ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения гамма-глицина из растворов

Классы МПК:A23L1/30 содержащие добавки
A23L1/305 аминокислоты, пептиды или белки
C07C227/08 реакциями аммиака или аминов с кислотами, содержащими функциональные группы
C07C229/08 атом азота аминогруппы связан с атомами водорода
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-07-13
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки (БАД). Предложен способ получения гамма-глицина из водного раствора. Способ заключается в перекристаллизации глицина в водном растворе при добавлении в раствор 10-40 мол.% яблочной или янтарной дикарбоновой кислоты. Изобретение позволяет упростить получение гамма-глицина и расширить ассортимент БАД к пище. 2 табл.

Область техники

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, получение более активной кристаллической гамма-модификации глицина при кристаллизации в присутствии дикарбоновых кислот.

Уровень техники

Аминокислота глицин в настоящее время находит широкое применение в медицине. Препараты глицина способны уменьшать психоэмоциональное напряжение и агрессивность, повышать социальную адаптацию, нормализовать сон и повышать умственную работоспособность, уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и снижать токсическое действие алкоголя (Gannon М.С., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307) [1]. В США препараты глицина одобрены для лечения негативной симптоматики у больных шизофренией (Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. //Am. J. Psychiatry. 1994. 151. № 8. P.1234-1236) [2]. Обычно рекомендуют сублингвальный прием таблетки глицина, при этом отмечено, что употребление раствора глицина менее эффективно, чем сухого препарата (Гусев Е.И., Комисарова И.А., Алферова В.В. и др. // Terra Medica. 2001. № 4. С.37-38) [3]. Отсюда можно предположить, что биологическая активность глицина связана не только с его химической формулой, но и с характеристиками твердого вещества

При нормальных условиях могут быть получены способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -, способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 - и способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -формы, значительно различающиеся между собой не только физическими, но и биологической активностью (Markel A.L., Achkasov A.F., Alekhina Т.А., Prokudina O.I., Ryazanova M.A., Ukolova T.N., Efimov V.M., Boldyrev, V.V. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2011, 98 (2), pp.234-240) [4].

Кристаллическая структура способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -формы глицина представляет собой димеры, образующие двойные центросимметричные слои, связанные между собой посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий (Jonsson P.G., Kvick A. // Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833) [5]. Структура гамма-модификации глицина имеет особенности, отличающие ее от структур двух других модификаций глицина (способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 глицина и способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 глицина) (пространственная группа симметрии Р31 или Р32, структура полярна и нецентросимметрична, построена из тройных спиралей, связанных водородными связями молекул глицина (Y.Iitaka // Acta Cryst, 1958, 11, P.225-226) [6]. Растворимость обеих форм глицина практически одинакова (Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137) [7], поэтому объяснение различия в биологической активности форм глицина, по-видимому, стоит искать в области механизма растворения. В этой связи интересно отметить, что, по данным атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния (Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. // Cryst. Growth Design. 2005. V.5. № 2. P.523-527) [8], при растворении полиморфных модификаций глицина в воде в раствор переходят не отдельные изолированные молекулы, но фрагменты исходных кристаллических структур - центросимметричные димеры, при растворении способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -формы, и полярные цепочки - при растворении способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -формы.

На кристаллизацию полиморфных модификаций глицина из раствора сильно влияет pH. Для варьирования pH в литературе до сих пор использовали добавки уксусной кислоты или аммиака. В присутствии неорганических кислот и оснований образуются соли глицина и их кристаллогидраты. В растворах, по-видимому, может происходить перегруппировка ассоциатов молекул глицина.

Известен способ получения гамма-модификации глицина (заявка на изобретение US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152 2006-11-23)) [9]. Способ использования постоянного электрического поля в индукционной кристаллизации и контроле формирования кристаллов. Применение мощного постоянного электрического поля для пересыщенных растворов глицина с целью образования зародышей гамма-полиморфа глицина, благодаря создаваемой ориентации сильно полярных молекул глицина в ранее существовавших кластерах, тем самым, помогая им организоваться в кристаллическую структуру. Процесс проводили в специальной высоковольтной камере. Диапазон напряжений 400-800 тыс. В/м. Пересыщение до 1,85-2 исходных водных растворов глицина получали при нагревании до 62-64°C и выдерживании при данной температуре в течение ночи. После чего растворы глицина медленно охлаждали до комнатной температуры. При напряженности 600 тыс. В/м происходила кристаллизация гамма-глицина в течение 30-90 мин. Начало зарождения кристаллов можно было наблюдать визуально по образованию игольчатых кристаллов.

Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования высоковольтной камеры, а также в необходимости поддержания высокопересыщенного состояния растворов в течение длительного времени.

В последней версии Кембриджского банка структурных данных (февраль 2011) содержится 108 записей, соответствующих неорганическим солям глицина и их гидратам.

Публикация международной заявки WO 0102075 - 2001-01-11 [10] касается метода использования лазерного излучения для получения полиморфных модификаций, в частности, гамма-глицина из пересыщенных водных растворов глицина (3.7-3.9 моль/л) при температуре 50°C. Воздействуют мощным пучком лазера с длиной волны 1.06 мкм в импульсном режиме с частотой 10 импульсов в секунду. Через несколько часов возникают несколько кристаллов, которые через 1-2 дня достигают размеров 10 мм.

Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования лазера, а также в длительности процесса.

Патентная заявка Японии JP 9067322 - 1997-03-11 [11]. Получение гамма-глицина достигается быстрым охлаждением насыщенного раствора глицина (0.1-2.0 г глицина на 100 г воды). Насыщенный при 60-95°C водный раствор глицина подают в резервуар для кристаллизации, где поддерживается постоянная температура 20-45°C, достаточная для быстрого охлаждения раствора. После извлекают смесь кристаллического гамма-глицина и раствора, производят разделение твердой и жидкой составляющих.

Патентная заявка Японии JP 9003015 - 1997-01-07 [12] на способ получения гамма-глицина путем перекристаллизации альфа-глицина. Перекристаллизацию проводят при нагревании в щелочных водных растворах (pH 10-14) в присутствии гидроксидов, карбонатов или окислов щелочных и щелочно-земельных металлов.

Недостатком данного способа является вероятность образования в указанном интервале кислотности среды (pH 10-14) относительно устойчивых солей глицина со щелочными и щелочноземельными металлами, удаление которых из твердого осадка затруднено.

Раскрытие изобретения

Задача изобретения состоит в создании более простого способа получении гамма-глицина из растворов.

Общая реализация метода (скрининг)

В 3-4 мл дистиллированной воды при 30-50°C растворяли навеску смеси порошков способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -глицина и дикарбоновой кислоты общей массой 0,6 г. Были исследованы растворы с мольной долей кислоты 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 90%.

В качестве дикарбоновых кислот использовали яблочную и янтарную кислоты. Кристаллизацию производили медленным испарением при комнатной температуре. pH растворов измеряли до и после выпадения кристаллов (портативный pH-метр Mettler Toledo Seven Go).

Для повышения эффективности процесса растворяли при нагревании до 50°C такое количество глицина, чтобы при 30°C раствор становился пересыщенным.

Полученный осадок отделяли при фильтровании или декантрировании раствора. После удаления осадка при отсутствии значительного испарения раствора можно провести повторное нагревание маточного раствора, добавив свежую порцию глицина.

Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением СuКспособ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 , графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр DigiLab Excalibur 3100 (Varian)). Спектры НПВО были записаны в диапазоне 4000-550 см-1 с разрешением 2 см-1 с использованием приставки MIRacle ATR фирмы Pike. ИК-спектры обрабатывались в программе Digital Resolutions Pro 4.0. Индицирование рентгенограмм проводили при помощи программ PowderCell 2.3 и Eva Version 6.0 (пакет программ DIFFRACplus) с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD), а также полученных нами в ходе монокристальных рентгеновских экспериментов.

В результате перекристаллизации глицина в присутствии яблочной и янтарной дикарбоновых кислот происходило образование способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -формы.

Проведенный ВЭЖХ-анализ (Милихром А-02 (Эконова, Россия)) показал, что в осадке может присутствовать примесь дикарбоновой кислоты, в присутствии которой проводилась перекристаллизация. Загрязнение устраняется путем промывки осадка этиловым спиртом.

Результаты перекристаллизации способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 -формы глицина в присутствии яблочной кислоты приведены в таблице 1. Абсолютная погрешность в определении pH составила 0,1.

Таблица 1
Процент кислоты (мольный) pH свежеприготовленного раствора pH раствора после выпадения кристаллов Результат кристаллизации
14.6 4.3способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 +способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372
54.0 3.9способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 +способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372
103.7 3.6способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372
203.4 3.4способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372
303.2 2.7способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372
403.0 2.6способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372
502.9 способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 не кристаллизуется
60 2.7способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 не кристаллизуется
70 2.5способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2471372 не кристаллизуется
80 2.4не удается измерить яблочная кислота
90 2.1не удается измерить яблочная кислота

Аналогичные результаты, получены с янтарной кислотой. Пример расчета навесок для получения гамма-глицина кристаллизацией из растворов в присутствии яблочной и янтарной дикарбоновых кислот приведен в таблице 2

Таблица 2
Кристаллизация глицина с яблочной кислотой
Мольный %, кислоты Масса глицина (г) Масса кислоты (г)
10.609 0.011
5 0.553 0.052
10 0.501 0.099
20 0.415 0.185
30 0.340 0.260
40 0.274 0.326
50 0.215 0.385
Кристаллизация глицина с янтарной кислотой
мольный %, кислоты Масса глицина (г) Масса кислоты (г)
10.566 0.009
5 0.556 0.046
10 0.509 0.089
20 0.430 0.169
30 0.359 0.242
40 0.293 0.307
50 0.233 0.367

Как показали приведенные результаты экспериментов, кристаллы гамма-глицина образуются при добавлении в водный раствор глицина 10-40 мол.% - яблочной или янтарной дикарбоновых кислот.

Источники информации

1. Gannon М.С., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307.

2. Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. // Am. J. Psychiatry. 1994. 151. № 8. P.1234-1236].

3. Гусев Е.И., Комисарова И.А., Алферова B.B. и др. // Terra Medica. 2001. № 4. С.37-38.

4. Markel A.L., Achkasov A.F., Alekhina T.A., Prokudina O.I., Ryazanova M.A., Ukolova T.N., Efimov V.M., Boldyrev, V.V. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2011, 98 (2), pp.234-240.

5. Jonsson P.G., KvickA. //Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833.

6. Y.Iitaka // Acta Cryst, 1958,11, P.225-226).

7. Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137.

8. Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. // Cryst. Growth Design. 2005. V.5. № 2. P.523-527.

9. US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152 2006-11-23.

10. WO 0102075 - 2001-01-11.

11. JP 9067322 - 1997-03-11.

12. JP 9003015 - 1997-01-07.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения гамма-глицина из раствора, заключающийся в перекристаллизации глицина в водном растворе при добавлении в раствор 10-40 мол.% яблочной или янтарной дикарбоновых кислот.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2471372

patent-2471372.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A23L1/30 содержащие добавки

Патенты РФ в классе A23L1/30:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
синергетическая смесь бета-галактоолигосахаридов с бета-1,3 и бета-1,4/1,6 связями -  патент 2529160 (27.09.2014)
нуклеиноваяя кислота, обладающая активностью гена фосфатазы фосфатидной кислоты (варианты), белок, рекомбинантный вектор, трансформант и способ получения композиции жирной кислоты -  патент 2528875 (20.09.2014)
биологически активная добавка к пище -  патент 2528438 (20.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
продукт для хранения лиофилизированных молочно-кислых бактерий, смешанных с порошком для раствора для пероральной регидратации -  патент 2527515 (10.09.2014)
биологически активная добавка к пище для профилактики заболеваний остеопорозом -  патент 2527042 (27.08.2014)
пробиотический сокосодержащий напиток -  патент 2525927 (20.08.2014)
биологическая активная добавка к пище "апиферрум" -  патент 2525763 (20.08.2014)

Класс A23L1/305 аминокислоты, пептиды или белки

Патенты РФ в классе A23L1/305:
жидкая энтеральная пищевая композиция с низким содержанием одновалентных ионов металлов -  патент 2529158 (27.09.2014)
получение изолята белка канолы без тепловой обработки -  патент 2528749 (20.09.2014)
питательная композиция для улучшения иммунной системы млекопитающих -  патент 2525429 (10.08.2014)
инстантный функциональный пищевой продукт -  патент 2525338 (10.08.2014)
белковая смесь на основе гороха и ее применение в жидкой питательной композиции, пригодной для энтерального питания -  патент 2524241 (27.07.2014)
антирефлюксное детское питание -  патент 2524201 (27.07.2014)
пищевой продукт "миоактив-спорт" для питания людей, подверженных интенсивным физическим нагрузкам -  патент 2520036 (20.06.2014)
пищевая добавка -  патент 2519777 (20.06.2014)
замещенные 2-метилтиоэтилом гетероциклы в качестве добавок к кормам -  патент 2516833 (20.05.2014)
жидкая энтеральная питательная композиция, подходящая для зондового питания, минимизирующая осложнения верхнего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта -  патент 2516782 (20.05.2014)

Класс C07C227/08 реакциями аммиака или аминов с кислотами, содержащими функциональные группы

Патенты РФ в классе C07C227/08:
способ получения этилендиамин-n-монопропионовой кислоты -  патент 2489420 (10.08.2013)
n, n-диэтил-n-[изоалкоксикарбонилметил]- n-[алкилфеноксиполи(этиленокси)карбонилэтил]аммоний 2-гидроксипропионаты, обладающие свойствами ингибиторов коррозии стали -  патент 2379280 (20.01.2010)
интегрированные химические способы промышленного применения растительных масел из семян -  патент 2352549 (20.04.2009)
способ получения этилендиамин-n,n -дипропионовой кислоты дигидрохлорида -  патент 2307828 (10.10.2007)
способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов -  патент 2305677 (10.09.2007)
способ получения аминоуксусной кислоты -  патент 2286335 (27.10.2006)
способ получения дl-аспарагиновой кислоты -  патент 2176637 (10.12.2001)
соль натрия -фенилизосерина-(2r, 3s) и способ ее получения -  патент 2090551 (20.09.1997)
n-бензил- -фенилизосерин-(2r,3s), способ его получения и способ получения сложного эфира b -фенилизосерина-(2r,3s) -  патент 2074172 (27.02.1997)
способ получения n-фенилантраниловой кислоты -  патент 2067087 (27.09.1996)

Класс C07C229/08 атом азота аминогруппы связан с атомами водорода



Наверх