соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl со связывающими партнерами

Формула изобретения

1. Соединение формулы 1



или его фармацевтически приемлемая соль,

где в каждом случае независимо друг от друга

m равно 0, 1;

р равен 1 или 2;

R₁ выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe₂,

-OC(O)NH(CH₂)₂Ph и -OC(O)NH(CH ₂)₂NMe₂;

R₂ означает -ОН, -ОС(O)Ме, -ОСН₂СО₂Н, -OCH₂ CO₂Et, -N₃, -N=С(NMe₂)₂ ,

-NH₂, -NMe₂, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF ₃, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh,

-NHC(O)CH₂ CH₂CO₂H, -NHC(O)CH₂CH₂ CO₂Me, -NHCH₂Ph, -NHCH₂(4-пиридил), -NHCH₂(2-пиридил), -NHCH₂(4-(CO₂ H)Ph), -NHCH₂(3-(CO₂H)Ph), -NHEt,

-NHCHMe₂, -NHCH₂CHMe₂, -N(CH ₂CHMe₂)₂, -NHCH₂(циклопропил) или

-NHC(O)CH₂CH₂NMe₂ ;

R₃ означает -ОМе, -OEt, -ОСН₂ (циклопропил), F, -O(CH₂)₂NMe₂ или -O(СН₂)₂(4-морфолино);

R ₄ означает -NMe₂, -NEt₂, -NHEt, -NHCH ₂CHMe₂, -N(Me)CH₂CHMe₂ ,

-N(Me)CH₂CH₂NHS(O)₂ Me,

-N(Me)CH₂CH₂NHS(O)₂ CF₃, -NHCH₂CH₂OH, -N(Me)CH ₂CH₂OH, -N(Me)CH₂CO₂H,

-N(Me)CH₂C(O)NH₂, -N(Me)CH₂ C(O)NHMe, -N(Me)CH₂C(O)NMe₂, -NHC(O)Me,

1-пиперидинил, 4-морфолино, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил, -NH₂, -NO₂, Br, Cl, F, -C(O)Me или -CH ₂NH₂;

R₅ означает -ОН или -N(R₁₇)(R₁₈);

R₁₇ и R₁₈ независимо в каждом случае означают H, (С ₁-С₆)-алкил, (C₅-C₇)-арил-(С ₁-С₆)-алкил, где указанный арил содержит от нуля до двух гетероатомов,

(С₁-С₆ )-алкокси или -[C(R₁₉)(R₂₀)]_p -R₂₁;

R₁₉ и R₂₀ независимо в каждом случае означают Н, (С₁-С₆)-алкил,

(С₁-С₆)-алкокси, амино-(С₁ -С₆)-алкил, ациламино, сульфониламино, (С₅ -С₇)-арил, (C₅-С₇)-арил-(С ₁-С₆)-алкил или 3-10-членный гетероциклил-(С ₁-С₆)-алкил, содержащий в кольце от одного до двух гетероатомов;

R₂₁ независимо в каждом случае означает Н, 3-10-членный гетероциклил, содержащий в кольце один гетероатом,

(С₁-С₆)-алкилсульфонил, (С₁-С₆)-алкилсульфонамидо или амидо;

R₂₂ означает галоген;

R₂₃ означает метил;

R₂₄ означает метил; и

R₂₅ означает метил;

где указанный арил означает 5-7-членное кольцо, содержащее от нуля до двух гетероатомов, и указанный арил или указанный гетероциклил могут быть незамещенными или замещенными галогеном, (С₁-С₆)-алкилом или амино.

2. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН.

3. Соединение по п.1, где R₂ означает -ОН или -NH₂.

4. Соединение по п.1, где R₃ означает -NH₂.

5. Соединение по п.1, где R ₂ означает -ОН.

6. Соединение по п.1, где R₃ означает -ОМе.

7. Соединение по п.1, где R₄ означает амино.

8. Соединение по п.1, где R₄ означает -NMe₂, -N(Me)CH₂CH₂ OH,

-N(Me)CH₂C(O)NMe₂, -N(Me)CH ₂C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил.

9. Соединение по п.1, где R₄ означает -NMe₂ .

10. Соединение по п.1, где R₂₂ выбран из F и Cl; и m равно 0 или 1.

11. Соединение по п.1, где R ₂₂ означает F; и m равно 0 или 1.

12. Соединение по п.1, где R₂₂ выбран из F и Cl; и m равно 1.

13. Соединение по п.1, где R₂₂ означает F; и m равно 1.

14. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; и R₂ означает -ОН или -NH₂.

15. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R ₂ означает -ОН или -NH₂; и R₃ означает -ОМе.

16. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает

-ОМе; и R₄ означает амино.

17. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R ₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает

-ОМе; и R₄ означает -NMe₂, -N(Me)CH ₂CH₂OH, -N(Me)CH₂C(O)NMe₂ ,

-N(Me)CH₂C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил.

18. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R ₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает

-ОМе; и R₄ означает -NMe₂.

19. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₂₃ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

20. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R ₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает

-ОМе; R₄ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

21. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает

-ОМе; R₄ означает аминогруппу; R₂₃ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

22. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R ₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает

-ОМе; R₄ означает -NMe₂, -N(Me)CH ₂CH₂OH, -N(Me)CH₂C(O)NMe₂ ,

-N(Me)CH₂C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил; R₂₃ означает метил; R₂₄

означает метил; и R₂₅ означает метил.

23. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает

-ОМе; R₄ означает -NMe₂; R₂₃ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

24. Соединение, выбранное из группы, включающей:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении белков Bcl-2 и/или Bcl-xL, включающая соединение по любому из пп.1-24 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

26. Способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-xL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, вводят соединения по любому из п.п.1-24 в терапевтически эффективном количестве.

27. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает рак или неопластическое заболевание.

28. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает рак.

29. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает неопластическое заболевание.

30. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение выбрано из группы, включающей острый лейкоз, острый лимфолейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластоцитарный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфолейкоз, полицитемию (эритроцитоз Vera), болезнь Ходжкина, болезнь не-Ходжкина, множественную миелому, макроглобулинемию (болезнь Вальденстрема), заболевание тяжелых цепей, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак (базалиому), аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, рак желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую нейрому, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому и внутриматочный рак.

31. Способ по п.28, где рак означает фолликулярную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому клеток коры головного мозга, хронический лимфолейкоз, рак предстательной железы, рак молочной железы, нейробластому, колоректальный и эндометриальный рак, рак яичника, рак легких, злокачественную гепатому, множественную миелому, рак головы и шеи или рак яичка.

32. Способ по п.28, где в опухоли наблюдается хромосомная транслокация t (14, 18).

33. Способ по п.28, где опухоль сверхэкспрессирует белок Bcl-2 и/или Bcl-xL.

34. Способ по п.28, где рост и выживание опухоли зависит от белка Bcl-2 и/или Bcl-xL.

35. Способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-xL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, совместно вводят по меньшей мере один химиотерапевтический агент в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-24 в терапевтически эффективном количестве.

36. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят парентерально.

37. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно, перорально, местно или интраназально.

38. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят системно.

39. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает млекопитающего.

40. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает примата.

41. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает человека.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.