклитаксела в лечении рака желудка, высокая токсичность метода (15% больных с 3 степенью токсичности, 11% - с 4 степенью токсичности).

Известен способ комбинированного лечения рака желудка с использованием предоперационной лучевой терапии в СОД 45 Гр за 25 фракций и химиотерапии длительной инфузией 5-ФУ 300 мг/м²/сутки 5 дней в неделю в течение лучевой терапии и паклитакселом в дозе 45 мг/м² 1 раз в неделю в течение всей лучевой терапии [12].

Недостатки способа: продолжительный курс лучевой терапии (более 5 недель), отсутствие достоверных данных об эффективности паклитаксела в лечении рака желудка, сложность проведения пролонгированной химиотерапии и связанные с ней опасности катетеризации центральных вен, высокая токсичность метода (21% больных с 4 степенью токсичности).

В качестве прототипа предлагаемого изобретения принят способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка [13]. Способ лечения представлен сочетанием лучевой терапии - суммарная очаговая доза от 31,2 Гр до 45,6 Гр в режиме фракционирования методикой дневного дробления дозы по схеме 1,2 Гр+1,2 Гр с химиотерапией: 5-Фторурацил (800 мг/м² )+лейковорин (60 мг/м²) в первые 4 дня лечения и в конце лечения 22-25 дни, а также цисплатин (100 мг/м² ) в дни 1 и 22.

Недостатком способа является использование высокотоксичных компонентов в схеме химиотерапевтического лечения, и, как следствие, высокая частота серьезных нежелательных явлений (у 90% больных имела место 3-4 степень токсичности), потребовавшая в ряде случаев редукции дозы. Авторы сами признали высокую токсичность предложенной схемы лечения и рекомендовали к применению СОД 38,4 Гр, обосновывая это меньшей гематологической токсичностью по сравнению с СОД 45,6 Гр.

Технический результат предлагаемого решения ориентирован на уменьшение количества микрометастазов и циркулирующих в крови и лимфе опухолевых комплексов путем сочетания модифицированных пролонгированного курса лучевой терапии и системной химиотерапии в неоадъювантном режиме. Такое решение должно привести к существенному повреждению первичной опухоли и регионарных метастазов ("downstaging", "downsizing"), должно способствовать увеличению процента выполнения радикальных операций (R0) и осуществить максимально раннее (потому более эффективное) воздействие на микрометастазы и циркулирующие опухолевые комплексы. Последнее исключительно важно, так как именно отдаленные метастазы являются основной причиной смерти больных раком желудка. Поскольку ранняя рТ-стадия (T1, T2) и интактные регионарные лимфатические узлы (pN0), как и выраженная регрессия опухоли в ответ на проведение предоперационной терапии, признаны основными факторами благоприятного прогноза, при успешной реализации разработанной программы лечения ожидается существенное улучшение отдаленных результатов.

Сущность изобретения заключается в комбинированном лечении местно-распространенного рака желудка в сочетании с радикальной хирургической операцией и неоадъювантной химиолучевой терапией, т.е. вначале в течение 24 календарных дней (с понедельника по пятницу и перерывом на выходные дни) проводят трехпольную лучевую терапию тормозным излучением до СОД 45 Гр методикой дневного дроблении дозы по схеме 1,0 Гр+1,5 Гр с интервалом 4-5 часов между фракциями, воздействуя на область первичной опухоли и регионарного лимфатического коллектора. Параллельно с лучевой терапией проводят полихимиотерапию препаратами капецитабин и элоксатин. За основу химиотерапевтического компонента лечения взята схема Xelox, которая в настоящее время является стандартом лекарственного лечения местно-распространенного и распространенного рака желудка. Капецитабин принимают с интервалом 12 часов в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни в дозе 1850±10% мг/м²/сутки. Элоксатин вводится в дозе 85±10% мг/м² - в/в капельно в 1-й и 21-й дни лучевой терапии. Через 21-28 дней после окончания химиолучевого лечения, необходимых для купирования местных и системных лучевых реакций и восстановления лабораторных показателей, выполняют оперативное вмешательство в объеме гастрэктомии, дистальной либо проксимальной субтотальной резекции желудка с лимфодиссекцией D2 в соответствии с Японской классификацией [14]. Операция предусматривает удаление как перигастральных лимфатических узлов, так и клетчатки с лимфоузлами вдоль чревного ствола, общей печеночной и селезеночной артерии. Лимфодиссекцию производят острым путем одним блоком вместе с удаляемым желудком.

Перечень фигур:

Фиг.1. Рентгенография пищевода и желудка больной Р., 72 лет. Рак проксимального отдела желудка с поражением абдоминального сегмента пищевода с нарушением его проходимости и супрастенотическим расширением: 1 - расширенный пищевод, 2 - опухолевое сужение абдоминального отдела пищевода и кардиального отдела желудка

Фиг.2. Рентгенография пищевода и желудка той же больной после химиолучевой терапии. Отмечается выраженная рентгенологическая регрессия опухоли с восстановлением проходимости контрастного вещества через опухолевое сужение и нормализацией просвета пищевода: 2 - восстановление проходимости через опухолевое сужение, 1 - пищевод нормального просвета.

Фиг.3. Компьютерная томография больной К., 70 лет. Рак тела желудка с вовлечением капсулы селезенки: 3 - селезенка, 4 - рак тела желудка (жирной линией выделена пораженная стенка желудка); площадь опухоли в зоне максимального поражения составила 34,04 см².

Фиг.4. Компьютерная томография той же больной, после химиолучевого лечения: 3 - селезенка, 4 - выраженная регрессия опухоли (опухоль стенки желудка дополнительно маркирована), площадь опухоли составила 10,34 см².

Способ осуществляют следующим образом

В соответствии с сущностью изобретения вначале проводят лучевую терапию до СОД 45 Гр при дневном дроблении дозы по схеме 1,0 Гр+1,5 Гр с интервалом 4-5 часов. Ежедневное облучение двумя фракциями в день в режиме 1,0+1,5 Гр обосновано различием в скорости восстановления сублетальных повреждений опухолевых и нормальных клеток, нивелировании кислородного эффекта, что создает возможность усиления повреждающего действия излучения на опухоль при одновременном уменьшении повреждения здоровых тканей. Кроме того, дробление дневной дозы облучения дает возможность увеличить суммарную очаговую дозу на мишень на 15-20% без увеличения количества и выраженности лучевых реакций. Топометрическая подготовка к лучевому лечению предусматривает выполнение спиральной компьютерной томографии органов брюшной полости в положении «лежа на спине» с поднятыми за голову руками. Так как желудок является подвижным органом, выбор полей облучения предусматривает увеличение зоны мишени в объеме на 2-3 см в трех измерениях и на 4-5 см от видимых краев опухоли при ее локализации в кардиальном отделе желудка или распространении на пищевод. Размеры каждого из полей облучения варьировали в зависимости от локализации опухоли и ее размеров от 12×14 см до 14×16 см. Трехпольное облучение проводят с углами наклона к центрации оси справа - 30-60°, слева - 10-40° и слева сзади - 90-160°. Облучение осуществляют высокоэнергетическими фотонами на ускорителе электронов "Philips SL 20". Продолжительность курса облучения составляла 24 дня с учетом перерывов в облучении на выходные дни. Таким образом, предложенный курс лучевой терапии позволяет достаточно быстро подвести высокую очаговую дозу с максимальным повреждением опухоли и сохранением интактных тканей, что принципиально важно, учитывая последующее оперативное вмешательство.

Химиотерапия заключается в следующем:

1) капецитабин в дозе 1850±10% мг/м² per os за два приема с интервалом 12 часов в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни. Первый прием препарата - за 1 час до первого сеанса облучения;

2) элоксатин в дозе 85±10% мг/м² вводят внутривенно капельно за 2 часа однократно в 1-й и 21-й дни лечения.

Объем оперативного вмешательства и выбор доступа осуществляют в зависимости от локализации и размеров опухоли; объем лимфодиссекции соответствовал D2.

В работе применяют классификацию TNM (6 издание, 2002 г., [15]) и Японскую классификацию (первое английское издание, 1998 г., [16]).

Клинические примеры:

Пример 1. Больной К. 1941 г.р., история болезни № 4770, находился на лечении в клинике МРНЦ РАМН в 2009 г. с клиническим диагнозом: рак желудка - субтотальное поражение, прорастание опухоли в селезенку и печень, Т4 N1 М0. Больному проведен пролонгированный курс химиолучевой терапии - лучевая терапия: дневная очаговая доза 2,5 Гр, две фракции в день с интервалом 4 часа, 1,0 Гр+1,5 Гр; СОД 45 Гр на первичную опухоль и зоны лимфоколлектора 1-2-го порядка; химиотерапия: элоксатин 80 мг/м ² в 1-й и 21-й дни, капецитабин 1850 мг/м² ежедневно в течение курса лучевой терапии. Курс химиолучевой терапии больной перенес без осложнений, отмечалось улучшение общего состояния, повышение аппетита, прибавка в весе. При контрольном обследовании отмечена выраженная регрессия первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов >50%. В плановом порядке 29.09.2009 г. произведена операция: гастрэктомия, лимфодиссекция D2, спленэктомия, резекция левой доли печени и хвоста поджелудочной железы. При исследовании удаленной опухоли отмечен терапевтический патоморфоз 3 степени. Послеоперационное течение гладкое. Больной наблюдается в течение 18 мес. без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Пример 2. Больная Р. 1936 г.р., история болезни № 2148, находилась на лечении в клинике МРНЦ РАМН в 2009 г. с клиническим диагнозом: рак кардиального отдела желудка с распространением на пищевод Т3 N1 М0. Больной проведен пролонгированный курс химиолучевой терапии - трехпольная лучевая терапия: дневная очаговая доза 2,5 Гр, две фракции в день с 4 часовым интервалом, 1,0 Гр+1,5 Гр; СОД 45 Гр на первичную опухоль и зоны лимфоколлектора 1-2-го порядка; химиотерапия: элоксатин 85 мг/м² 1 и 21 дни, капецитабин 1850 мг/м² ежедневно в течение курса лучевой терапии. Курс химиолучевой терапии больная перенесла удовлетворительно, имели место стоматит и тошнота 1 степени и лейкоцитопения 2 степени; отмечалось также уменьшение и в последующем исчезновение дисфагии. При контрольном обследовании отмечена выраженная рентгенологическая регрессия первичной опухоли желудка и регионарных лимфатических узлов >50%. В плановом порядке 15.04.2009 г. произведена операция: Гастрэктомия с резекцией абдоминального сегмента пищевода, лимфодиссекция D2. При исследовании удаленной опухоли отмечен терапевтический патоморфоз 3 степени. Послеоперационное течение гладкое. Больная наблюдается в течение 1 года без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Пример 3. Больной Л. 1949 г.р., история болезни № 2197, находился на лечении в клинике МРНЦ РАМН в 2009 г. с клиническим диагнозом: рак проксимального отдела желудка Т2 N2 М0. Больному проведен пролонгированный курс химиолучевой терапии - трехпольная лучевая терапия: дневная очаговая доза 2,5 Гр, две фракции в день с интервалом в 4 часа, 1,0 Гр+1,5 Гр; СОД 40 Гр на первичную опухоль и зоны лимфоколлектора 1-2-го порядка; химиотерапия: элоксатин 85 мг/м² в 1-й и в 21-й дни, капецитабин 1850 мг/м² ежедневно в течение курса лучевой терапии. Курс химиолучевой терапии больной перенес без осложнений. При контрольном обследовании отмечена стабилизация опухолевого процесса. В плановом порядке 03.06.2009 г. произведена операция: гастрэктомия с резекцией абдоминального сегмента пищевода, лимфодиссекция D2. При исследовании удаленной опухоли отмечен терапевтический патоморфоз 3 степени. Послеоперационное течение гладкое. Больной наблюдается в течение 21 мес. без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Положительный эффект при достижении технического результата

Предложенный способ лечения, в котором предоперационная химиолучевая терапия играет ведущую роль, является легко воспроизводимым методом, хорошо переносится больными, сопровождается умеренными, купируемыми токсическими реакциями. Предоперационное химиолучевое воздействие не усложняет выполнения оперативного вмешательства, не увеличивает числа послеоперационных осложнений и летальности. Клиническая и морфологическая оценка ответа опухоли показали, что у половины больных имела место выраженная регрессия (более 50%), как первичной опухоли, так и регионарных метастазов.

Переносимость предложенной схемы химиолучевой терапии была вполне удовлетворительной, у 36% больных токсичность не наблюдалась. Преобладала желудочно-кишечная токсичность 1-2 степени. Стоматит 1 ст. имел место у 9% больных, лейкоцитопения 2 ст. - 18% больных. В дальнейшем, самостоятельно либо после соответствующей симптоматической терапии, эти реакции были полностью купированы. Токсических реакций 3-4 степени мы не наблюдали. Следует отметить и положительные эффекты проведенной терапии у 45% больных - восстановление проходимости пищи (Фиг.2), уменьшение болевого синдрома, улучшение аппетита, общего самочувствия, прибавку в весе. В целом, переносимость химиолучевой терапии была вполне удовлетворительной, у всех больных курс был завершен в полном объеме в запланированные сроки. Столь благоприятные результаты, полученные в нашем исследовании, мы связываем с оптимальным выбором методики лучевой терапии и схемы химиотерапии.

Клиническую оценку регрессии опухоли проводили через 3,5-4 недели после завершения химиолучевой терапии. Применялись следующие исследования: фиброгастроскопия с биопсией, рентгенологическое исследование желудка и легких, ультразвуковое исследование брюшной полости, спиральная компьютерная томография брюшной и грудной полостей. По интегральной оценке выраженная регрессия (уменьшение опухоли >50%, уменьшение размеров и количества увеличенных лимфатических узлов) имела место в 36% случаев, умеренная регрессия (уменьшение опухоли <50%) - в 45%, стабилизация опухолевого процесса - в 19%. Ни в одном случае не было выявлено прогрессирования опухоли. После операции и гистологического исследования удаленного препарата изучили морфологическую регрессию опухоли. 3 степень терапевтического патоморфоза имела место в 60% случаев, 1 степень - в 40%. Таким образом, у всех больных отмечено повреждение опухоли и регионарных лимфатических узлов, в большинстве случаев - выраженное. На сегодняшний день указанным способом пролечено 16 больных.

Во всех случаях объем оперативного вмешательства соответствовал гастрэктомии, лимфодиссекции D2. Каких-либо особенностей, связанных с предшествовавшей химиолучевой терапией, в процессе выполнения операции, а также интраоперационных осложнений не было. Переливания эритроцитарной массы не потребовалось ни в одном случае. Продолжительность операций варьировалась от 3 до 4 часов. Послеоперационный период во всех случаях протекал гладко, больные были выписаны на 10-12 сутки.

Представленные результаты позволяют рассматривать неоадъювантную пролонгированную химиолучевую терапию с последующей гастрэктомией D2 у больных местно-распространенным раком желудка обоснованным и перспективным методом лечения. Метод предоперационного воздействия безопасен, не усложняет последующее оперативное вмешательство, позволяет у большинства больных получить выраженный терапевтический эффект со стороны первичной опухоли и регионарных метастазов. Первые результаты предложенного метода лечения местно-распространенного рака желудка показали хорошую его переносимость и высокую степень противоопухолевого воздействия.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Злокачественные новообразования в России в 2007 г. (заболеваемость и смертность). Под. Ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М., 2009.

2. Онкология. Национальное руководство. Под. ред. В.И.Чиссова и М.И.Давыдова, М., 2008.

3. Cunningham D, Allum W.H., Stenning S.P. et al. // N Engi J Med. - 2006. - Vol.355. - P.11-20.

4. Macdonald J.S, Smalley S.R, Benedetti J. // N Engi J Med. - 2001. - Vol.345. - P.725-730.

5. Ajani J.A., Winter K., Okawara G.S. et al. // J Clin Oncol. - 2006. - Vol.24. - P.3953-3958.

6. Gaca J.G., Petersen R.P., Peterson B.L. // Ann Surg Oncol. - 2006. - Vol.13. - P.340-346.

7. Roth A.D., Allal A.S, Brundler M.-A. et al. // Ann Oncol. - 2003. - Vol.14. - P.110-115.

8. Stahl М., Walz M.K., Stuschke М. et al. // J Clin Oncol. - 2009. - Vol.27. - P.851-856.

9. Wydma ski J., Suwinski R., Poltorak S. et al. // Radiother Oncol. - 2007. - Vol.82. - P.132-136.

10. Rohatgi P.R., Mansfield P.F., Crane C.H. et al. Surgical pathology stage by American Joint Commission on Cancer criteria predicts patient survival after preoperative chemoradiation for localized gastric carcinoma // Cancer. - 2006. - Vol.107. - P.1475-1482.

11. Safran H., Wanebo H.J., Hesketh P.J. et al. Paclitaxel and concurrent radiation for gastric cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2000. - Vol.46. - P.889-894.

12. Ajani J.A., Winter K., Okawara G.S. et al. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response // J Clin Oncol. - 2006. - Vol.24. - P.3953-3958.

13. Roth A.D., Allal A.S., Brundler M.-A. et al. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a phase 1-2 study // Ann Oncol. - 2003. - Vol.14. - P.110-115.

14. Japanese classification of gastric carcinoma - 2^nd English edition. Japanese gastric cancer association. Gastric Cancer. 1998 - Vol.1. - P.10-24.

15. AJCC cancer staging handbook. TNM classification of malignant tumors (6^th edn). Springer, 2002.

16. Japanese classification of gastric carcinoma - 2^nd English edition. Japanese gastric cancer association. Gastric Cancer. 1998 - Vol.1. - P.10-24.