новое профилактическое и/или лекарственное средство против диабетической невропатии

Формула изобретения

1. Средство для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, содержащее (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного ингредиента.

2. Средство по п.1, где диабетическая невропатия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из диабетической моторной невропатии, диабетической сенсорной невропатии и диабетической автономной невропатии.

3. Средство по п.1, где диабетическая невропатия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из нарушения с мышечной слабостью, парестезии, аллодинии, гипестезии, боли, аномалии стула, нарушения мочеиспускания, импотенции, ортостатической гипотензии, судомоторной дисфункции, аномальной вариабельности частоты сердечных сокращений и замедления эвакуации содержимого желудка.

4. Применение (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии по п.1.

5. Применение по п.4, где диабетическая невропатия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из диабетической моторной невропатии, диабетической сенсорной невропатии и диабетической автономной невропатии.

6. Применение по п.4, где диабетическая невропатия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из нарушения с мышечной слабостью, парестезии, аллодинии, гипестезии, боли, аномалии стула, нарушения мочеиспускания, импотенции, ортостатической гипотензии, судомоторной дисфункции, аномальной вариабельности частоты сердечных сокращений и замедления эвакуации содержимого желудка.

7. Способ предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, включающий введение эффективного количества (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п.7, где диабетическая невропатия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из диабетической моторной невропатии, диабетической сенсорной невропатии и диабетической автономной невропатии.

9. Способ по п.7, где диабетическая невропатия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из нарушения с мышечной слабостью, парестезии, аллодинии, гипестезии, боли, аномалии стула, нарушения мочеиспускания, импотенции, ортостатической гипотензии, судомоторной дисфункции, аномальной вариабельности частоты сердечных сокращений и замедления эвакуации содержимого желудка.

10. Средство для улучшения патофизиологии диабетической невропатии, содержащее (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного ингредиента.

11. Применение (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для улучшения патофизиологии диабетической невропатии.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве профилактического и/или лекарственного средства против диабетической невропатии.

Уровень техники

Среди диабетических осложнений ретинопатия (глаза), невропатия (нерва) и нефропатия (почки) известны как три главные осложнения и представляют собой большие проблемы в клинической практике.

Согласно Thomas et al. (Diabetes, vol. 46, Suppl. 2, pp. S54-S57, 1997), диабетическая невропатия включает в себя полиневропатию и мононевропатию. Полиневропатия включает в себя сенсорную невропатию, моторную невропатию и автономную невропатию, каждая из которых представляет собой периферическую невропатию. При диабетической сенсорной невропатии парестезию, такую как онемение или боль, наблюдают в качестве острой патофизиологии, и гипестезию (такую как онемение конечностей, восприятие вибрации или ощущение холода), боль или т.п. наблюдают в качестве хронической патофизиологии. Кроме того, в качестве диабетической моторной невропатии можно привести как пример мышечную слабость с неспособностью к самостоятельной ходьбе. Кроме того, при диабетической автономной невропатии аномалия может быть вызвана в любом органе, регулируемом вегетативными нервами, и наблюдают аномалии стула, такие как запор или диарею, нарушение мочеиспускания, импотенцию, ортостатическую гипотензию, судомоторную дисфункцию, замедление эвакуации содержимого желудка или т.п. С другой стороны, мононевропатия включает в себя нарушения центральной нервной системы, например мозга и периферическую невропатию, и периферическая мононевропатия включает в себя наружную офтальмоплегию (Diabetes vol. 46, Suppl. 2, pp. S54-S57, 1997, и Muscle Nerve, vol. 11, pp. 21-32, 1988).

Прогрессирование патологических состояний полиневропатии является медленным, и считают, что метаболические аномалии, сопровождающие диабет, являются главной причиной. В качестве причинного фактора вовлечен не только одиночный фактор, но множество факторов тесно связаны друг с другом, отягощая патофизиологию. А именно, из-за гипергликемического состояния активируется путь метаболизма полиолов и увеличивается превращение глюкозы в сорбит, приводя к уменьшению NADPH. Известно, что это уменьшает кровоток в нерве или увеличивает окислительный стресс. Кроме того, из-за сорбита, накапливающегося в нерве, индуцируется функциональная и структурная невропатия. Кроме того, известно, что нейрофиламент, белок миелиновой оболочки, белок внеклеточного матрикса или т.п. повреждаются из-за избыточного гликирования белка, вызывая аномалии функций нервов, а также функция репарации регенерации нерва или т.п. повреждается, отягощая патологические состояния (Current Opinion in Neurology, vol. 18, October, pp. 586-590, 2005, и The Informed Prescriber, vol. 11, December, pp. 122-125, 1996).

В случае диабетической невропатии разработана терапия паллиативными лекарственными средствами против каждого симптома, например, против болевых симптомов до настоящего времени используют лекарственное средство против невропатической боли. Например, избыток сорбита, полученный превращением глюкозы в сорбит с помощью альдозоредуктазы, частично является причиной начала диабетических осложнений, таких как диабетическая невропатия. Таким образом, разработан ингибитор альдозоредуктазы для цели облегчения диабетической невропатии, и эпалрестат (производимый Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) одобрен и применяется в Японии. Однако отмечены различные проблемы относительно эффективности и побочных эффектов этого лекарственного средства (The Informed Prescriber, vol. 11, December, pp. 122-125, 1996). Кроме того, известно, что ингибитор избирательного повторного поглощения серотонина и норадреналина (SNRI), (S)-N-метил- -(1-нафталенилокси)-2-тиофенпропанамин (дулоксетин) оказывает благоприятный анальгетический эффект на тоническую боль при диабетической невропатии (Патентный документ 1). Однако еще не разработано лекарственных средств, оказывающих подтвержденный терапевтический эффект на патофизиологию, лежащую в основе диабетической невропатии.

С другой стороны, гидрохлорид (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина (гидрохлорид инделоксазина) использовали для лечения психиатрических симптомов у пациентов с цереброваскулярным нарушением в Японии и Южной Корее (Патентный документ 1 и Непатентный документ 3). В исследованиях на крысах он обладал высокой аффинностью для участка поглощения серотонина и норадреналина, и известно, что он обладает активностью ингибирования повторного поглощения серотонина и норадреналина в мозге и антидепрессивной активностью. Кроме того, известно также, что его оптически активные вещества, гидрохлорид (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина и гидрохлорид (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина обладают активностью ингибирования повторного поглощения серотонина и норадреналина таким же образом, как гидрохлорид (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина (Непатентный документ 2). Кроме того, известно, что гидрохлорид (S)-2-{[(7-фториндан-4-ил)окси]метил}морфолина обладает активностью усиления нейротрансмиссии норадреналином, поскольку обладает как активностью усиления нейротрансмиссии серотонином, основанной на активности ингибирования повторного поглощения серотонина, так и антагонизмом рецептора 5-HT2A (Непатентный документ 3 и Непатентный документ 4), и является применимым в качестве лекарственного средства против тревожности или депрессии и в качестве средства для восстановления после дисфункции после начала церебрального инфаркта (Патентные документы 3 и 4). Однако не сообщается, что производное морфолина, включая инделоксазин, является эффективным при диабетической невропатии.

Патентный документ 1: WO 00/15223.

Патентный документ 2: Патент США No. 4109088.

Патентный документ 3: Патент США No. 5521180.

Патентный документ 4: Публикация патентной заявки США No. 2007/0259865.

Непатентный документ 1: Neuropharmacology, vol. 37, pp. 1169-1176, 1998.

Непатентный документ 2: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 33, No. 9, pp. 3766-3774, 1985.

Непатентный документ 3: European Journal of Pharmacology, vol. 395, No. 1, pp. 31-36, 2000.

Непатентный документ 4: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, No. 3, pp. 983-991, 2002.

Описание изобретения

Проблемы, подлежащие решению посредством изобретения

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового и отличного средства для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии.

Способы решения проблем

Авторы настоящего изобретения проводили исследования на основании их собственной идеи для решения вышеуказанной задачи и обнаружили, что производное морфолина по настоящему изобретению оказывает отличный терапевтический эффект на диабетическую невропатию, а также оказывает эффект фундаментального улучшения патофизиологии диабетической невропатии, на основании чего и было создано настоящее изобретение.

Задача изобретения состоит в предоставлении средства для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, содержащего производное морфолина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии.

Другой задачей изобретения является применение производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии.

Еще одной задачей изобретения является предоставление способа предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, включающего введение эффективного количества производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одной другой задачей изобретения является предоставление способа получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, включающего смешивание производного морфолина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Другой задачей изобретения является предоставление коммерческой упаковки, содержащей фармацевтическую композицию, содержащую производное морфолина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и описание того, что производное морфолина или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать или следует использовать для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии.

Изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, содержащему производное морфолина, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, низший алкил или фенил;

R³ представляет собой водород, низший алкил, фенил или бензил; и

пунктирная линия указывает, что может присутствовать двойная связь.

Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, содержащему (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, содержащему (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, изобретение относится к средству для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии, содержащему (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, изобретение относится к средству для улучшения патофизиологии диабетической невропатии, содержащему производное морфолина, представленное указанной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, изобретение относится к средству для улучшения патофизиологии диабетической невропатии, содержащему (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, изобретение относится к средству для улучшения патофизиологии диабетической невропатии, содержащему (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, изобретение относится к средству для улучшения патофизиологии диабетической невропатии, содержащему (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Эффект изобретения

Настоящее изобретение является применимым для предоставления отличного профилактического и/или лекарственного средства против диабетической невропатии. Кроме того, изобретение является, в частности, применимым для предоставления профилактического и/или лекарственного средства против диабетической моторной невропатии (такой как нарушение с мышечной слабостью (такое как нарушение с мышечной слабостью с неспособностью к самостоятельной ходьбе)), диабетической сенсорной невропатии (такой как парестезия (такая как аномалия восприятия вибрации), аллодиния, гипестезия (такая как онемение конечностей или ощущение холода) или боль) или диабетической автономной невропатии (такой как аномалия стула (такая как запор или диарея), нарушение мочеиспускания, импотенция, ортостатическая гипотензия, судомоторная дисфункция, аномальная вариабельность частоты сердечных сокращений или замедление эвакуации содержимого желудка). Кроме того, изобретение является, в частности, применимым для предоставления средства для улучшения патофизиологии диабетической невропатии.

Краткое описание рисунков

[Фиг. 1] Демонстрируется эффект улучшения парестезии для гидрохлорида (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина на моделях индуцированного STZ диабета на крысах. Порог отдергивания (г) по вертикальной оси показывает болевой порог (г) в каждой группе. Символ «*» на графике показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента присутствует значимая разница по сравнению с группой носителя с уровнем значимости менее 5%. Символ «**» на графике показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента присутствует значимая разница по сравнению с группой носителя с уровнем значимости менее 1%. Символ «###» на графике показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента присутствует значимая разница по сравнению с нормальной группой с уровнем значимости менее 0,5%. a) показаны данные, полученные на 28-е сутки повторяющегося введения; и b) показаны данные, полученные на 7-е сутки отмены лекарственного средства после 28-и суток повторяющегося введения. Уравнение «n = 12-14» показывает, что каждая группа состояла из 12-14 крыс.

[Фиг. 2] Демонстрируется эффект улучшения парестезии для гидрохлорида (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина на моделях индуцированного STZ диабета на крысах. Порог отдергивания (г) по вертикальной оси показывает болевой порог (г) в каждой группе. Символ «***» на графике показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента присутствует значимая разница по сравнению с группой носителя с уровнем значимости менее 0,5%. Символ «###» на графике показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента присутствует значимая разница по сравнению с нормальной группой с уровнем значимости менее 0,5%. a) Показаны данные, полученные на 28-е сутки повторяющегося введения; и b) показаны данные, полученные на 7-е сутки отмены лекарственного средства после 29-и суток повторяющегося введения. Уравнение «n = 13-14» показывает, что каждая группа состояла из 13-14 крыс.

[Фиг. 3] Демонстрируется эффект улучшения парестезии для дулоксетина на моделях индуцированного STZ диабета на крысах. Порог отдергивания (г) по вертикальной оси показывает болевой порог (г) в каждой группе. Символ «**» на графике показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента присутствует значимая разница по сравнению с группой носителя с уровнем значимости менее 1,0%. Символ «###» на графике показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента присутствует значимая разница по сравнению с нормальной группой с уровнем значимости менее 0,1%. a) Показаны данные, полученные на 28-е сутки повторяющегося введения; и b) показаны данные, полученные на 7-е сутки отмены лекарственного средства после 28-и суток повторяющегося введения. Уравнение «n = 12-14» показывает, что каждая группа состояла из 12-14 крыс.

Наилучший способ осуществления изобретения

В дальнейшем в этом документе описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения.

(1) Средство для предотвращения и/или лечения диабетической полиневропатии или периферической мононевропатии, содержащее соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(2) Средство для предотвращения и/или лечения диабетической моторной невропатии, диабетической сенсорной невропатии или диабетической автономной невропатии, содержащее соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(3) Средство для предотвращения и/или лечения сопровождающего диабет нарушения с мышечной слабостью, сопровождающей диабет парестезии, сопровождающей диабет аллодинии, сопровождающей диабет гипестезии, сопровождающей диабет боли, сопровождающей диабет аномалии стула, такой как запор или диарея, сопровождающего диабет нарушения мочеиспускания, сопровождающей диабет импотенции, сопровождающей диабет ортостатической гипотензии, сопровождающей диабет судомоторной дисфункции, сопровождающей диабет аномальной вариабельности частоты сердечных сокращений, сопровождающего диабет замедления эвакуации содержимого желудка или сопровождающей диабет наружной офтальмоплегии, содержащее соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(4) Средство для улучшения патофизиологии сопровождающей диабет моторной невропатии, сопровождающей диабет сенсорной невропатии или сопровождающей диабет автономной невропатии, содержащее соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(5) Средство, описанное в (1), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(6) Средство, описанное в (2), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(7) Средство, описанное в (3), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(8) Средство, описанное в (4), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(9) Средство, описанное в (1), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(10) Средство, описанное в (2), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(11) Средство, описанное в (3), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(12) Средство, описанное в (4), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(13) Средство, описанное в (1), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(14) Средство, описанное в (2), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(15) Средство, описанное в (3), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(16) Средство, описанное в (4), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

(17) Предпочтительное соединение производного морфолина, представленное формулой (I):

(где R¹, R² и R³ являются такими же, как определено выше, соответственно), представляет собой соединение формулы (II):

или формулы (III)

(где R¹, R² и R³ являются такими же, как определено выше, соответственно). Более предпочтительным является соединение формулы (II) (где R¹, R² и R³ являются такими же, как определено выше, соответственно), и еще более предпочтительным является соединение формулы (II) (где R¹, R² и R³ представляют собой водород), т.е. (±)-2-((инден-7-илокси)метил]морфолин.

В качестве фармацевтически приемлемой соли производного морфолина, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрохлорид является предпочтительным.

(+)-2-[(Инден-7-илокси)метил]морфолин или его фармацевтически приемлемая соль обладает необычайно слабой активностью ингибирования CYP, таким образом, это соединение является особенно предпочтительным, например, при использовании для пациента, принимающего другое лекарственное средство, поскольку его можно безопасно вводить, обращая незначительное внимание на взаимодействие лекарственных средств.

В описании, упомянутом выше или ниже этого определения, предпочтительные примеры различных определений, включенных в объем изобретения, подробно описаны здесь ниже.

«Низший алкил» обозначает линейный или разветвленный алифатический углеводород, обладающий 1-6 атомами углерода. Его примеры включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

«Диабетическая невропатия» включает в себя диабетическую полиневропатию [диабетическую моторную невропатию (такую как нарушение с мышечной слабостью (такое как нарушение с мышечной слабостью с неспособностью к самостоятельной ходьбе)), диабетическую сенсорную невропатию (такую как парестезия (такая как аномалия восприятия вибрации), аллодиния, гипестезия (такая как онемение конечностей и ощущение холода) и боль) и диабетическую автономную невропатию (такую как аномалия стула (такая как запор и диарея), нарушение мочеиспускания, импотенция, ортостатическая гипотензия, судомоторная дисфункция, аномальная вариабельность частоты сердечных сокращений и замедление эвакуации содержимого желудка)], которая представляет собой диабетическую периферическую невропатию, и мононевропатию (такую как наружная офтальмоплегия).

Фраза «улучшение патофизиологии диабетической невропатии» обозначает лечение или улучшение патофизиологии, являющейся причиной моторной, сенсорной или автономной невропатии, посредством задержки или супрессии прогрессирования или обострения невропатии, которая является причиной сопровождающей диабет моторной, сенсорной или автономной невропатии, или ускорения репарации поврежденного нерва. Их обозначают также по отдельности как «улучшение патофизиологии диабетической моторной невропатии», «улучшение патофизиологии диабетической сенсорной невропатии» и «улучшение патофизиологии диабетической автономной невропатии» соответственно. Конкретно, это включает в себя следующий феномен и подобные. Эффект улучшения моторной невропатии, такой как затруднения в самостоятельной ходьбе из-за мышечной слабости, сенсорной невропатии, такой как парестезия (такая как аномалия восприятия вибрации), аллодиния, гипестезия (такая как онемение конечностей или ощущение холода) или боль, или автономной невропатии, такой как аномалия стула (такая как запор или диарея), нарушение мочеиспускания, импотенция, ортостатическая гипотензия, судомоторная дисфункция или замедление эвакуации содержимого желудка, который наблюдают благодаря терапии лекарственным средством в течение данного периода времени, наблюдают непрерывно, даже когда лекарственное средство удалено из организма.

Соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль можно получить способом получения, описанным в патентном документе 2 и непатентном документе 2, или способом получения, основанным на этом способе.

Соединение формулы (I) может иметь один или несколько асимметрических центров, и в этом случае оно может присутствовать в виде энантиомера или диастереомера. Смесь этих изомеров и соответствующие изомеры, отделенные друг от друга, все включены в изобретение.

Соответственно, например, в дополнение к (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолину, его энантиомеры, (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин и (-)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолин все включены в соединение формулы (I).

Из соединения формулы (I) можно формировать соли с различными кислотами общепринятым способом. Соль соединения (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и ее примеры включают в себя соли органических кислот (такие как ацетаты, малонаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, форматы, толуолсульфонаты и трифторацетаты), соли неорганических кислот (такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты и фосфаты) и соли аминокислот (такие как альгинаты, аспартаты и глутаматы). Соответственно, изобретение включает все фармацевтически приемлемые соли производных морфолина, представленных формулой (I).

Соединение формулы (I) может образовывать гидраты и различные фармацевтически приемлемые сольваты. Эти гидраты и сольваты также включены в изобретение.

Фармацевтический препарат по изобретению можно получать общепринятым способом с использованием фармацевтического носителя, наполнителя и т.п., являющихся общепринятыми в данной области. Введение может представлять собой или пероральное введение посредством таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, жидкости или т.п., или парентеральное введение посредством инъекции (внутрисуставной, внутривенной, внутримышечной или т.п.), суппозитория, глазных капель, глазной мази, трансдермальной жидкости, мази, трансдермального липкого пластыря, трансмукозальной жидкости, трансмукозального липкого пластыря, средства для ингаляции или т.п.

В качестве твердой композиции для перорального введения по изобретению используют таблетку, порошок, гранулу или т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или метасиликат-алюминат магния. Композиция может содержать добавку, отличную от инертного разбавителя, например смазывающее средство, такое как стеарат магния, дезинтегрирующее средство, такое как гликолят целлюлозы кальция, стабилизатор или солюбилизирующее средство согласно общепринятому способу. Таблетку или пилюлю можно покрывать сахарным покрытием, таким как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или т.п., или пленкой, такой как растворимое в желудке или растворимое в кишечнике вещество, по необходимости.

Жидкая композиция для перорального введения включает в себя фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп, эликсир и т.п. и содержит общепринятый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Жидкая композиция может дополнительно содержать вспомогательное средство, такое как солюбилизирующее средство, увлажняющее средство или суспендирующее средство, подсластитель, вкусовое средство, отдушку или консервант, отличные от инертного разбавителя.

Инъекция для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный раствор, суспензию или эмульсию. Примеры водного раствора или суспензии включают в себя дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Примеры неводного раствора или суспензии включают в себя пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол и полисорбат 80 (название по фармакопее). Такая композиция может дополнительно содержать средство для тоничности, консервант, увлажняющее средство, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор или солюбилизирующее средство. Их стерилизуют, например, фильтрацией через улавливающий бактерии фильтр, добавлением к ним бактерицида или облучением. Альтернативно, получают стерильную твердую композицию, и полученную композицию можно использовать с растворением или суспендированием в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции перед использованием.

В качестве трансмукозального препарата, такого как трансназальный препарат, используют твердый, жидкий или полутвердый препарат, и такой препарат можно получать общеизвестным способом. Например, известное регулирующее pH средство, консервант, загуститель или наполнитель добавляют соответствующим образом и из полученной смеси формируют твердый, жидкий или полутвердый препарат. Трансназальный препарат вводят с использованием общепринятого распылителя, контейнера для назального спрея, трубки, интраназальной вставки, или т.п.

Лекарственное средство для использования по изобретению вводят пациенту с невропатической болью, и подходящая ежесуточная доза составляет, в случае обычного перорального введения, от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Ежесуточную дозу вводят один раз в сутки или от двух до четырех раз в сутки посредством ее разделения на две-четыре части. В случае внутривенного введения подходящая ежесуточная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, и ее вводят от одного до нескольких раз в сутки посредством ее разделения на одну-несколько частей. Кроме того, в случае трансмукозального препарата дозу приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела вводят от одного до нескольких раз в сутки посредством ее разделения на одну-несколько частей. Дозу соответствующим образом определяют в зависимости от каждого конкретного случая, принимая во внимание симптомы, возраст, пол и т.п.

Примеры

Следующий пример приведен с целью более подробной иллюстрации настоящего изобретения и не предназначен для ограничения изобретения. Изобретение полностью проиллюстрировано посредством примеров, однако специалистам в данной области будет очевидно, что можно осуществлять различные модификации и варианты изобретения. Соответственно, такие модификации и варианты включены в изобретение, пока они не отклоняются от объема изобретения.

Пример 1

Крыс с индуцированным STZ (стрептозотоцином) диабетом получали согласно следующему способу. STZ (45 мг/кг) внутривенно вводили крысам в возрасте 7-и недель. На 2-й неделе после введения STZ кровь собирали из хвостовой вены и измеряли уровень глюкозы в крови, чтобы подтвердить, что уровень глюкозы в крови являлся увеличенным до 300 мг/дл или более. В группе введения крыс группировали так, чтобы минимизировать колебания средних значений массы тела, уровня глюкозы в крови и порога болевого ответа, измеренных в сутки, предшествующие введению лекарственного средства. Группу без введения STZ получали отдельно и использовали в качестве нормальной группы. Тестируемое лекарственное средство вводили перорально один раз в сутки в течение 28-и последовательных суток. Парестезию из-за невропатии определяли посредством теста фон Фрея (тест болевого порога) в двух временных точках, через 1 час после введения на 28-е сутки и на 7-е сутки отмены лекарственного средства после последнего введения (Pain, vol. 53, pp. 81-88, 1993). Тест начинали после того, как крыс помещали в клетку для наблюдения и позволяли освоиться в течение по меньшей мере 20 минут. С использованием цифрового теста фон Фрея на модели 2390 (изготовленной в IITC Inc.) конец наконечника несильно прикладывали к лапе. Когда ответа не было, приложенную нагрузку увеличивали от 1 до 3 г. Болевой порог определяли как приложенную нагрузку (г), при которой наблюдали реакцию избегания, такую как отдергивание лапы. Для каждого животного измерение проводили дважды для каждой из левой и правой лап и рассчитывали среднее из 4 значений в качестве порога отдергивания (г). Улучшение парестезии определяли на основании восстановления порога в группе введения лекарственного средства по сравнению с группой введения носителя (дистиллированной воды). Проводили статистический тест между группой введения носителя и группами введения лекарственного средства. Для подтверждения начала диабетической невропатии также проводили t-тест Стьюдента для сравнения группы введения носителя и нормальной группы.

(Результаты)

Результаты показаны на Фиг. 1-3. Гидрохлорид (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина и гидрохлорид (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина значимо восстанавливали уменьшение порога отдергивания в дозе 30 мг/кг на 28-е сутки повторяющегося введения. А именно, поскольку эти два соединения оказывали эффект улучшения порога отдергивания при 28 суточном повторяющемся введении, показано, что эти два соединения оказывают эффект улучшения симптомов парестезии при состоянии диабета. Кроме того, гидрохлорид (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина и гидрохлорид (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина также значимо восстанавливали уменьшение порога отдергивания в дозе 30 мг/кг даже на сутки 7 отмены лекарственного средства после повторяющегося введения. А именно, поскольку непрерывный эффект улучшения парестезии наблюдали даже после 7-и суток после вымывания лекарственного средства из организма, показано, что гидрохлорид (±)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина оказывает эффект не только облегчения симптомов боли, сопровождающих диабетическую невропатию, но также улучшения патофизиологии диабетической невропатии. С другой стороны, дулоксетин обладал эффектом улучшения порога отдергивания при 28 суточном повторяющемся введении, однако он не оказывал эффекта уменьшения порога отдергивания в дозе 30 мг/кг на 7-е сутки отмены лекарственного средства после повторяющегося введения.

Пример 2

Чтобы подтвердить, излечивает ли гидрохлорид (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина невропатию по существу, исследовали улучшающий эффект гидрохлорида (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина на уменьшение скорости проведения двигательного нерва (MNCV) у крыс с индуцированным STZ диабетом. Измерение проводили с использованием способа Cameron et al. (The Journal of Experimental Physiology, vol. 74, pp. 917-926, 1989) с некоторой модификацией.

Использовали измерение MNCV, проведенное на 7-8-е сутки отмены лекарственного средства после повторяющегося ежесуточного введения в каждой из группы введения носителя и группы введения лекарственного средства в дозе 30 мг/кг в примере 2. Кроме того, такой же тест проводили также для нормальной группы. Крыс подвергали анестезии пентобарбиталом натрия и температуру в прямой кишке поддерживали приблизительно 37,5°C с использованием устройства для поддержания температуры мелких животных, затем измеряли MNCV с использованием устройства для измерения вызванного потенциала. Сначала положительный стимулирующий электрод присоединяли к дорсальной области. Обнажали седалищный нерв и нерв около седалищной вырезки стимулировали напрямую (0,1 мс прямоугольного импульса, 1 Гц, 10 раз) с помощью отрицательного стимулирующего электрода. Стимуляцию регулировали так, чтобы она имела только амплитуду M-волны, при которой можно получить максимальный ответ. Затем среднюю форму волны, вызванной стимуляцией, выводили по биполярным измерительным электродам, вставленным в область икроножной мышцы задней конечности с той же самой стороны, и измеряли запаздывание (с) от начала стимуляции до первого зубца M-волны. Затем большеберцовый нерв около задней части колена стимулировали с помощью отрицательного стимулирующего электрода таким же способом, как выше, и запаздывание (с) измеряли таким же способом, как в области икроножной мышцы. Значение, полученное делением расстояния (м) между двумя областями, стимулированными с помощью отрицательного стимулирующего электрода, на разницу (с) запаздывания M-волны, измеренного в вышеуказанных двух экспериментах стимуляции, определяли как значение MNCV. Эффект улучшения проводимости нерва определяли на основании эффекта улучшения MNCV в группе введения лекарственного средства по сравнению с группой введения носителя. Проводили тестирование значимости между группой носителя и группой введения лекарственного средства и между группой носителя и нормальной группой с использованием t-теста Стьюдента. Каждая группа состояла из 10-12 крыс.

(Результаты)

Результаты этого исследования показаны в таблице 1. Гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина оказывал значимый улучшающий эффект на уменьшение MNCV в дозе 30 мг/кг. То есть выявили, что гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина оказывал восстанавливающий эффект при диабетической невропатии.

По вышеуказанным результатам подтвердили, что гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина оказывает эффект не только облегчения симптомов парестезии, сопровождающей диабетическую невропатию, но также лечебные эффекты на патофизиологию диабетической невропатии, приводящие к восстановлению функции чувствительных и двигательных нервов.

Таблица 1
	Нормальная	Носитель	(+)IDX 30 мг/кг, p.o.
MNCV (м/с)	62,4±1,7	49,4±1,5###	53,3±1,1*

Числовые значения в таблице показывают среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM) для MNCV.

(+)IDX в таблице показывает гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина.

Символ «*» в таблице показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента существует значимое различие по сравнению с группой носителя при уровне значимости менее 5%.

Символ «###» в таблице показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента существует значимое различие по сравнению с нормальной группой при уровне значимости менее 0,5%.

P.O. показывает пероральное введение.

Пример 3

Чтобы подтвердить, действует ли гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина на уровни экспрессии нейротрофических факторов, исследовали эффект улучшения гидрохлорида (+)-2-[(инден-7-илокси)метил]морфолина на уменьшение уровней экспрессии нейротрофических факторов в спинном мозге и дорсальных корешковых ганглиях крыс с индуцированным STZ диабетом.

Уровни экспрессии нейротрофических факторов измеряли у животных на 7-8-е сутки отмены лекарственного средства после повторяющегося ежесуточного введения в каждой из нормальной группы, группы введения носителя (крысы с индуцированным STZ диабетом) и группы введения лекарственного средства в дозе 30 мг/кг (крысы с индуцированным STZ диабетом) в примере 2. Поясничную область спинного мозга и дорсальные корешковые ганглии (L4, L5, и L6) вырезали и тотальную РНК выделяли из вырезанных образцов с использованием набора для выделения РНК RNeasy (Qiagen). С использованием выделенной РНК в качестве матрицы проводили реакцию обратной транскрипции in vitro, таким образом, получая кДНК. Проводили анализ количественной ПЦР для полученной кДНК с использованием праймеров для фактора роста фибробластов 2 (FGF-2), инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (G3PDH) посредством PRISM 7900 (ABI). Анализ данных проводили с использованием системы детекции последовательности 2.1 (ABI) и уровни экспрессии FGF-2 и IGF-1 нормализовали по уровню экспрессии G3PDH, таким образом, рассчитывая относительные уровни экспрессии генов. Улучшающий эффект на уменьшение уровней экспрессии нейротрофических факторов определяли на основании восстановления уровней экспрессии нейротрофических факторов в группе введения лекарственного средства по сравнению с группой введения носителя. Проводили статистический тест между нормальной группой и группой носителя и между группой носителя и группой введения лекарственного средства в дозе 30 мг/кг с использованием t-теста Стьюдента. Каждая группа состояла из 6 крыс.

(Результаты)

Результаты исследования показаны в таблице 2. Гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина значимо восстанавливал уменьшение уровней экспрессии FGF-2 в поясничной области спинного мозга и IGF-1 в дорсальных корешковых ганглиях в дозе 30 мг/кг. То есть выявили, что гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина восстанавливает уменьшение уровней экспрессии нейротрофических факторов в спинном мозге и в дорсальных корешковых ганглиях при диабетической невропатии. По вышеуказанным результатам можно ожидать, что гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина оказывает эффект репарации нерва при диабетической невропатии.

Таблица 2
	Нормальная	Носитель	(+)IDX 30 мг/кг, p.o.
FGF-2	100,0±14,9	66,9±9,2	103,5±4,9**
IGF-1	100,0±14,1	54,6±2,9#	67,7±3,2*

Числовые значения в таблице показывают среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM) для уровней экспрессии FGF-2 и IGF-1, нормализованных по уровню экспрессии G3PDH.

(+)IDX в таблице показывает гидрохлорид (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина.

Символы «**» и «*» в таблице показывают, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента существует значимое различие по сравнению с группой носителя при уровне значимости менее 1 и 5% соответственно.

Символ «#» в таблице показывает, что после обработки результатов с использованием t-теста Стьюдента существует значимое различие по сравнению с нормальной группой при уровне значимости менее 5%.

P.O. показывает пероральное введение.

Пример 4

Тестирование ингибирования фермента цитохрома P-450 (1A2) с использованием микросом печени человека

Эксперимент проводили согласно способу Rae Yuan et al. (Drug Metabolism and Disposition, 30 (12), 1311-1319, 2002).

С использованием 96-луночного планшета тестируемое лекарственное средство (0,3-10 мкмоль/л) добавляли к 100 ммоль/л Na-K фосфатного буфера (pH 7,4), содержащего 0,1 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 1 ммоль/л никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) и 0,2 мг белка/мл микросом печени человека, общий объем доводили до 145 мкл и затем начинали предварительную инкубацию полученной смеси при 37°C. Через 5 минут после начала предварительной инкубации к этому добавляли фенацетин (20 ммоль/л) в качестве субстрата для P450(1A2) и общий объем доводили до 150 мкл, затем полученную смесь инкубировали в течение 20 минут. Затем к образцу добавляли 130 мкл ацетонитрила для остановки реакции. Для образца, в котором остановлена реакция, концентрацию ацетаминофена, являющегося метаболитом фенацетина, определяли с использованием LC/MS/MS.

Количество продукции ацетаминофена в отсутствие тестируемого лекарственного средства принимали за 100% и количество продукции ацетаминофена в присутствии тестируемого лекарственного средства рассчитывали для каждой концентрации тестируемого лекарственного средства. На основании рассчитанного количества продукции для каждой концентрации тестируемого лекарственного средства концентрацию тестируемого лекарственного средства, при которой количество продукции ацетаминофена составляло 50% (значение IC₅₀), рассчитывали по следующему уравнению. Тест проводили для двух случаев и среднее значение использовали для вычисления каждого значения.

(Уравнение)

Количество продукции [I] (%) = 100 / (1+[I]/IC₅₀)

Количество продукции [I] (%): (Количество продукции ацетаминофена, когда концентрация тестируемого соединения составляла [I])/(Количество продукции ацетаминофена в отсутствие тестируемого соединения) × 100

[I]: Концентрация тестируемого соединения

(Результаты)

Результаты вышеуказанного теста показаны в таблице 3. Присутствовала значительная разница между значением IC₅₀, показанным ниже, и максимальной концентрацией в плазме (значением Cmax) в период перорального введения гидрохлорида (+)-2-[(1H-инден-7-илокси)метил]морфолина, таким образом, выявили, что возможность взаимодействия лекарственных средств при пероральном введении соединения является чрезвычайно низкой.

Таблица 3
Соединение	IC 50 (мкмоль/л)
Гидрохлорид (+)-инделоксазина	8,1

Промышленная применимость

Фармацевтическая композиция по изобретению является применимой для предоставления отличного средства для предотвращения и/или лечения диабетической невропатии. Кроме того, изобретение является, в частности, применимым для предоставления средства для предотвращения и/или лечения диабетической моторной невропатии (такой как нарушение с мышечной слабостью (такое как нарушение с мышечной слабостью с неспособностью к самостоятельной ходьбе)), диабетической сенсорной невропатии (такой как парестезия (такая как аномалия восприятия вибрации), аллодиния, гипестезия (такая как онемение конечностей или ощущение холода) или боль) или диабетической автономной невропатии (такой как аномалия стула (такая как запор или диарея), нарушение мочеиспускания, импотенция, ортостатическая гипотензия, судомоторная дисфункция, аномальная вариабельность частоты сердечных сокращений или замедление эвакуации содержимого желудка). Кроме того, изобретение является, в частности, применимым для предоставления средства для улучшения патофизиологии диабетической невропатии.