пероральная система доставки лекарственных веществ в область кишечника

Классы МПК:A61K47/30 высокомолекулярные соединения
A61K31/196  аминогруппа непосредственно связана с кольцом, например антраниловая кислота, мефенамовая кислота, диклофенак, хлорамбуцил
A61K31/405  индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "ИнтерЛЕК" (RU),
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО Казанский ГМУ Минздравсоцразвития России) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-05-10
публикация патента:

Изобретение относится к системе пероральной доставки лекарственных веществ с контролируемым высвобождением в область кишечника, которая включает в себя терапевтически активный компонент, выбранный из диклофенака натрия, окспренолола, метопролола, нифедипина, индометацина, ибупрофена, изосорбида, теофиллина, и фармацевтически приемлемый носитель. В качестве фармацевтически приемлемого носителя система содержит полимерный носитель на основе интерполиэлектролитного комплекса, полученного при взаимодействии редкосшитой полиакриловой кислоты (полианиона) с сополимером диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (поликатиона). Технический результат изобретения заключается в контролируемом высвобождении на протяжении всего кишечника, снижении дозы и пролонгированном действии активного компонента. 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 5 пр.

Рисунки к патенту РФ 2467766

пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766

Изобретение относится к системам пероральной доставки лекарственных веществ с контролируемым рН-зависимым высвобождением в заданной области желудочно-кишечного тракта.

Известны носители на основе редкосшитой полиакриловой кислоты (рПАК) и полиэтиленгликоля (ПЭГ) (например. Патент США № 3634584, 1972) или поливинилпирролидона (ПВП) (Патент США № 3458622, 1969). Лекарственные формы с использованием этих носителей представляют собой таблетку на основе механической смеси носителя и биологически активного соединения (БАС). Эти носители позволяют достигнуть постоянной скорости высвобождения БАС из таблетки.

Также известно, что для увеличения содержания БАС в лекарственных формах пролонгированного действия при различных значениях рН среды использовались в качестве носителя интерполимерные комплексы (ИПК) эквимольного состава линейной поли(мет)акриловой кислоты с линейным полиэтиленгликолем или поливинилпирролидоном, стабилизированные кооперативной системой водородных связей (А. с. № 895036, C08F 291/06, 1981).

Однако недостатком указанных носителей является то, что они применимы в основном в желудочно-нерастворимых пероральных системах с достаточно быстрым высвобождением лекарственного вещества при достижении верхних отделов кишечника.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка системы доставки лекарственного вещества, обеспечивающего высвобождение лекарственного вещества на протяжении всего кишечника и пролонгирование действия лекарственного вещества, поддерживая его постоянную концентрацию в течение 24 часов.

Поставленная задача решается тем, что в системе доставки лекарственных веществ, содержащей терапевтически активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, в качестве фармацевтически приемлемого носителя содержится полимерный носитель на основе интерполиэлектролитного комплекса, полученного при взаимодействии редкосшитой полиакриловой кислоты с сополимером диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты на основе поликатиона с полианионами.

Поликатион может представлять собой Eudragit® EPO.

Полианион может быть выбран из группы, включающей Carbopol® 940, Carbopol® 971, Carbopol® 974 и Pemulen® TR-2 NF.

Терапевтически активный компонент может быть выбран из группы, содержащей диклофенак натрия, окспренолол, метопролол, нифедипин, индометацин, ибупрофен, изосорбид, теофиллин.

Техническим результатом, достигаемым при осуществлении предлагаемого изобретения, является безопасность лекарственного препарата за счет снижения дозы и уменьшения нагрузки на больного вспомогательных веществ, а также высвобождение лекарственного вещества на протяжении всего кишечника и пролонгирование действия лекарственного вещества.

Предлагаемые модификации сополимеров в зависимости от их комбинации и соотношения компонентов позволяют либо обеспечивать высвобождение лекарственного вещества на протяжении всего кишечника и тем самым пролонгировать действие лекарственного вещества, поддерживая постоянную его концентрацию в течение 24 часов, либо обеспечивать замедление всасывания лекарственного препарата, способствуя его высвобождению лишь в толстом кишечнике через необходимые промежутки времени (например, утром, предупреждая приступ бронхиальной астмы или стенокардии). Предлагаемые системы обладают свойствами, которые позволяют обеспечить пероральную доставку таких лекарственных препаратов, как диклофенак натрия, окспренолол, метопролол, нифедипин, индометацин, ибупрофен, изосорбид, теофиллин и др., что приведет к существенному улучшению их фармакокинетических параметров и, соответственно, повышению терапевтической эффективности при лечении таких заболеваний и синдромов, как воспаление, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма и др. Применение предлагаемых носителей позволит существенно повысить безопасность лекарственного препарата за счет снижения дозы и уменьшения нагрузки на больного вспомогательных веществ.

Для решения этой задачи осуществлен синтез полимерных носителей на основе интерполиэлектролитного комплекса (ИПЭК), полученный при взаимодействии редкосшитой полиакриловой кислоты с сополимером диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, который представлен образцами композиций на основе поликатиона - Eudragit® EPO с полианионами: Carbopol® 940, Carbopol® 971, Carbopol® 974 и Pemulen® TR-2 NF: образец № 1 (Eudragit® EPO+Carbopol® 940), образец № 2 (Eudragit® EPO+Carbopol® 971), образец № 3 (Eudragit® EPO+Carbopol® 974), образец № 4 (Eudragit® EPO+Pemulen® TR-2 NF).

Заявляемый состав позволяет уменьшить содержание вспомогательных веществ, а именно: применяемые для увеличения длительности действия интерполимерные комплексы используются в малых количествах. Предлагается использовать ИПЭК, полученный при пограничном рН, так как он не только обладает подходящими свойствами, позволяющими пролонгировать выход лекарственного вещества, но и обладает хорошей сыпучестью, что позволяет избежать дополнительного добавления в таблетку вспомогательных веществ и тем самым удешевить ее стоимость и исключить возможности взаимодействия между вспомогательными и лекарственными веществами.

Таким образом, ИПЭК Carbopol®/Eudragit® EPO обладает улучшенными технологическими характеристиками в сравнении с индивидуальными полимерами, что указывает на перспективность применения данных поликомплексных систем в качестве носителей лекарственных средств в производстве таблетированных лекарственных форм.

Изучение заявляемого состава с ИПЭК in vitro и in vivo позволили выбрать оптимальные соотношения компонентов, обеспечивающие дозированное высвобождение лекарственного средства (например, диклофенака натрия) в условиях желудочно-кишечного тракта.

Изобретение поясняется следующими графическими материалами, на которых представлено:

На фиг.1 - сравнительные характеристики профилей высвобождения диклофенака натрия из ИПЭК и препарата Вольтарена® ретард.

На фиг.2 - кривые зависимости концентрации диклофенака натрия в крови кроликов от времени.

На фиг.3 - высвобождение ТФ в условиях продвижения по ЖКТ из матриц, содержащих ИПЭК С974/ЕРО в сравнении с С974.

На фиг.4 - высвобождение индометацина в условиях продвижения по желудочно-кишечному тракту из матриц, содержащих ИПЭК С974/ЕРО.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Были определены профили высвобождения диклофенака натрия из матриц, содержащих ИПЭК на основе различных марок Carbopol® и Eudragit® EPO in vitro. В качестве сравнения представлена кинетика высвобождения диклофенака натрия из таблеток Вольтарена® ретард производства фирмы "Novartis", который обеспечивает устойчивую концентрацию диклофенака натрия в крови в течение 24 часов. Указанный препарат является пролонгированной формой диклофенака натрия, применяемый в практической медицине, характеризуется многокомпонентным составом вспомогательных веществ и сложностью технологии его получения, требующей специального оборудования. Исследование скорости высвобождения лекарственного вещества проводили на приборе «Вращающаяся корзинка» при следующих условиях:

- объем среды растворения - 900 мл;

- скорость вращения корзинки - 100 об/мин;

- температура среды - 37±0,5°С.

Модельная среда, имитирующая продвижение таблетки по ЖКТ - 0,1 М раствор хлороводородной кислоты с рН 1,2 (1 час) и фосфатные буферы с постепенно увеличивающимися значениями рН 5,8 (2 часа), рН 6,8 (2 часа) и рН 7,4 (2 часа), имитирующими различные отделы кишечника. Отбор проб проводили в среде фосфатных буферов. В течение первых двух часов производили отбор проб через каждые 15 мин и через 30 мин оставшееся время. Взамен отобранных проб приливали равное количество буфера. Количество высвободившегося лекарственного вещества определяли УФ-спектрофотометрически. В качестве раствора сравнения использовали соответствующий фосфатный буфер.

На основании полученных данных строили кривые Q-t, где Q - количество лекарственного вещества, t - время.

Профили высвобождения диклофенака натрия in vitro из предлагаемых образцов в сравнении с эталонным препаратом Вольтареном® ретард представлены на фигуре 1, которые показывают различия в профилях высвобождения диклофенака натрия из исследуемых образцов и Вольтарена® ретард, что свидетельствует об отличительных особенностях свойств предлагаемых образцов от таковых препарата сравнения.

Пример 2. Определение фармакокинетических параметров in vivo. Эксперименты проведены на 18 кроликах. Для исследования отбирали кроликов-самцов породы Шиншилла со средним весом 3,76 кг после ночного 12-часового голодания. Утром натощак кроликам давали каждому по 1 таблетке. Через 1; 2; 4; 8; 12 и 24 ч с момента введения у кроликов из краевой ушной вены отбирали пробы крови по 0,5-0,7 мл. Для получения сыворотки крови после образования сгустка центрифугировали 20 мин при 5000 об/мин. К 0,2 мл сыворотки прибавляли 0,2 мл 0,1 н. раствора хлороводороной кислоты, встряхивали в течение 30 сек. К смеси добавляли 3 мл хлороформа, встряхивали 2 мин, центрифугировали 10 мин при 5000 об/мин. После центрифугирования к 2,6 мл нижнего органического слоя добавляли 150 мкл 0,1 М раствора едкого натра, встряхивали 30 сек, центрифугировали при 5000 об/мин 10 мин. После отстаивания в течение 10-15 мин отбирали 25 мкл верхнего щелочного реэкстракта вводили через дозатор в хроматограф «Perkin Elmer 200 series» с УФ-детектором.

На фигуре 2 представлены кривые зависимости концентрации диклофенака натрия в крови в зависимости от времени. Из графика видно, что максимальное высвобождение и соответственно максимальную площадь под фармакокинетической кривой обеспечивает образец с участием Carbopol® 940 (С940), который и в исследовании in vitro демонстрировал схожий профиль высвобождения, причем максимальная концентрация в крови наблюдается через 8 часов, что может быть использовано в хронофармакологических формах, требующих повышения концентрации в крови через определенный интервал времени от начала приема. Остальные кривые, включая Вольтарен® ретард, демонстрируют сопоставимые значения высвободившегося вещества, однако по расчетам площади под кривой исследуемые образцы превышают Вольтарен® ретард по данному критерию, различаются максимальные концентрации и время ее наступления, наиболее близко к Вольтарену® ретард ведет себя образец, содержащий Carbopol® 974 (С974), отличающийся по времени достижения максимальной концентрации на 1 час, но близкий по профилю высвобождения и площади под кривой.

Во всех случаях концентрация диклофенака в сыворотке у всех кроликов начинала нарастать достаточно быстро (уже через 1 час после приема препарата), достигала максимального значения и затем монотонно убывала до стабильных значений в конце 24 часа. Очевидно, что все образцы демонстрируют различные профили высвобождения лекарственного вещества, что говорит о том, что выбор исходных компонентов в ИПЭК сильно влияет на получаемые в результате профили.

Фармакокинетические показатели рассчитывались по программе Thermo Kinetica® (Version 5.0, Build 5.00.11; Thermo Fisher Scientific, США) модельно-независимым методом. Основные фармакокинетические параметры диклофенака натрия, полученные в результате сравнения Вольтарена® ретард и матриц, содержащих ИПЭК, приведены в таблице 1.

Кинетику препарата в крови кроликов интерпретировали в рамках одночастевой модели с непараметрическим всасыванием. Полученные результаты свидетельствуют о том, что всасывание диклофенака натрия в кровь происходит с разной скоростью после приема его в виде таблеток анализируемого состава и препарата «Вольтарена® ретард».

Таблица 1
Фармакокинетические параметры Вольтарена® ретард и изучаемых матриц С940, С971, С974 и Pemulen
Фармакокинетический параметр С940С971 С974Pemulen Voltaren
Сmax (мкг/мл) 3,3787,684 2,114 1,8145,714
tmax (ч)8 82 11
Т1/2 (ч) 8,344 5,84962,119 10,674 2,779
AuС 0-пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 (мкг ч/мл) 47,4786,88 29,43 6,24824,96
AuС0-пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 (мкг ч/мл) 57,40295,076 132,64 7,592726,864
AuМС0-пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 (мкг ч/мл) 462, 432784,088 352,448 42,6881102,13
AuМС0-пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 (мкг ч/мл) 820,3911049,94 12078,4 95,6815132,637
MRT (ч) 14,29211,043 91,064 12,6024,9373
Сl мл/мин 29,035 17,52912,566 219,51 62,04
Vss, мл24,898 11,61568,657 165,971 18,379
С max/AUC0-пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 0,071 0,088 0,0720,29 0,229

Биодоступность оценивали также и в исследованиях in vivo по AUC0-t, AUC0-пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 , Cmax и tmax, эти показатели логарифмически преобразовывали и обрабатывали в рамках перекрестного анализа ANOVA при 90%-м доверительном интервале с двумя односторонними t-критериями. Полученные экспериментальные данные были подвержены статистической обработке, достоверность различий параметров биоэквивалентности оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

Таким образом, сравнительная оценка между Вольтареном® ретард и исследуемыми образцами показала, что ни один из образцов не уступает Вольтарену® ретард по значениям площади под кривой и Cmax и имеют отличительные особенности: образец № 1 (Eudragit® EPO+Carbopol® 940) обладает более высокой биодоступностью, о чем свидетельствует большая площадь под кривой; образец № 2 (Eudragit® EPO+Carbopol® 971) демонстрирует иной профиль высвобождения модельного вещества с максимальной концентрацией в сыворотке крови через 8 часов, что предполагает его использование в лекарственных формах с замедленным высвобождением; образец № 3 (Eudragit® EPO+Carbopol® 974) имеет профиль высвобождения, близкий к таковому у препарата сравнения, но преимуществом заявляемой композиции является более простой способ получения и минимальное количество вспомогательных веществ.

Пример 3. Для получения таблетированной лекарственной формы с теофиллином поликомплекс тщательно смешивают с лекарственным веществом, формуют таблетки массой 0,15 г и диаметром 8 мм с соотношением лекарственное средство-полимерный носитель 1:0,5 (100 мг теофиллина и 50 мг поликомплекса) на таблеточном прессе при давлении 25 кгс/см2; для сравнения использовали таблетки, содержащие вместо полимерного комплекса рПАК.

Исследование высвобождения лекарственного вещества проводили на приборе «Вращающаяся корзинка» при следующих условиях:

- модельная среда, имитирующая продвижение таблетки по ЖКТ - 0,1 М раствор хлороводородой кислоты с рН 1,2 (1 час) и фосфатные буферы с рН 5,8 (2 часа, рН 6,8 - 2 часа; рН 7,4 - 2 часа);

- объем среды растворения - 900 мл;

- скорость вращения корзинки - 100 об/мин;

- температура среды - 37±0,5°С.

Отбор проб проводили в средах фосфатного буфера. В течение первых двух часов производили отбор проб через каждые 15 мин и через 30 мин оставшееся время. Взамен отобранных проб приливали равное количество буфера.

Количество высвободившегося лекарственного вещества определяли УФ-спектрофотометрически. В качестве раствора сравнения использовали фосфатный буфер с соответствующим значением рН. На основании полученных данных строили кривые Q-t, где Q - количество лекарственного средства, t - время.

Зависимость количества высвободившегося теофиллина от времени в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт, представлена на фигуре 3.

Одной из моделей для высвобождения был выбран теофиллин, поскольку он обладает амфотерными свойствами, то есть растворяется как в кислой, так и в щелочной среде, поэтому наиболее интересно оценивать его высвобождение в средах, имитирующих продвижение по желудочно-кишечному тракту. Проведенные исследования по оценке профилей высвобождения теофиллина показали, что в сравнении с матрицей, содержащей исходный полимер рПАК, из которой на протяжении 7 часов пребывания высвободилось 100% лекарственного вещества, матрицы, содержащие ИПЭК, характеризуются иными профилями высвобождения теофиллина: матрица, содержащая поликомплекс, полученный по примеру 4, высвобождает лекарственное вещество замедленно со ступенчатым характером кривой.

Таким образом, согласно проведенным физико-химическим исследованиям полученные ИПЭК на основе двух известных марок полимеров вполне могут быть рекомендованы к использованию в качестве полимерного носителя, т.к. характеризуются не только индивидуальными, но и весьма ценными с точки зрения их практического использования свойствами: ИПЭК устойчивы в диапазоне значений рН, характерных для высвобождения лекарственных веществ в кишечнике, т.е. являются универсальными с точки зрения использования их в качестве полимерных носителей для доставки лекарственных веществ в различные отделы кишечника.

Пример 4. Для получения таблетированной лекарственной формы с индометацином поликомплекс тщательно смешивают с лекарственным веществом, формуют таблетки массой 0,15 г и диаметром 8 мм с соотношением лекарственное вещество-полимерный носитель 1:0,5 (100 мг индометацина и 50 мг комплекса) на таблеточном прессе при давлении 25 кгс/см2.

Исследование скорости высвобождения лекарственного вещества проводили на приборе «Вращающаяся корзинка» при следующих условиях:

- модельная среда, имитирующая продвижение таблетки по желудочно-кишечному тракту - 0,1 М раствор хлороводородной кислоты с рН 1,2 (1 час) и фосфатные буферы со значениями: рН 5,8 (2 часа, рН 6,8 - 2 часа; рН 7,4 - 2 часа);

- объем среды растворения - 900 мл;

- скорость вращения корзинки - 100 об/мин;

- температура среды -37±0,5°С.

Отбор проб проводили в среде фосфатных буферов. В течение первых двух часов производили отбор проб через каждые 15 мин и через 30 мин оставшееся время. Взамен отобранных проб приливали равное количество буфера.

Количество высвободившегося лекарственного вещества определяли УФ-спектрофотометрически. В качестве раствора сравнения использовали фосфатный буфер с соответствующим значением рН. На основании полученных данных строили кривые Q-t, где Q - количество лекарственного средства, t - время.

Зависимость количества высвободившегося индометацина от времени в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт, представлена на фигуре 4.

Одной из моделей для высвобождения был выбран индометацин. Согласно приведенному на фигуре 4 характерному «кишечному» типу профиля высвобождения индометацина синтезированный ИПЭК полностью отвечает критерию носителя, обеспечивающего доставку в толстый отдел кишечника, т.е. препятствует выходу лекарственного вещества в первые 3 часа с последующим контролируемым высвобождением, благодаря нарастающему набуханию структурных фрагментов проликомплексной матрицы при сохранении своей целостности.

Таким образом, проведенное исследование поликомплексной матричной системы на основе синтезированного образца ИПЭК позволяет прогнозировать возможность применения носителя при разработке пероральных систем с контролируемым высвобождением в толстый отдел кишечника.

Пример 5. Фармакологические исследования по определению «острой» токсичности и токсикологических характеристик полученных лабораторных образцов композиций эудрагитов с карбополами проведены на 145 белых беспородных мышах-самцах массой 17-25 г. До начала экспериментов все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). Все исследования были согласованы с комитетом по этической экспертизе.

При исследовании «острой» токсичности каждая доза вещества и определении картины общего действия каждая доза вводилась 6 мышам в пересчете на 20 г массы животного. Одновременно контрольным группам из 6 мышей вводили физиологический раствор в том же объеме. Проводили анализ картины общего действия (наличие угнетающего или возбуждающего действия со стороны центральной нервной системы, отличительные особенности в поведении в сравнении с животными контрольной группы).

Исследование «острой» токсичности и токсикологическая характеристика (картина общего действия) образцов композиций на основе поликатиона Eudragit EPO с анионами Carbopol® 940, Carbopol® 971 и Pemulen® TR-2NF.

Образец № 1 (Eudragit® EPO+Carbopol® 940), образец № 2 (Eudragit® EPO+Carbopol® 971), образец № 3 (Eudragit® EPO+Carbopol® 974), образец № 4 (Eudragit® EPO+Pemulen® TR - 2 NF).

Для сравнительной оценки токсичности были использованы индивидуальные сополимеры (Eudragit® EPO, Carbopol® 940, Carbopol® 971, Carbopol® 974, Pemulen® TR - 2 NF), которые вводились в тех же дозах и объемах. Контрольным группам мышей и крыс вводили соответствующие объемы физиологического раствора.

Опытные образцы композиций и индивидуальные сополимеры сравнения вводили в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/кг в желудок с использованием специального зонда. Каждая доза вводилась 6 мышам. Результаты исследования показали, что при введении всех исследуемых доз как комплексов, так и индивидуальных сополимеров, животные оставались живы и их поведение не отличалось от такового у контрольной группы. 3000 мг/кг - максимальная доза, которую возможно было ввести экспериментальным животным, поэтому ЛД-50 (основной показатель, характеризующий «острую» токсичность) определить не удалось. Результаты экспериментов представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2
Характер общего действия при введении индивидуальных сополимеров мышам
№ ппНаименование образцаКартина общего действия при введении мышам дозы 1000 мг/кг Картина общего действия при введении мышам дозы 2000 мг/кг Картина общего действия при введении мышам дозы 3000 мг/кг
1Carbopol® 940 Все мыши живы. Все мыши живы.Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы
2Carbopol® 971 Все мыши живы. Все мыши живы.Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы
3Eudragit® EPO Все мыши живы. Все мыши живы.Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы
4Pemulen® TR - 2 NFВсе мыши живы.Все мыши живы. Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы

Таблица 3
Характер общего действия при введении экспериментальных образцов композиций мышам
№ ппНаименование образцаКартина общего действия при введении мышам дозы 1000 мг/кг Картина общего действия при введении мышам дозы 2000 мг/кг Картина общего действия при введении мышам дозы 3000 мг/кг
1Образец № 1Все мыши живы. Все мыши живы. Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Carbopol® Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 940/Eudragit® EPO
2 Образец № 2Все мыши живы. Все мыши живы. Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Carbopol® Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы
971/Eudragit® EPO
3Образец № 3Все мыши живы. Все мыши живы. Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Carbopol® Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 974/Eudragit® EPO
3 Образец № 3Все мыши живы. Все мыши живы. Все мыши живы.
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 Pemulen® TR - 2 Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы Характер картины общего действия не отличается от такового у контрольной группы
пероральная система доставки лекарственных веществ в область   кишечника, патент № 2467766 NF/Eudragit® EPO

Все мыши были живы. Не отмечалось каких-либо отклонений в поведении по сравнению с животными контрольной группы как в группах с исследуемыми образцами, так и в группах мышей, которыми вводились индивидуальные сополимеры: не было отмечено выраженного угнетения или со стороны центральной нервной системы, рефлекторная возбудимость аналогична таковой у животных контрольной группы. Не отмечалось нарушений дефекации и мочеиспускания.

Таким образом, характер картины общего действия комплексов у мышей практически не отличался ни в одной из исследуемых групп. Результаты исследований на мышах свидетельствуют, что синтезированные поликомплексы имеют очень низкую токсичность при пероральном введении, составляющую >3000 мг/кг, что может свидетельствовать об их безопасности.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральная система доставки лекарственных веществ в область кишечника, содержащая терапевтически активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя содержит полимерный носитель на основе интерполиэлектролитного комплекса, полученного при взаимодействии редкосшитой полиакриловой кислоты (полианиона) с сополимером диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (поликатиона).

2. Система по п.1, отличающаяся тем, что поликатион представляет собой Eudragit® EPO.

3. Система по п.1, отличающаяся тем, что полианион выбран из группы, включающей Carbopol® 940, Carbopol® 971, Carbopol® 974 и Pemulen® TR-2 NF.

4. Система по п.1, отличающаяся тем, что терапевтически активный компонент может быть выбран из группы, содержащей диклофенак натрия, окспренолол, метопролол, нифедипин, индометацин, ибупрофен, изосорбид, теофиллин.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2467766

patent-2467766.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K31/196  аминогруппа непосредственно связана с кольцом, например антраниловая кислота, мефенамовая кислота, диклофенак, хлорамбуцил

Патенты РФ в классе A61K31/196:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга у детей -  патент 2516924 (20.05.2014)
способ комплексного лечения шеечной беременности -  патент 2514548 (27.04.2014)
способ подавления опухолевого роста в эксперименте -  патент 2506971 (20.02.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения -  патент 2502507 (27.12.2013)
композиция для местного введения -  патент 2497516 (10.11.2013)

Класс A61K31/405  индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин

Патенты РФ в классе A61K31/405:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
комплекс, образованный полисахаридом и нвр -  патент 2498820 (20.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
способы увеличения абсорбции пептидов, пептидомиметиков и других субстратов гастроинтестинального транспортного белка -  патент 2494737 (10.10.2013)
лечение агонистом мелатонина -  патент 2488392 (27.07.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способ синтеза сульфонилгалогенидов и сульфонамидов из солей сульфоновых кислот -  патент 2466983 (20.11.2012)
соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к crth2 -  патент 2458918 (20.08.2012)


Наверх