Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов

Классы МПК:A61K31/675  содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
C07D487/22 в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-07-06
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, который заключается во взаимодействии хлорметилзамещенных фталоцианонов с фосфорилирующим агентом - треххлористым фосфором с последующим гидролизом продукта реакции в воде, водно-щелочном или солянокислотном растворе. Взаимодействие проводят в присутствии хлористого алюминия и третичного амина при температуре 70-80°С в течение 2-20 часов. Заявленный способ обеспечивает повышение безопасности фосфорилирования и увеличение выхода фосфонометилзамещенных фталоцианинов. 8 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу растворимых в воде фталоцианинов, которые могут быть использованы, в частности, в качестве фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии.

Известен синтез фосфонометилзамещенных фталоцианинов (диокси-фосфинилметилфталоцианинов) путем обработки хлорметилзамещенных фталоцианинов триалкилфосфитами с последующим гидролизом полученных эфиров (Патент РФ 2146144 от 10.03 2000 г. А61/К 31/675 31/40, прототип).

способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908

где n=3-8; M=Zn, Co, Cu, TiO, XA1, XGa, X2Si; X=Cl, OH

Такой путь получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов имеет существенные недостатки. Во-первых, он связан с необходимостью применения высокотоксичных триалкилфосфитов; во-вторых, в связи с устойчивостью эфиров фосфоновых кислот к гидролизу, необходимо использовать жесткие условия на последней стадии синтеза. Полный гидролиз достигается нагреванием эфиров с бромистоводородной кислотой. В этих условиях некоторые фталоцианины разрушаются, что сильно снижает выход продукта. Например, в случае фталоцианина цинка выход на этой стадии составляет лишь 17%.

Задача данного изобретения состоит в разработке методов синтеза фосфонометилзамещенных фталоцианинов с применением более безопасных реагентов, чем триалкилфосфиты и с высоким выходом продукта.

Задача решается тем, что в качестве фосфорилирующего агента используется треххлористый фосфор, процесс проводят в присутствии хлористого алюминия и третичного амина при температуре 70-80°С в течение 2-20 часов, а полученные хлорангидриды фосфоновых кислот обрабатывают водой, водно-щелочным, солянокислотным раствором.

Известен синтез хлорангидрида бензилфосфоновой кислоты взаимодействием эквимолярных количеств бензилхлорида, треххлористого фосфора и хлористого алюминия (J.Chem. Soc., 1952, 3437). Нами найдено, что при использовании хлорметилзамещенных фталоцианинов в условиях описанного синтеза фосфорилирование идет чрезвычайно медленно, возможно из-за плохой растворимости исходных продуктов. Так, в трис(хлорметил)фталоцианине цинка при нагревании его с тремя молями треххлористого фосфора и хлористого алюминия в течение двенадцати часов заменяется лишь небольшая часть атомов хлора. По данным элементного анализа продукт содержит менее одной фосфорильной группы на молекулу фталоцианина. В результате только часть красителя растворяется в водно-щелочном растворе.

Применение в предлагаемом нами способе смеси хлористого алюминия и третичного амина способствует растворимости исходных фталоцианинов. Это позволяет с высоким выходом и приемлемой скоростью проводить фосфорилирование полихлорметилзамещенных фталоцианинов. Нами было найдено, что через пять часов реакции в гексакис(хлорметил)фталоцианине кобальта пять атомов хлора заменяются на фосфорильные группы. Для замены всех атомов хлора требуется более длительное время. Так, полное фосфорилирование октакис(хлорметил)фталоцианинов проходит через 15-20 часов реакции.

Полученные хлорангидриды гидролизуются при обработке водой, водно-щелочным раствором или соляной кислотой. В этих условиях не происходит разрушения фталоцианинов, поэтому выход фосфонометилзамещенных фталоцианинов оказывается довольно высоким.

Обработка реакционной массы после процесса фосфорилирования спиртами дает возможность с удовлетворительными выходами получать полуэфиры фосфоновых кислот.

способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908

где n=3-8; М=Zn, Co, Cu, TiO, XA1, XGa, X2Si; X=Cl, OH; R=H, Alk

Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1

К 20,6 г хлористого алюминия добавляют 4 мл триэтиламина (или пиридина). При температуре около 70°С в массу добавляют 14 мл (160 моль) треххлористого фосфора и 6 г (6,2 моль) октакис(хлор-метил)фталоцианина цинка. Смесь при перемешивании нагревают при 70-80°С в течение 11 часов. Массу после охлаждения выгружают на лед, осадок промывают водой, а затем нагревают с 5% раствором соляной кислоты в течение 2 часов. Продукт переосаждают из раствора щелочи соляной кислотой, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис(фосфонометил)фталоцианина цинка 6,39 г (77,6%). Найдено, %: N7,97, PI 7,98. Вычислено для C40 H40N8O24P8Zn, %: N 8,42, P 18,6. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 max=700 нм (Н2О, рН=9,5).

Пример 2

По методике примера 1 из октакис(хлорметил)фталоцианина меди получен октакис(фосфонометил)фталоцианин меди.

Выход составил 97,6%. Найдено, %: N 8,37, Р 18,28. Вычислено для C40H40N8O24P 8Cu, %: N 8,43, Р 18,67. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 max=701 нм (H2O, pH=9,5).

Пример 3

По методике примера 1 из октакис(хлорметил)фталоцианина хлоргаллия получен октакис(фосфонометил)фталоцианин гидроксигаллия.

Выход составил 95,5%. Найдено, %: N7,64, Р 17,82. Вычислено для C40H41N8O 25P8Ga, %: N 8,29, Р 17,82. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 max=724 нм (H2O, pH=9,5).

Пример 4

По методике примера 1 из октакис(хлорметил)фталоцианина титанила при нагревании в течение 10 часов получен гептакис(фосфонометил)-(хлорметил)фталоцианин титанила

Выход составил 85,0%. Найдено, %: С1 2,78, N 8,58, Р 15,96. Вычислено для C40H38 ClN8O22P7Ti, %: С1 2,76, N 8,73, Р 16,80. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 max=728 нм (H2О, pH=9,5).

Пример 5

К 3,3 г хлористого алюминия добавляют 0,86 мл триэтиламина, а затем 1,5 мл (0,0172 моль) треххлористого фосфора и 0,62 г (0,72 ммоль) гексахлорметилфталоцианина кобальта. Смесь нагревают при 70-80°С в течение 5 часов. Массу обрабатывают льдом, осадок нагревают в растворе соляной кислоты в течение часа, затем промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход 0,54 г (69,2%). Найдено, %: Сl 3,50, N 10,24, Р 13,48. Вычислено для пентакис(фосфонометил)(хлорметил)фталоцианина кобальта, С38Н32СlN8O15 Р5Со, %: Сl 3,25, N 10,28, Р 14,20. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 max = 688 нм (Н2O, pH=9,5).

Пример 6

К 19,2 г хлористого алюминия добавляют 5 мл триэтиламина, а затем при температуре около 70°С 12 мл(137 ммоль) треххлористого фосфора и 4 г (4.15 ммоль) октакис(хлорметил)фталоцианина хлоралюминия. Смесь при перемешивании нагревают при 70-80°С в течение 17 часов. Массу после охлаждения выгружают на лед, осадок промывают водой, а затем нагревают в растворе соляной кислоты в течение 2 часов. Продукт промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис(фосфонометил)фталоцианина гидроксиалюминия 4,8 г (88,4%). Найдено, %: N 8,2, Р 18,74. Вычислено для C40H41N8O25P 8Al, %: N 8,56, Р 18,74. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 max=713 нм (Н2O, pH=9,5).

Пример 7

По примеру 6 проведено фосфорилирование октакис(хлорметил)фталоцианина хлоралюминия. При охлаждении реакционную массу выгружают в этиловый спирт. Раствор при перемешивании и кипении выдерживают 1 час, затем в вакууме отгоняют спирт, добавляют 2-3% гидроокись натрия и отделяют выпавший осадок гидроокиси алюминия. Продукт осаждают из маточника соляной кислотой, переосаждают из раствора щелочи соляной кислотой, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис[(гидроксиэтоксифосфинил)метил]фталоцианина гидроксиалюминия 0,40 г (50,8%). Найдено, %: N 6,85, P 15,71. Вычислено для С56H73NO25Р 8А1, %: N 7,31, Р 16,18. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 mах=708 нм (H2O рН=9,5).

Пример 8

К 4,0 гхлористого алюминия добавляют 1,3 мл триэтиламина, а затем при температуре около 70°С 2,5 мл (29 ммоль) треххлористого фосфора и 0,26 г (0,26 ммоль) октакис(хлорметил)офталоцианина дихлоркремния. Смесь при перемешивании нагревают при 70-80°С в течение 15 часов. Массу после охлаждения выгружают на лед, осадок промывают водой, а затем выдерживают в растворе соляной кислоты в течение 2 часов. Продукт промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис(фосфонометил)фталоцианина дихлоркремния 0,21 г (60,0%). Найдено, %: Сl 5,79, N 7,81, Р 17,56. Вычислено для С40Н40Сl2O24Р 8Si, %: С1 5,19, N 8,21, Р 18,17. способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, патент № 2465908 max=717 нм (Н2О, рН=9,5).

Таким образом, предлагаемый метод позволяет повысить безопасность процесса фосфорилирования хлорметилзамещенных фталопианинов и получать фосфонометилзамещенные фталоцианины и их полуэфиры с хорошими выходами за счет применения треххлористого фосфора вместо триалкилфосфитов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов взаимодействием хлорметилзамещенных фталоцианинов с фосфорилирующим агентом с последующим гидролизом продуктов реакции, отличающийся тем, что в качестве фосфорилирующего агента используют треххлористый фосфор и процесс проводят в присутствии хлористого алюминия и третичного амина при температуре 70-80°С в течении 2-20 ч с последующим гидролизом продукта реакции водой, водно-щелочным или солянокислотным раствором.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2465908

patent-2465908.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/675  содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат

Патенты РФ в классе A61K31/675:
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2525392 (10.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
смесевая лекарственная форма cmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил), способ получения смесевой лекарственной формы сmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) (варианты) и способ лимфотропного интерстициального введения смесевой лекарственной формы cmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) для лечения опухолей -  патент 2500405 (10.12.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)
средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью -  патент 2491940 (10.09.2013)
способ создания биологической модели умеренного торможения роста опухоли и метастазов карциномы легких льюис с продолжительной циклофосфаниндуцированной лейкопенией у мышей -  патент 2488173 (20.07.2013)
средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью -  патент 2485957 (27.06.2013)
способ лечения злокачественных опухолей в эксперименте -  патент 2484539 (10.06.2013)

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс C07D487/22 в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D487/22:
способ получения хлоринов и их фармацевтические применения -  патент 2513483 (20.04.2014)
металлокомплексы тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианина -  патент 2507229 (20.02.2014)
способ получения метилфеофорбида (а) -  патент 2490273 (20.08.2013)
способ получения безметальных тетраазахлоринов -  патент 2479586 (20.04.2013)
фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии -  патент 2479585 (20.04.2013)
карборанилпорферины и их применение -  патент 2477161 (10.03.2013)
фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии -  патент 2476218 (27.02.2013)
гетерогенный сенсибилизатор и способ фотообеззараживания воды от вирусного загрязнения -  патент 2470051 (20.12.2012)
ингибитор pim1-киназы 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н, 10н)-дион, способ его получения и применение -  патент 2466132 (10.11.2012)
способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта -  патент 2464021 (20.10.2012)

Наверх