композиция для борьбы с эпистаксисом

Формула изобретения

1. Гелевая композиция для лечения эпистаксиса, содержащая:

(a) карбоксиполиметиленовый полимер;

(b) глицин;

(c) источник ионов кальция; и

(d) воду,

где концентрация карбоксиполиметиленового полимера составляет от 30 до 40 г сухого вещества на 1 л геля, концентрация глицина составляет от 110 до 120 г сухого вещества на 1 л геля, концентрация ионов кальция составляет от 40 до 70 мг на 1 л геля.

2. Гелевая композиция по п.1, где карбоксиполиметиленовый полимер представляет собой Carbopol 974P NF и/или Carbopol 971P NF.

3. Гелевая композиция по п.1, где концентрация карбоксиполиметиленового полимера составляет примерно 35 г сухого вещества на 1 л геля.

4. Гелевая композиция по п.1, где концентрация глицина составляет примерно 117 г сухого вещества на 1 л геля.

5. Гелевая композиция по п.1, где концентрация ионов кальция составляет примерно 58 мг на 1 л геля.

6. Гелевая композиция по п.1, где концентрация карбоксиполиметиленового полимера составляет примерно 35 г сухого вещества на 1 л геля, концентрация глицина составляет примерно 117 г сухого вещества на 1 л геля и концентрация ионов кальция составляет примерно 58 мг на 1 л геля.

7. Способ получения композиции, охарактеризованной в любом из пп.1-6, включающий смешивание воды с сухими компонентами (a), (b) и (c) в любом желаемом порядке.

8. Способ лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии, включающий введение в полость носа человека или животного эффективного количества гелевой композиции, охарактеризованной в любом из пп.1-6.

9. Гелевая композиция по п.1 для применения в терапии.

10. Гелевая композиция по п.1 для применения для лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии.

11. Сухая композиция для изготовления лекарственного средства для лечения эпистаксиса, содержащая:

(a) карбоксиполиметиленовый полимер;

(b) глицин; и

(c) источник ионов кальция.

12. Применение композиции, охарактеризованной в любом из пп.1-6 или 11, для изготовления лекарственного средства для лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой композиции, которая является полезной для лечения эпистаксиса (кровотечения из носа). В частности, изобретение относится к гелевой композиции для профилактики и лечения эпистаксиса, которую можно легко вводить в носовую полость и которая не требует удаления после использования.

Предшествующий уровень техники

Эпистаксис (кровотечение из носа) встречается очень часто. Хотя во многих случаях симптомы являются временными и однократными, у некоторых пациентов симптомы повторяются и являются сильными. Наиболее распространенный метод лечения тяжелого эпистаксиса состоит в прижигании кровоточащего сосуда. Если не видно источник кровотечения, можно использовать тампонирование носовой полости с использованием хлопковых тампонов или надувных резиновых шариков, однако такие методы являются неудобными и вызывают дискомфорт для пациента. Хлопковые тампоны обычно имеют ширину 2 см и длину 40-100 см. Их помещают в нос, применяя давление на слизистую для остановки кровотечения, где они могут оставаться в течение 1-4 дней. Надувные резиновые шарики также действуют с применением давления на слизистую, и они могут оставаться в полости носа в течение 1-2 дней. Независимо от того, используются ли тампоны или шарики, при их введении пациенты испытывают боль, нарушается нормальное дыхание и может возникнуть локальная инфекция. Существует необходимость способов лечения, которые бы не имели описанных недостатков.

В WO 01/00218 описана композиция для распыления в нос, содержащая соль Мертвого моря в концентрации примерно 0,5-5 г/л стерильного раствора, содержащая буфер и по существу не содержащая токсичных органических примесей. Указано, что эта композиция используется для лечения ринита, синусита, эпистаксиса и постхирургического воспаления, однако в отношении эпистаксиса не сообщается о каких-либо испытаниях.

Были экспериментально исследованы назальные гелевые аппликаторы и вазоконстрикторы, см. Bende et al., Acta Otolaryngol (Stockh) 88, 459-461 (1979); Bende et al., Acta Otolaryngol (Stockh) 102, 488-493 (1986); и Bende et al., Acta Otolaryngol (Stockh) 110, 124-127 (1990). Ранние клинические исследования показали, что в рецидивирующем эпистаксисе играет роль фибринолиз, см. Petruson et al., Acta Otolaryngol (Stockh) suppl. 317 (1974). Tibbelin et al., ORL (Basel) 57, 207-209 (1995), исследовали гемостатический эффект местного применения геля транексамовой кислоты и геля плацебо в рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом испытании. Оба геля показали положительный эффект, причем гель плацебо, что удивительно, показал немного (хотя незначительно) лучшие результаты, чем гель, содержащий транексамовую кислоту (ингибитор фибринолитической системы).

Сущность изобретения

Автор изобретения неожиданно открыл улучшенную композицию для использования в качестве назального геля, которая имеет преимущества по сравнению с известным вышеописанным гелем плацебо, которая является более эффективной для лечения эпистаксиса.

Согласно изобретению предложена гелевая композиция, содержащая:

(a) карбоксиполиметиленовый полимер;

(b) глицин;

(c) источник ионов кальция; и

(d) воду.

Могут использоваться дополнительные материалы, которые являются традиционными для таких композиций, что будет подробно описано ниже.

Изобретение также предлагает способ получения новой гелевой композиции, включающий смешивание воды с сухими компонентами (a), (b) и (c) в любом желаемом порядке.

В еще одном аспекте изобретение предлагает способ лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии, включающий введение в полость носа человека или животного эффективного количества гелевой композиции согласно изобретению.

В еще одном аспекте изобретение предлагает применение гелевой композиции согласно изобретению в терапии, особенно для лечения эпистаксиса.

В еще одном аспекте изобретение предлагает применение гелевой композиции согласно изобретению для лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии.

Хотя композиции используются в терапии в виде гелей, также можно готовить композиции сухих компонентов (a), (b) и (c), указанных выше, и затем готовить гелевые композиции впоследствии, перед применением. Соответственно, в еще одном аспекте изобретение предлагает сухую композицию, содержащую:

(a) карбоксиполиметиленовый полимер;

(b) глицин;

(c) источник ионов кальция.

Подробное описание изобретения

Далее подробно описаны природа и функция существенных компонентов композиций согласно изобретению.

a) Карбоксиполиметиленовый полимер

Карбоксиполиметиленовые полимеры (также известные как карбомеры) являются полимерами акриловой кислоты, связанной с полиалкениловыми эфирами или дивинилгликолем. Карбомеры имеют основную структурную единицу

[-CH₂ CH(COOH-)]_n. Их различные типы доступны от Noveon, Cleveland, Ohio, США под торговой маркой Carbopol. Эти типы отличаются степенью сшивки и условиями их получения. Сырьем для карбомеров являются белые порошки, однако они сильно гидрофильны и способны набухать в воде вплоть до 1000 раз от их первоначального объема. Карбомеры по существу биологически инертны и имеют длинную историю их безопасного использования в местных составах различного типа. Известно, что они прилипают к поверхностям слизистой, поскольку они притягивают воду из слизистого слоя, прилежащего к поверхности эпителия.

При введении в полость носа карбомер оказывает давление на слизистую и кровоточащий сосуд. Таким образом он действует как тампон, который также оказывает давление на слизистую и используется для лечения эпистаксиса (см. выше раздел «Предшествующий уровень техники»). Однако гель, по сравнению с тампоном, имеет преимущество - обычно нет необходимости удалять его из носа, поскольку он перемещается мукоцилитарной системой через нос, горло и поглощается в течение одного или двух часов после введения.

Предпочтительные карбоксиполиметиленовые полимеры для использования в настоящем изобретении - это полимеры, которые продаются под торговым наименованием Carbopol и доступны от фирмы Noveon. Carbopol 974P NF и Carbopol 971Р NF являются предпочтительными полимерами.

Используемое количество карбоксиполиметиленового полимера зависит от типа полимера. Карбоксиполиметиленовый полимер обычно составляет от 5 до 50 масс.% от общего содержания сухих ингредиентов, предпочтительно от 10 до 35 масс.%, более предпочтительно от 15 до 30 масс.%, наиболее предпочтительно примерно 20 масс.%.

Гелевые композиции согласно изобретению могут быть получены с использованием концентрации карбоксиполиметиленового полимера, которая типично составляет от 10 до 100 г сухого вещества на 1 литр геля, предпочтительно от 20 до 50 г/л, более предпочтительно от 30 до 40 г/л, наиболее предпочтительно примерно 35 г/л.

b) Глицин

вторым компонентом геля является аминокислота глицин (аминоуксусная кислота). Она не является так называемой «необходимой аминокислотой» и может продуцироваться в организме человека, поскольку является простейшей аминокислотой из 20 аминокислот. Глицин вовлечен во множество метаболических реакций и принимает участие в образовании белков в организме человека.

Мы обнаружили, что глицин придает гелю гиперосмотическую активность. Вода отвлекается от слизистой носа, что означает, что снимается отек со слизистой и она сжимается, в результате кровотечение уменьшается и прекращается. Поскольку глицин является строительным материалом клеток человека, он также может играть роль в восстановлении слизистой носа и стенок кровяных сосудов.

Глицин является широко доступным коммерческим материалом.

В сухих композициях согласно изобретению глицин обычно составляет от 30 до 90 масс.% от общего количества ингредиентов, предпочтительно от 50 до 80 масс.%, более предпочтительно около 70 масс.%.

В гелевых композициях согласно изобретению концентрация глицина обычно составляет от 50 до 200 г сухого вещества на 1 литр геля, предпочтительно от 80 до 150 г/л, более предпочтительно от 110 до 120 г/л, наиболее предпочтительно примерно 117 г/л.

c) Источник ионов кальция

Третьим существенным компонентом является источник ионов кальция (Ca ²⁺). Ионы кальция вовлечены в процессы биологической коагуляции. На последних стадиях коагуляции крови тромбин преобразует белок фибриноген (молекулярная масса 340 000) в растворимый фибрин. В итоге растворимый фибрин может быть превращен в нерастворимый фибрин, который может противостоять механическим нагрузкам более эффективно, в результате может быть предотвращено повторное кровотечение. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, считают, что превращение фибрина в нерастворимую форму происходит быстрее в присутствии ионов кальция, абсорбция которых может быть усилена из-за того, что слизистая носа является очень тонкой.

Ионы кальция могут присутствовать в любой удобной форме, но предпочтительно они присутствуют в форме растворимой соли, например хлорида или другой соли, например ацетата, фосфата, карбоната или глюконата. Хлорид кальция наиболее предпочтителен.

Общее количество ионов кальция типично составляет от 0,005 до 0,1 масс.% от общей массы сухих ингредиентов, предпочтительно от 0,01 до 0,05 масс.%, более предпочтительно от 0,025 до 0,040 масс.%, наиболее предпочтительно примерно 0,035 масс.%, в расчете на массу только ионов Ca⁺, от общей массы сухих ингредиентов.

В гелевых композициях согласно изобретению концентрация ионов кальция обычно составляет от 10 до 200 мг на 1 литр геля, предпочтительно от 20 до 100 мг/л, более предпочтительно от 40 до 70 мг/л, наиболее предпочтительно примерно 58 мг/л.

Другие компоненты

При составлении композиций в виде геля используют воду, например, перед введением пациенту. Используемое количество воды является таким, чтобы получить гель подходящей вязкости при смешении с другими компонентами. Оно зависит от типа используемого карбоксиполиметиленового полимера. Типично вода составляет 750-950 г на 1 кг геля, предпочтительно 800-900 г/кг, более предпочтительно около 850 г/кг.

В дополнение к существенным компонентам, описанным выше, можно использовать другие дополнительные материалы, которые являются обычными для приготовления таких композиций, например агенты для доведения pH (кислоты, щелочи, буферы), консерванты (например, метарген, пропагин), антиоксиданты, пигменты и красители, ароматизаторы, эксципиенты, носители и т.п.

Условия способа

Для составления композиций согласно изобретению в виде гелей для клинического использования, осуществляют следующие операции.

Источник ионов кальция, например хлорид кальция, растворяют в воде. Перед или после смешения с источником ионов кальция, добавляют подходящее количество кислоты, щелочи или буферного материала для создания желательного pH конечного геля, например в диапазоне 6,5-7,5. Затем добавляют глицин при перемешивании до полного растворения. Затем медленно и внимательно добавляют карбоксиполиметиленовый полимер (например, путем постепенного добавления порошка в водную жидкость) при перемешивании. Перемешивание продолжают до полного растворения полимера. Можно проверить pH геля, чтобы обеспечить pH в требуемом диапазоне 6,5-7,5.

Порядок смешивания компонентов можно изменять по сравнению с порядком, описанным в предшествующем абзаце. Например, сухие компоненты можно сначала смешать вместе, затем добавить воду в подходящем количестве для получения геля желаемой вязкости. Специалист может установить, например, путем проб и ошибок, количество воды, которое подходит для получения геля желаемой вязкости из каждой конкретной композиции ингредиентов.

Гель можно готовить при любой подходящей температуре. Наиболее удобной температурой является комнатная.

Условия способа получения могут отличаться и оптимизироваться методами, известными специалистам.

Способ введения

Композиции используют в форме геля. Перед использованием пациент должен очистить свой нос. Предпочтительно должны быть мягко очищены внутренние поверхности носовой полости для максимального контакта между гелем и слизистой. Затем гель следует ввести в ноздрю (ноздри), которые подвержены кровотечению, например с использованием предварительно заполненного шприца. Предпочтительно следует заполнить всю носовую полость (это может быть сделано путем прерывистого введения геля, когда пациент показывает, что гель начинает выливаться из носа в горло). Однако заполнение всей носовой полости не является необходимым, если кровотечение прекратилось до полного заполнения носа. В ноздри может быть помещен маленький кусочек ваты или другая подходящая пробка. Пациент должен воздержаться от сморкания в течение времени, достаточного для того, чтобы позволить гелю подействовать, например 30 минут.

ПРИМЕР

Следующий пример приготовления композиции и использования изобретения представлен для иллюстрации изобретения и не предназначен для ограничения его объема.

504 г чистой воды и 352 мл (366 г) 1М раствора гидроксида натрия помещали вместе в стеклянный сосуд. Добавляли 185 мг хлорида кальция (CaCl₂·2H ₂O), смесь перемешивали до растворения хлорида кальция. Затем добавляли 100 г глицина при перемешивании до полного растворения. Затем при перемешивании добавляли

15 г Carbopol PNF 974 и 15 г Carbopol PNF 971. Скорость перемешивания увеличивали постепенно, поскольку получающийся гель становился более вязким. Перемешивание продолжали до растворения всего полимера. Все описанные операции проводили при комнатной температуре. Гель был проверен для того, чтобы обеспечить pH в требуемом диапазоне 6,5-7,5.