Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов

Классы МПК:C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца
C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):БАЙЕР ШЕРИНГ ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-06-27
публикация патента:

Настоящее изобретение касается способа получения 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -гидроксистероидов формулы I

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

исходя из 17-кетостероидов формулы III

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

через промежуточные соединения формулы V

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где радикалы R3, R 5, R6, R7, R10, R 13, R15, R16, R40, R 41 и R42 имеют значения, указанные в описании. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр. 1 табл.

Настоящее изобретение касается способа получения 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -гидроксистероидов, промежуточных соединений способа как таковых, способа их получения и применения промежуточных соединений для получения стероидных 21,17-спиролактонов, в частности дроспиренона.

17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-Гидроксипропил)-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -гидроксистероиды формулы I

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

служат в качестве исходных веществ для синтеза фармакологически активных стероидных 21,17-карболактонов, таких как, например, эплеренон (9способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ,11способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -эпокси-7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -метоксикарбонил-3-оксо-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -прегн-4-ен-21,17-карболактон), дроспиренон (6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ,7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ; 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -диметилен-3-оксо-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -прегн-4-ен-21,17-карболактон), спиронолактон (7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -ацетилтио-3-оксо-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -прегн-4-ен-21,17-карболактон), канренон (3-оксо-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -прегна-4,6-диен-21,17-карболактон) и пропенон (6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ,7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -метилен-3-оксо-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -прегн-4-ен-21,17-карболактон). Синтез таких стероидных 21,17-спиролактонов проводят путем окисления соответствующих 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -гидроксистероидов

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

с использованием пригодных окислителей, таких как хромовая кислота (Sam и др. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), хлорохромат пиридиния (ЕР 075189), дихромат пиридиния (Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), бромат калия в присутствии рутениевого катализатора (ЕР 918791), или гипохлоритом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии катализатора TEMPO (WO 2007/009821); и, необязательно, последующей катализируемой кислотой элиминации воды.

17-(3-Гидроксипропил)-17-гидроксистероиды могут быть получены путем гидрирования 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов. Синтез 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов проводят путем индуцируемого основанием присоединения проп-1-ин-3-ола к соответствующим 17-кетостероидам [Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др.; J. Med. Chem. 1987, 30, 1403-1409; ЕР 075189 В1].

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 Недостаток применения проп-1-ин-3-ола (пропаргилового спирта) в качестве функционализированной С3 структурной единицы состоит в резко выраженном образовании побочных продуктов (в частности, 17-этинилстероидов), вызванном его неустойчивостью к основаниям.

Неустойчивость пропаргилового спирта в итоге приводит к трудностям выделения чистого продукта и к уменьшению выхода.

Вследствие этого цель настоящего изобретения состоит в разработке доступного альтернативного способа получения 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -гидроксистероидов формулы I из соответствующих 17-кетостероидов формулы III, который обеспечивает возможность получения целевых соединений с более высоким выходом и чистотой.

В соответствии с изобретением эта цель достигается с помощью способа получения 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -гидроксистероидов формулы I,

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

включающего следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где R3 может означать водород или группу

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где

R30, R 31, R32 независимо друг от друга могут означать водород, С14-алкил или С1 4-алкокси;

R5 может означать водород, гидроксил или вместе с R6 может

означать двойную связь;

R6 может означать водород, вместе с R5 или R7 может означать

двойную связь; или вместе с R7 может означать способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2

группу;

R7 может означать водород, С14 -алкил, С14-алкоксикарбонил,

С14-тиоацил; вместе с R6 может означать двойную связь или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R10 может означать водород, метил или этил;

R 13 может означать метил, этил;

R15 может означать водород, C1-C4-алкил или вместе с R16 может

означать -СН 2 группу или двойную связь;

R16 может означать водород или вместе с R15 может означать -СН2

группу или двойную связь,

в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где

R40, R 41, R42 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С1 4-алкокси;

с получением соединений общей формулы V

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной

функции соединения V

и

c) удаление бензиловой защитной группы.

Пригодными основаниями для присоединения пропинолового эфира (стадия а) являются алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов. Метилаты, этилаты и трет-бутилаты щелочных металлов являются предпочтительными. Трет-бутилат калия (KOtBu) в ТГФ в качестве растворителя обладает проверенными особенно предпочтительными свойствами. Присоединение предпочтительно проводят в температурном интервале от 0°С до 50°С.

Для того чтобы полностью завершить гидрирование алкинной функции, соединения формулы V вводят в реакцию с водородом в виде раствора или суспензии в соответствии с известными методиками в присутствии катализатора на основе переходного металла [V. Jäger и Н.G. Viehe в "Methoden der organischen Chemie" [Методы органической химии] (Houben-Weyl), т. V/2a, с. 693-700]. Продукт гидрирования затем может быть дебензилирован с помощью водорода, без необходимости выделения или очистки, либо в присутствии, например, Pd на угле [Larcheveque и др., Tetrahedron; 1988, 44, 6407-6418], либо путем восстановления по Берчу [Itoh и др., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 5405-5408] с получением соединений формулы I.

Катализатор, используемый для гидрирования алкинной функции предпочтительно является никелем Ренея или палладием на различных веществах-носителях.

Каталитическое дебензилирование проводят в присутствии пригодных катализаторов гидрирования на переходных металлах, предпочтительно Pd на угле или Pd(OH)2 на угле. Особенно пригодными растворителями для этой стадии являются протоносодержащие растворители, такие как, например, этанол.

Альтернативно дебензилированию при гидрировании удаление бензильной группы также может быть проведено с помощью восстановления по Берчу. Для этого продукт гидрирования вводят в реакцию в смеси инертных растворителей с щелочными металлами (литий, натрий, калий) или щелочноземельными металлами (кальций). Предпочтительно используемым растворителем является смесь жидкого NН3 или первичного амина и эфирного растворителя (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диглим и т.д.). В качестве восстановителя является предпочтительным литий или натрий.

В соответствии с изобретением восстановление по Берчу особенно предпочтительно проводят литием в смеси растворителей - жидком NН3 и диметоксиэтане.

Выход соединений формулы I при восстановлении по Берчу сопоставим с таковым при каталитическом дебензилировании.

Кроме того, настоящее изобретение также касается соединений формулы V в качестве промежуточных соединений и способа их получения, а именно способа получения соединений формулы V

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

включающего следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где R3 может означать водород или группу

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где

R30, R 31, R32 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С1 4-алкокси;

R5 может означать водород, гидроксил или вместе с R6 может

означать двойную связь;

R6 может означать водород, вместе с R5 или R7 может означать

двойную связь; или вместе с R7 может означать способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -CH2

группу;

R7 может означать водород, С14 -алкил, С14-алкоксикарбонил,

С14-тиоацил; вместе с R6 может означать двойную связь или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R10 может означать водород, метил или этил;

R13 может означать метил, этил;

R15 может означать водород, С14-алкил или вместе с R16 может

означать -CH2 группу или двойную связь;

R16 может означать водород или вместе с R15 может означать -СН 2

группу или двойную связь,

в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где

R40, R 41, R42 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С1 4-алкокси.

В соответствии с настоящим изобретением способ, в котором 17-кетостероиды формулы III вводят в реакцию с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV,

где

R40, R41, R42 независимо друг от друга означают водород,

а именно с бензиловым эфиром проп-1-ин-3-ола IVa

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

является предпочтительным.

Способ в соответствии с изобретением получения соединений формулы I, в котором используют соединения формулы III,

где

R5 означает водород или гидроксил;

R6 означает водород или вместе с R 7 означает способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -CH2 группу;

R7 означает водород или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 или способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -CH2 группу;

R10 означает водород, метил или этил;

R13 означает метил, этил;

R15 означает водород, С14-алкил или вместе с R16 означает -CH2 группу;

R16 означает водород или вместе с R15 означает -СН 2 группу,

является особенно пригодным и поэтому предпочтителен.

Особенно предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Ia,

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

в котором на стадии а) соединение IIIa

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

вводят в реакцию с получением Va

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

и далее проводят реакции на стадиях b) и с).

Наиболее предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Iа,

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

в котором на стадии а) соединение IIIa

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

вводят в реакцию в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

с получением соединения Vb

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Ia.

Таблица 1
Сравнение выходов продуктов способа в соответствии с изобретением и способов известного уровня техники
Способ/реагент на стадии а) Выход (% от теории)
IIIaспособ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 VbVbспособ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137Общий (IIIaспособ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 Ia)
способ в соответствии с изобретением/ IVa 9299 91
ЕР75189/проп-1-ин-3-ол 75* 9974
*17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксил-1-пропинильное) производное

Соединение la получается высокочистым с общим выходом 91% от теории, и его можно ввести в последующую реакцию без дополнительной очистки в соответствии с известными методиками с получением соединения IIа (дроспиренон) [ЕР 075189 В1, ЕР 918791 В1, WO 2007/009821].

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

Ссылка прямо здесь дается на пример Н на с.5, I. 25-32 в ЕР 075189 В1; примеры на с.5, I. 56-58 - с.6, I. 1-22 в ЕР 0918791 В1 и примеры на с. 12-15 и все содержание раскрытия в WO 2007/009821. Способы осуществления реакции соединения Ib с получением дроспиренона (соединение IIа), описанные в данных документах, входят в содержание раскрытия настоящей заявки на патент.

Путем применения промежуточных соединений Va или Vb для получения дроспиренона общий выход дроспиренона увеличивается по меньшей мере на 15%. Высокая чистота промежуточного соединения Ia, полученного в способе в соответствии с изобретением, приводит к дополнительным преимуществам способа (отсутствие необходимости выделения промежуточного соединения).

Способы получения

Общая методика 1 (ОМ1): Синтез соединений формулы V

606.1 ммоль алкоголята щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно трет-бутилата калия, растворяют в 120 мл тетрагидрофурана. В полученную смесь при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно от 0 до 5°С, дозируют раствор или суспензию 121.2 ммоль соединения формулы I или II и 133.3 ммоль пропинолового эфира формулы III в 520 мл тетрагидрофурана. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают 280 мл воды и затем доводят до нейтральной реакции путем добавления кислоты, предпочтительно уксусной кислоты. Водную фазу отделяют и отбрасывают.

Сырые продукты, полученные после упаривания тетрагидрофурана, перекристаллизовывают из пригодного растворителя и сушат.

Пример 1

6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ; 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -Диметилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-

бензилоксипропинил)андростан-3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -триол (Vb):

В соответствии с ОМ1 100 г (0.303 моль) 3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -дигидрокси-6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ; 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -диметиленандростан-17-она вводили в реакцию с 48.7 г (0.333 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.

Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 133 г (0.279 моль) 6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ; 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -диметилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-бензилоксипропинил)андростан-3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -триола=92% от теории.

[способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ]Dспособ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 20=-70.1° (СНСl3, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).

1 H-ЯМР (400 МГц, СОСl3):способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 =0.37-0.42(1H-m, Н-30 экзо*), 0.63 (1Н, td, J=9.0 Гц и 5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.78 (1Н, q, J=5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.82-0.88 (1Н, m, Н-6), 0.85 (3Н, s, Н-19), 0.91 (3Н, s, Н-18), 1.13 (1Н, tt, J=8.4 Гц и 4.3 Гц, Н-7), 1.15-1.27 (4Н, m, Н-30 экзо, Н-1, Н-9, Н-11), 1.39-1.44 (1Н, m, Н-2способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 1.46-1.54 (3Н, m, Н-11, Н-12способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , Н-15), 1.57 (1Н, dt, J=13.6 Гц и 2.9 Гц, Н-2способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 1.66-1.74 (3Н, m, Н-12способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , Н-16, Н-8), 1.84 (1Н, td, J=14.5 Гц и 2.9 Гц, Н-1способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 1.96-2.01 (1Н, m, Н-4способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 2.04 (1Н, dd, J=12.1 Гц и 3.7 Гц, Н-1), 2.23 (1Н, dd, J=15.0 Гц и 3.3 Гц, Н-4способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 2.15-2.35, 2.55-2.70, 3.25-3.50 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.03 (1Н, s, br., H-3), 4.30 (2H, s, H-22), 4.64 (2H, s, H-23), 7.29-7.38 (5H, m, H-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)

13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3):способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 =8.97 (CH2, C-30), 11.69 (CH2, C-31), 15.20 (CH, С-7), 16.67 (CH, C-15), 18.26 (СН3, С-18), 19.04 (СН3, С-19), 21.79 (CH2, C-11), 25.34 (CH, C-6), 26.81 (CH2, C-1), 27.06 (CH, C-16), 27.69 (CH2, C-2), 34.20 (CH, C-8), 38.62 (CH2 , C-12), 40.42 (С, С-10), 42.65 (С, С-13), 43.04 (CH2 , С-4), 44.59 (CH, С-9), 52.88 (CH, C-14), 57.63 (CH2 , С-22), 67.09 (CH, C-3), 71.59 (CH2, С-23), 74.84 (С, С-5), 79.80 (С, С-17), 82.06 (С, С-21), 88.99 (С, С-20), 127.93 (CH, С-27), 128.06 (CH, С-26, С-28), 128.44 (CH, С-25, С-29), 137.40 (С, С-24)

МС (Cl): m/e=476 (M+NH 4-H2O)+, 459 (М+Н-H2O) +, 441 (459-H2O), 348 (M+NH4 10Н10O)+, 331 (476-С10 Н9O), 313 (331-Н2O), 295 (313-Н2 O), 164 (C11H16O+), 91 (С 7Н7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 +)

ИК:способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 =3390 (O-Н, валентные колебания спиртов), 3088, 3018 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов), 2937, 2867 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода), 2225 (С/С, валентные колебания алкина), 1052 (С-O, валентные колебания спиртов), 739 (=С-Н, деформационные колебания ароматического или олефинового углеводорода)

Пример 2

15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -Метилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -триол:

В соответствии с ОМ1 100 г (0.317 моль) 3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -дигидрокси-15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -метилен-андрост-6-ен-17-она вводили в реакцию с 50.9 г (0,349 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.

Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 134.5 г (0.291 моль) 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -метилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -диола=92% от теории.

[a]Dспособ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 20=-120.3° (СНСl3, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 =0.35-0.42 (1Н, m, Н-30 экзо), 0.95 (3Н, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 1.14 (1H, ddd J=6.8 Гц, 3.7 Гц и 3.5 Гц, Н-30 эндо*), 1.28-1.35 (1H, m, H-11способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 1.38-1.42 (1H, m, H-15), 1.45-1.51 (2Н, m, H-1способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , H-2), 1.50 -1.60 (3H, m, H-12способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , H-11способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , H-9), 1.60-1.65 (1H, m, H-2), 1.67-1.73 (2Н, m, H-16, H-12способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 1.83-1.89 (1H, m, H-1способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ), 1.88-1.97 (3Н, m, оба Н-4, Н-14), 2.15-2.19 (1H, m, Н-8), 2.25-2.40, 2.90-3.10, 3.05-3.25 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.04-4.07 (1H, m, H-3), 4.28 (2Н, s, H-22), 4.62 (2Н, s, H-23), 5.49 (1 H, dd J=10.0 Гц и 2.8 Гц, Н-6), 5.68 (1H, dd J=10.0 Гц и 1.8 Гц, Н-7), 7.29-7.36 (5Н, m, Н-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)

13С-ЯМР (400 МГц, CDCl 3):способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 =8.90 (СН2, С-30), 16.25 (СН, С-15), 18.05 (СН 2, С-19), 18.28 (СН2, С-18), 21.12 (СН2 , С-11), 24.73 (СН2, С-1), 27.31 (СН, С-16), 27.89 (СН2, С-2), 36.53 (СН, С-8), 38.77 (СН2 , С-12), 39.12 (С, С-10), 40.68 (СН2, С-4), 42.86 (С, С-13), 43.99 (СН, С-9), 51.27 (СН, С-14), 57.59 (CH2 , C-22), 67.31 (СН, С-3), 71.56 (СН2, С-23), 75.93 (С, С-5), 79.71 (С, С-17), 82.13 (С, С-21), 88.88 (С, С-20), 127.93 (СН, С-27), 128.02 (СН, С-7), 128.05 (СН, С-26, С-28), 128.44 (СН, С-25, С-29), 134.52 (СН, С-6), 137.35 (С, С-24)

МС (Cl): m/e=480 (M+NH4)+, 462 (480-H2O), 445 (M+H)+, 427 (445-Н 2О), 334 (480-С10Н10О), 317 (462-С 10Н9О), 299 (317-H2O), 281 (299-H 2O), 244 (С17Н24O+), 164 (C11H16O+), 91 (С7 Н7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 +)

ИК:способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 =3480, 3425 см-1 (O-Н); 3119, 3025 см-1 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов); 2950 см-1 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода); 2225 см-1 (С/С, валентные колебания алкина);

1055 см-1 (С-O, валентные колебания спиртов).

Общая методика 2 (ОМ2): Гидрирование и восстановление по Берчу соединений формулы V до соединений формулы I

277 ммоль соединения формулы V растворяют в 924 мл диметоксиэтана и обрабатывают 1.7 мас.% Pd/C (10%). Смесь сначала вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают до окончания абсорбции газа. Катализатор удаляют с помощью фильтрования. Фильтрат дозируют при -40°С в раствор, приготовленный из 396 мл диметоксиэтана, 699 мл NН3 и, по меньшей мере, 1664 ммоль лития. Затем добавляют порциями 406 мл метанола. После нагревания реакционной смеси до 20°С последнюю добавляют к раствору 76 мл уксусной кислоты в 1320 мл воды и смесь нейтрализуют путем добавления дополнительной уксусной кислоты и затем освобождают от диметоксиэтана и метанола путем перегонки в вакууме. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.

Общая методика 3 (ОМ3): Гидрирование и дебензилирование при гидрировании соединений формулы V до соединений формулы I

Фильтрат, приготовленный в соответствии с ОМ2, полностью освобождают от растворителя путем перегонки. Остаток, полученный при перегонке, помещают в 660 мл этанола и добавляют 2 мас.% Pd(OH)2 /С (15-20%). Смесь вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода катализатор отделяют с помощью фильтрования. После добавления 660 мл воды этанол удаляют путем перегонки. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.

Пример 3

6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ; 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -Диметилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)андростан-3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -триол (Ia):

100 г (0.210 моль) 6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ; 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -диметилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3- бензилоксипропинил)андростан-3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -триола вводили в реакцию в соответствии с ОМ2 или ОМ3. Было получено 81.1 г (0.208 моль) 6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ; 15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -диметилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)андростан-3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 , 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -триола=99% от теории.

МС (Cl): m/e=389 (М-Н)+, 373 (М+Н-H2O)+, 355 (373-H2O), 337 (355-Н2О), 319 (337-H 2O).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-гидроксипропил)-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -гидроксистероидов формулы I,

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

включающий следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где R3 может означать водород или группу

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где R30, R31, R32 могут означать водород;

R5 может означать гидроксил или вместе с R6 может означать двойную связь;

R6 может означать вместе с R5 двойную связь; или вместе с R7 может означать способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R7 может означать водород или вместе с R6 может означать способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R10 может означать водород, метил или этил;

R13 может означать метил, этил;

R15 может означать вместе с R 16 может означать способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R16 может означать вместе с R15 может означать способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу, в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где R40, R41, R42 означают водород,

с получением соединений общей формулы V

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ;

b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной функции соединения V,

и

c) удаление бензиловой защитной группы.

2. Способ по п.1, где на стадии а) используют соединения формулы III, где

R5 означает гидроксил;

R6 означает вместе с R7 способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R7 означает вместе с R6 способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R10 означает метил или этил;

R13 означает метил, этил;

R15 означает вместе с R16 способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу;

R16 означает вместе с R15 означает способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -СН2 группу.

3. Способ по п.1 получения соединения Iа

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где на стадии а) соединение IIIа

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

вводят в реакцию с получением соединения Va

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где R40, R41, R 42 означают водород,

и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) проп-1-ин-3-оловый эфир представляет собой соединение формулы IVa

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 .

5. Способ по п.1 получения соединений Iа,

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где на стадии а) соединение IIIа

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

вводят в реакцию в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

с получением соединения Vb

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.

6. Промежуточные соединения формулы V

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.

7. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Va

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где радикалы R3, R40 , R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.

8. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Vb

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

9. Промежуточное соединение по одному из пп.6-8, а именно 6способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ,7способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ;15способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ,16способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -диметилен-17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -(3-бензилоксипропинил)андростан-3способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ,5способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 ,17способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137 -триол.

10. Способ получения промежуточных соединений формулы V

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

включающий следующую стадию

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов, патент № 2466137

где радикалы R3, R5, R 6, R7, R10, R13, R 15, R16, R40, R41 и R 42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.

11. Применение промежуточных соединений формулы V по п.6 для получения соединений формулы I.

12. Применение промежуточных соединений Va по п.7 для получения дроспиренона.

13. Применение промежуточных соединений Vb по п.8 для получения дроспиренона.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2466137

patent-2466137.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07J53/00:
способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
способ получения бетулина -  патент 2524778 (10.08.2014)
способ получения бетулина (варианты) -  патент 2523545 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2520971 (27.06.2014)
способ получения бетулина из бересты -  патент 2501805 (20.12.2013)
способ получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она -  патент 2495047 (10.10.2013)
средство, обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической, гипохолестеринемической, гипогликемической, гепатопротекторной, иммуносупрессорной активностями -  патент 2487884 (20.07.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482126 (20.05.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482125 (20.05.2013)

Класс C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан

Патенты РФ в классе C07J1/00:
способ получения андроста-4,9(11)-диен-3,17-диона из фитостерина -  патент 2512076 (10.04.2014)
стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов -  патент 2487134 (10.07.2013)
новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления -  патент 2458065 (10.08.2012)
диацетат 13-этилгона-1,3,5( 10), 8( 9)-тетраен-3,17бета-диола, обладающий антиимплантационной и антиоксидантной активностью -  патент 2454424 (27.06.2012)
микробиологический способ получения 1,2-дегидрированных производных 4-3-кетостероидов ряда андростана в водно-органических средах -  патент 2447154 (10.04.2012)
способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона -  патент 2425052 (27.07.2011)
3-метокси-2-фтор-18-этил-8 -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью -  патент 2418000 (10.05.2011)
иммуномодуляторные стероиды -  патент 2417792 (10.05.2011)
средство, стимулирующее клеточный иммунитет млекопитающих -  патент 2415863 (10.04.2011)
способ 11 бета-гидроксилирования дельта4-3-кетостероидов -  патент 2399674 (20.09.2010)

Наверх