ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с

Классы МПК:C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами
A61K31/7076  содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота
A61K31/708  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к пуриновой циклической системе, например гуанозин, гуаниловая кислота
A61K31/12  кетоны
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ЮНИВЕСИТИ КОЛЛЕДЖ КАРДИФФ КЭНСАЛТЭНТС ЛИМИТЕД (GB),
КАТОЛИЕКЕ УНИВЕРСИТЕИТ ЛУВЕН (BE)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-11-23
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I с противовирусной активностью, которые могут применяться в медицине

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

где Ar - нафтил; Т выбран из Н-, F-, N3-,

-NH2, -ОН, C1-3 -алкила, С1-3алкил-О-, -SH и С1-3алкилтио; V выбран из -ОТарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , -Н, -F и -Cl; где Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 выбран из -Н, -СН3, С1-16алкилкарбонила, С2-18алкенилкарбонила, С1-10алкоксикарбонила, С3-6циклоалкилкарбонила и С3-6циклоалкилоксикарбонила; Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 выбран из -Н, -СН3, С1-16алкилкарбонила, С2-18алкенилкарбонила, С1-10алкилоксикарбонила, С3-6циклоалкилкарбонила и С3-6циклоалкилоксикарбонила; n-0 или 1, и, когда n=1, Х=О, когда n=0, существует двойная связь между положением 3 и 4 и X выбран из Н, ОН, F, Cl, Br, I, С 1-6алкила и NR5R6; R5 и R6 выбраны из Н и С1-6алкила; Z выбран из Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6алкила и NR5 R6; Y выбран из Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6 алкила, С2-8алкинила, NR5R6; Q выбран из О, S и CR7R8; R7 и R8 выбраны из Н и С1-6алкила; R 1 и R2 выбраны из Н, С1-20алкила, С2-20алкенила, С1-20алкоксиС1-20 алкила, С1-20алкоксиС6-30арила, С2-20 алкинила, С3-20циклоалкилС6-30арила и С 5-20гетероциклила; R3 и R4 выбраны из Н, С1-20алкила, С2-20алкенила, С 1-20алкоксиС1-20алкила, С1-20алкоксиС 6-30арила, С2-20алкинила, С6-30арила, С3-20циклоалкилС6-30арила и С5-20 гетероциклила; R1 и R4 могут вместе содержать цепь -(СН2)3-алкилен. Предложены новые биологически активные соединения. 6 н. и 21 з.п. ф-лы, 9 пр., 2 табл.

Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, их изготовлению и использованию при лечении и профилактике вирусных инфекций, особенно заболеваний человека. В частности, хотя не исключительно, настоящее изобретение относится к химическим соединениям, полезным как противовирусные средства, активные в отношении к вирусу гепатита С (HCV).

В заявке WO 2006/012078 описываются определенные фосфорамидаты арила нуклеозида, их синтез и их использование в качестве исходного вещества ингибитора зависимой от РНК вирусной полимеразы, в частности их использование в качестве исходного вещества ингибиторов вируса гепатита С (HCV) полимеразы NS5B в качестве исходного вещества к ингибиторам HCV и для терапии инфекции гепатита С.

Заявка WO 2006/100439 относится к фосфорамидатам кладрибина, изокладрибина, флударибина и клофарибина и их использованию при лечении рака, в частности лейкемии. Внутриклеточная опосредованная киназой активация соединений, описанных в WO 2006/100439, относящаяся к лечению рака, различна по отношению к внутриклеточной опосредованной киназой активации, требуемой при лечении и профилактике вирусных инфекций.

Целью настоящего изобретения является создание новых химических соединений, которые обеспечивают улучшенную профилактику и терапию вирусных инфекций в человеке, в частности улучшенную профилактику и терапию инфекции гепатита С.

Согласно первой цели настоящего изобретения, создается соединение формулы I:

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

в котором

Ar содержит два или более конденсированных ароматических ядер и выбран из группы, состоящей из С9-30арил и С6-30гетероарил, любое из ядер которых произвольно замещено;

Т выбран из группы, включающей: -Н, -F, -N3, -NH2 , -ОН, С1-3алкил, C1-3алкокси, меркапто и C1-3алкилтио;

V выбран из группы, включающей: -ОТарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , -Н, -F и -Cl, где Tарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 выбрано из группы, включающей: -Н, -СН3, С 1-16алкилкарбонил, С2-18алкенилкарбонил, С 1-10алкоксикарбонил, С3-6циклоалкилкарбонил и С3-6циклоалкилоксикарбонил;

Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 выбран из группы, включающей: -Н, -СН3, С 1-16алкилкарбонил, С2-18алкенилкарбонил, С 1-10алкоксикарбонил, С3-6циклоалкилкарбонил и С3-6циклоалкилоксикарбонил; n=0 или n=1, в котором

когда n=1, X=О и

когда n=0, между положением 3 и положение 4 существует двойная связь, и X выбран из группы, включающей: Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6алкил и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н и С1-6алкила;

Z выбран из группы, включающей: Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6алкил и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н и С 1-6алкила;

Y выбран из группы, включающей: Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6алкил, С2-8алкенил и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н и C1-6алкила;

Q выбран из группы, включающей: О, S и CR7 R8, где R7 и R8 независимо выбраны из Н и C1-6алкила;

При этом каждый из R1 и R2 независимо выбран из Н и группы, включающей:

С1-20алкил, С2-20 алкенил, С1-20алкокси, С1-20алкоксиС 1-20алкил, С1-20алкоксиС1-30арил, С2-20алкинил, С3-20циклоалкилС6-30 арил, С6-30арилокси, С5-20гетероциклил, любой из которых произвольно замещен; и

каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н и группы, включающей: С1-20алкил, С2-20алкенил, С 1-20алкоксиС1-20алкил, С1-20алкоксиС 6-30арил, С2-20алкинил, С3-20циклоалкил, С6-30арил, С6-20гетероциклил, любой из которых произвольно замещен, при этом R3 предпочтительно алкил, более предпочтительно R3 выбран из группы, включающей: метил, этил, 2-пропил, n-пропил, циклогексил, 2-бутил и бензил;

при условии, что R1 и R 4 вместе могут содержать цепь -(СН2)3 -;

и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их пролекарства.

Согласно еще одной цели настоящего изобретения, предложено соединение формулы I для использования в способе терапии для профилактики и лечения вирусной инфекции, более конкретно, в профилактике и лечении вируса гепатита С.

Согласно еще одной цели настоящего изобретения, предлагается использовать соединения формулы I в производстве лекарства для профилактики или терапии вирусной инфекции, предпочтительно лекарства для профилактики или терапии вируса гепатита С.

Согласно еще одной цели настоящего изобретения, предлагается способ профилактики или лечения вирусной инфекции, особенно вируса гепатита С, включающий введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Согласно еще одной цели настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, растворителем или наполнителем.

Согласно еще одной цели настоящего изобретения, предлагается способ изготовления фармацевтической композиции, включающий стадию комбинирования соединения формулы I с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем или растворителем.

Согласно еще одной цели настоящего изобретения, предлагается процесс изготовления соединения формулы I, содержащий взаимодействие соединения формулы III:

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

с соединением формулы IV:

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

где Ar, Т, V, Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , n, X, Y, Z, Q, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, приведенные выше соглансо формулы I.

Следует понимать, что настоящее изобретение распространяется на метаболические промежуточные звенья соединений формулы I, в которой Ar=Н и R3=Н или R3 , как определено выше.

Следует отметить, что в соединениях, определенных выше согласно формулам I и III, соединение, в котором n=1 и X=О, представляет собой кето-таутомерическую форму, иную, чем в эквивалентном энольном соединении, где n=0 и X=ОН.

Настоящее изобретение, в частности, включает гуанин как основную часть, где n=1, X=O, Y=NH2 и между положением 3 и положением 4, т.е. между атомом углеродного кольца, несущего =O, и смежным атомом азотного кольца, не существует никакой двойной связи.

Соединения, воплощающие настоящее изобретение, обладают удивительно высокой антивирусной активностью. В частности, было найдено, что соединения, воплощающие настоящее изобретение, имеют высокий потенциал по отношению к вирусу гепатита С.

Предполагается, что повышенный антивирусный потенциал соединений по настоящему изобретению имеет место из-за присутствия в молекуле формулы I комбинации конденсированного многоядерного кольца объекта для Ar в части фосфорамидата и метилен-группы -СН2- в положении арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 в части гликозида нуклеозида, с Т, V и Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , установленными выше.

С9-30арил является ароматическим соединением, содержащим 9-30 атомов углеродного кольца в формате арила. С6-30гетероарил представляет собой ароматическое соединение, содержащее 6-30 атомов углеродного кольца в формате арила, по меньшей мере, с одним ариловым кольцом, содержащим атом гетероатомное кольцо.

Соответственно, Ar может содержать два, три, четыре, пять или шесть конденсированных ароматических колец. Предпочтительно, Ar содержит арил в виде двух или трех конденсированных ароматических колец. Более предпочтительно, Ar представляет собой два конденсированных кольца ароматического соединения, выбранного от арила С9 до арила С 20 и гетероарила С620. Здесь Ar - гетероарил, имеющий, соответственно, 1-12 гетероатомов в пределах колец арила и, соответственно, независимо выбраны 1-4 атома азота, 1-4 атома кислорода и 1-4 атома серы. Предпочтительно, гетероатомы включают азот.

Имеющиеся атомы углерода и/или гетероатомы в ариле или гетероатомное кольцо гетероарила Ar могут быть замещены на кольцо с одним или несколькими заместителями, как изложено ниже по отношению к заместителям, которые могут присутствовать в группе Ar. Предпочтительно, Ar является незамещенным.

Соответственно, Ar = нафтил или Ar = хинолил, каждый из которых может быть произвольно замещен.

Наиболее предпочтительно, когда Ar = нафтил. Нафтил, предпочтительно, связан со структурой О-Р в положении 1 или арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 в группе нафтила, т.е. в атоме углерода, примыкающем к конденсированной связи между двумя кольцами в группе нафтила. Любой дополнительный заместитель, предпочтительно, присутствует в 4 положении. Предпочтительно, Ar является незамещенным 1-нафтилом.

Если Аг = хинолил, он, предпочтительно, связан со структурой О-Р в 4 положении на группе хинолила, т.е. на том же кольце, как и кольцо, содержащее гетероатом N, причем N пронумерован, как положение 1. Любой заместитель, предпочтительно, присутствует в 6 положении, т.е. на кольце, не содержащем гетероатома N, причем N пронумерован, как положение 1.

Предпочтительно, Т выбран из группы, включающей: Н-, F-, СН3- и С 2Н5-.

Предпочтительно, V выбран из группы, включающей: Н-, F- и ОТарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , где Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н- или Т=СН3-.

Предпочтительно, Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н-.

Предпочтительная комбинация Т, V и Т" представляет собой Т=Н, V=ОН и Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н.

Комбинация вышеупомянутых объектов для Ar с Т=Н, V=ОН и Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н является наиболее предпочтительной.

Предпочтительно, n=1 и X=O. Более предпочтительно, n=1, X=O и Y=NH2 и объект основы нуклеозида соответствует 9-сшитому гуанину. Если Z=Н, объект основы нуклеозида соответствует незамещенному 9-сшитому гуанину. Если Z не Н, объект основы нуклеозида соответствует 8-замещенному 9-сшитому гуанину.

Альтернативно, предпочтительно, n=0 и X выбран из группы, включающей: NH 2, F, Cl и NR5R6, где один из R 5 и R6 является Н и один из R5 и R6 является С1-6алкил. Если n=0, Х=NH 2, Y=Н и Z=Н, при этом объект основы нуклеозида соответствует 9-сшитому аденину.

Предпочтительно, Y выбран из группы, включающей: Н, F, Cl, NH2 и NR5 R6, где один из R5 и R6 является Н и один из R5 и R6 является C1-6 алкилом.

Предпочтительно, Z выбран из группы, включающей: Н, F и Cl.

Предпочтительно, Q=О.

Предпочтительно, R3=алкил. Более предпочтительно, R3 выбран из группы, включающей: -СН3, CH3CH2-, 2-пропил, n-пропил, циклогексил, 2-бутил и бензил, еще более предпочтительно, R3 выбран из группы, включающей: метил, этил, 2-пропил и бензил, и, еще более предпочтительно, R3 выбран из группы, включающей этил и бензил.

Предпочтительно, R4=Н или вместе с R1 содержит -(СН2)3 -, чтобы предоставить группу, соответствующую пролину.

Предпочтительно, R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей: Н, 2-пропил, бензил и -СН2изопропил, или выбраны таким образом, что они соответствуют боковым цепям природной аминокислоты.

Предпочтительно, один из R1 и R2 является метилом и один из R 1 и R2 является Н, в результате чего атом С, несущий R1 и R2, имеет хиральность L, как в природном аланине.

Предпочтительные соединения имеют в сочетании предпочтительные сходства для Ar, Т, V, Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , X, Y, Z, Q, R1, R2, R3 и R4, как описано выше.

В частности, предпочтительные соединения имеют:

n=1, X==O, Y=NH2, Z=Н, Q=О, Т=Н, V=ОН и Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н и, таким образом, получены из гуанина; и

n=0, X=NH2, Y=Z=Н, Q=О, Т=Н, V=ОН и Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н и, таким образом, получены из аденина.

Каждое из наиболее предпочтительных соединений, описанных выше и полученных из гуанина или аденина, является наиболее предпочтительным, когда каждый Ar, R1, R2, R3 и R4 имеют сходство и являются наиболее предпочтительными, когда Ar = 1-нафтил и R3 = бензил или R3 = этил.

В частности, предпочтительные соединения описаны в примерах 2, 3, 4, 6, 7, 8 и 11 и представлены в таблице II.

Центр фосфора в соединениях формулы I может быть диастереоизомером Rp или Sp или он может быть смесью диастереоизомера Rp или Sp. Предпочтительно, чтобы это был один чистый диастереоизомер. Соответственно, выбирается наиболее активный диастереоизомер.

Соответственно, фармацевтические приемлемые соли, сольваты и пролекарства соединений формулы I представляют собой сложные эфиры или амиды в 3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -ОН части гликозида группы нуклеозида.

Предпочтительно, процесс приготовления соединения формулы I включает стадию защиты свободных групп ОН, кроме 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 на части гликозида группы нуклеозида. Фосфорохлоридат может быть получен из арилокси фосфорохлоридата и, соответственно, защищенной производной аминокислоты. Альтернативно, может использоваться фосфатная химия с подходящими конденсирующими агентами.

Каждый из Ar, R1, R2, R3 и R 4 может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или большим числом заместителей, независимо выбранными из группы, содержащей электронодонорные и электроноакцепторные заместители.

Соответственно, заместители Ar независимо выбраны из группы, включающей: ОН-, Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 C(=O)-, Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 C(=O)O-, -NO2, (-NH2), -SO3 H, -SH, Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 S-, в котором Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 независимо выбран из той же самой группы, упомянутой выше как R1; -СООН, С1-6эфиры, С1-6 альдегид, -CN, С1-6алкиламино, С1-6циалкиламино, тиол, хлор, бром, фтор, йод, С1-6алкил, С2-6 алкенил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С1-6 алкокси-С5-10арил, С5-7циклоалкил, С 5-11циклоалкил-С1-6алкил, С5-7циклоалкенил, С5-7циклоалкинил, С5-11арилС1-6 алкил, C1-6алкилС5-11арил, С5-11 арил, С1-6фторалкил и С2-6фторалкенил. Каждый заместитель может быть замещен любым другим заместителем.

Заместители R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей: -ОН, Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 C(C=O)-, Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 C(C=O)-, -NO2, -NH2, -CONH2 , -S03, -H, -SH, -SRарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , в котором Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 независимо выбран из той же самой группы, обозначенной выше как R1, -СООН, C1-6эфиры, C1-б альдегид, CN-, С1-6алкиламино, C1-6циалкиламино, тиол, хлор бром, фтор, йод,

С5- 7циклоалкил, С5-7циклоалкенил, С 5-7арил, С5-11арилС1-6алкил и С 5-10гетероциклил. Каждый заместитель может быть замещен любым другим заместителем.

R1 и R 2 независимо выбраны из группы, включающей: Н, С1-10 алкил, С2-10алкенил, С2-10алкоксиС 1-10алкил, С1-10алкоксиС6-10арил, С2-10алкинил, С3-20циклоалкил, С3-20 циклоалкенил, С4-20циклоалкинил и С5-10 гетероциклил.

R1 и R2, соответственно, выбраны из боковых цепей природных или синтетических аминокислот.

R1 и/или R2, предпочтительно, являются боковой цепью природной аминокислоты, выбранной из группы, включающей: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, серии, треонин, лизин, аргинин, гистидин, аспарагиновую кислоту, глютаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, цистеин и метионин. Конкретно, R1 и/или R2 , предпочтительно, выбраны из группы, включающей: -Н, -СН 3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН 3)2, -СН(СН3)(СН2СН 3), -CH2Ph, -CH2Ph-ОН, -CH2 SH, -CH2CH2SCH3, -СН2 ОН, -СН(СН3)(ОН), -CH2CH2CH 2CH2NH3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 +, -CH2CH2CH2 NHC(=NH2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 +)NH2, -CH2C(O)O, -CH 2CH2C(O)O, -CH2C(O)NH2 , -CH2CH2(O)NH2, и

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

в котором R1 и R4 вместе могут формировать 5-членное гетероциклическое кольцо, имеющее структурную формулу

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

R3 и R4, соответственно, независимо выбраны из группы, включащей: Н, С1-10алкил, С2-10алкенил, С1-10алкоксиС1-10 алкил, С1-10алкоксиС6-10арил, С2-10 алкинила, С3-20циклоалкила, С3-20циклоалкенила, С4-20циклоалкинила и С5-20гетероциклила.

R3, соответственно, выбран из группы, включающей: Н, С1-18алкил, С3-20циклоалкил и бензил.

R4, соответственно, выбран из группы, включающей: Н, С1-18алкил, С3-20 циклоалкил и С5-20гетероциклил. В частности, R 4 выбран из группы, включающей: Н, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и циклогексил.

R4 , соответственно, выбран из группы, включающей: Н, С1-18 алкил, С3-20циклоалкил и С5-20гетероциклил. В частности, R4 выбран из группы, включающей: Н, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и циклогексил.

В предпочтительном примере осуществления R1 и R 2 являются метилом или связаны для формирования закрытого 5-членного гетероциклического или карбоциклического кольца, например, присутствующего в пролине.

Как используется здесь, термин "алкил" относится к прямому или разветвленному насыщенному одновалентному циклическому или ациклическому углеводородному радикалу, имеющему число атомов углерода, как обозначено (или не обозначено, при этом ациклическая алкильная группа, предпочтительно, имеет 1-20, более предпочтительно, 1-6 и, наиболее предпочтительно, 1-4 атомов углерода, и циклическая алкильная группа, предпочтительно, имеет 3-20, более предпочтительно, 3-10, и, наиболее предпочтительно, 3-7 атомов углерода), произвольно замещенных одним, двумя, тремя или более заместителями, независимо выбранными из группы, описанной выше по отношению к заместителям, которые могут присутствовать с R1, R2, R3 и R4 . В качестве неограничивающего примера, подходящая алкильная группа включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил, нонил и додецил.

Как используется здесь, термин "алкенил" относится к прямому или разветвленному ненасыщенному одновалентному ациклическому или циклическому углеводородному радикалу, имеющему один или большее количество двойных связей С=С и имеющему ряд атомов углерода, как обозначено (или там, где не обозначено, ациклическая алкенильная группа, предпочтительно, имеет 2-20, более предпочтительно, 2-6 и, наиболее предпочтительно, 2-4 атома углерода, и циклическая алкенильная группа, предпочтительно, имеет 4-20, более предпочтительно, 4-6 атомов углерода), произвольно замещенных одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, независимо выбранными из группы, описанной выше по отношению к заместителям, которые могут присутствовать как R1 , R2, R3 и R4. В качестве неограничивающего примера подходящие алкенильные группы включают винил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

Как используется здесь, термин "алкинил" относится к прямому или разветвленному ненасыщенному одновалентному ациклическому или циклическому углеводородному радикалу, имеющему один или большее количество тройных связей Сарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 С и имеющему число атомов углерода, как обозначено (или не обозначено, ациклическая алкинильная группа, предпочтительно, имеет 2-20, более предпочтительно, 2-6 и, наиболее предпочтительно, 2-4 атома углерода, а циклическая алкенильная группа, предпочтительно, имеет 7-20 и, более предпочтительно, 8-20 атомов углерода), произвольно замещенных одним, двумя, тремя или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, описанной выше по отношению к заместителям, которые могут присутствовать как R1, R2, R3 и R4.

Как используется здесь, термин "алкокси" или термин "алкилокси" относится к группе алкил-О-, где алкил, как он определен выше, и где часть алкила может быть произвольно замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, как описано выше для алкила. В качестве неограничивающего примера подходящие алкоксильные группы включают метокси, этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, n-пентокси, n-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Термин "циклоалкилокси" относится к группе циклоалкил-О-, где циклоалкил - как он определен выше, и где циклическая часть алкила может быть произвольно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями, как описано выше для алкила.

Как используется здесь, термин "арилокси" относится к арильной группе, в которой арил определен ниже, и где часть арила может быть произвольно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями, как описано выше по отношению к группе Ar.

Как используется здесь, термин "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, имеющей алкокси-заместитель. Связь осуществляется через алкильную группу. Часть алкила и часть алкокси определены здесь по отношению к определениям алкила и алкокси, соответственно. Каждая из частей алкокси и алкила может быть замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, как описано выше по отношению к определению алкила.

Как используется здесь, термин "алкоксиарил" относится к арильной группе, имеющей заместитель алкокси. Связь осуществляется через арильную группу. Часть алкокси и часть арила определены здесь по отношению к алкокси и арилу, соответственно. Каждая из частей алкокси и арила может быть замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, как определено здесь по отношению к определениям алкокси и арила, соответственно.

Как используется здесь, термин "циклоалкиларил" относится к арильной группе, имеющей заместитель циклического алкила. Связь осуществляется через арильную группу. Часть циклоалкила и часть арила определены здесь по отношению к циклоалкилу и арилу, соответственно. Каждая из частей циклоалкила и арила может быть произвольно замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, как изложено здесь по отношению к алкилу и арилу, соответственно.

Если не определено иначе по отношению к определению "Ar", термин "арил" относится к одновалентному ненасыщенному ароматическому карбоциклическому радикалу, имеющему одно, два, три, четыре, пять или шесть колец, предпочтительно, одно, два или три кольца, которые могут быть конденсированными или бицикличными. Группа арила может быть произвольно замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, как описано выше по отношению к дополнительным заместителям, которые могут присутствовать на группе Ar. Предпочтительные арильные группы - ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов углерода; ароматическая бициклическая или конденсированная система кольца, содержащая 7, 8, 9 или 10 атомов углерода; или ароматическая трициклическая система кольца, содержащая 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Неограничивающие примеры арила включают фенил и нафтил. Предпочтительные группы заместителей независимо выбраны из -ОН, Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -C(=O)-, Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -C(=O)-O-, -NO2, -NH2, -SO3 H, -SH, - SR, в которых Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 независимо выбран из тех же самых групп, что и R1 ; -СООН, -CN, С1-6алкиламин, C1-6диалкиламин, тиол, хлор, бром, фтор и йод.

Как используется здесь, термин "гетероциклил" относится к насыщенной или частично ненасыщенной системе гетероциклического кольца, имеющего одно, два, три, четыре, пять или шесть колец, предпочтительно, одно, два или три кольца, которые могут быть конденсированными или бицикличными и содержать в пределах кольца или колец, по меньшей мере, один атом, выбранный из группы, включающей N, О и S. Префикс "С5-20" или "С5-10 ", используемый перед гетероциклической системой, соответственно, означает пять-двадцать или пять-десять членов кольца в системе, по меньшей мере, один из которых выбран из группы, включающей N, О и S. Предпочтительны гетероциклические системы: моноциклическая система кольца, имеющая пять элементов, из которых, по меньшей мере, один элемент - N, О или атом S, и которая произвольно содержит один дополнительный атом О или один, два или три дополнительных атома N; моноциклическое кольцо, имеющее шесть элементов, из которых два или три элемента - атом N; бициклическая система кольца, имеющая девять элементов, из которых, по меньшей мере, один элемент - N, О или атом S, и которое произвольно содержит один, два или три дополнительных атома N; или бициклическая система кольца, имеющая десять элементов, из которых два или три элемента - атом N. Примеры включают, без ограничения, пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразодилинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.

Описанные выше атомы углерода и/или гетероатомы системы "гетероциклического" кольца могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами в кольце. Здесь кольцо (кольца) замещены одним или несколькими гетероатомами, заместители-гетероатомы выбраны из кислорода, азота, серы и галогена F, Cl, Br и I. Здесь кольцо (кольца) замещены одним или несколькими гетероатомами, предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 заместителями гетероатома, выбранными из группы, включающей кислород, азот и галоген. Предпочтительные группы заместителей независимо выбраны из гидрокси, ацила, ацилокси, нитро, амино, SO3H2, SH, SRарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , где Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 независимо выбран из тех же самых групп, как и Rарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ; карбоксил, циано, C1-6алкиламино, C1-6 диалкиламино, тиол, хлор, бром, фтор и йод.

Процесс получения соединений, предпочтительно, осуществляется в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дифениловый эфир, анизол и диметоксибензол; галоидированные углеводородные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол; растворители типа кетона, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон; растворители на основе спирта, такие как метанол, этиловый спирт, пропанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и трет-бутиловый спирт; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил, пропионитрил и бензонитрил; сложные эфиры типа этилацетата и бутилового эфира уксусной кислоты; карбонаты, такие как этиленкарбонат и пропиленкарбонат и т.д. Они могут использоваться отдельно или два или несколько из них могут использоваться в смеси.

Предпочтительно, в процессе получения соединений настоящего изобретения используется инертный растворитель. Термин "инертный растворитель" означает растворитель, инертный в условиях проведения реакции описанных соединений, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этиловый спирт, пропанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.д. В частности, предпочтителен тетрагидрофуран.

Предпочтительно, процесс получения соединений по настоящему изобретению осуществляется в сухих условиях.

Как используется здесь, термин "стереоизомер" определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных той же самой последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми и которыми могут обладать соединения по настоящему изобретению.

Там, где соединения по настоящему изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать как энантиомеры. Там, где соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать как диастереомеры. Там, где процессы получения соединений согласно изобретению дают смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть отделены обычными способами, такими, как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в стереохимически смешанной форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены стандартными способами, известными квалифицированным специалистам, например, энантиоспецифическим синтезом или растворением, формированием диастереометрических пар кислым формированием оптически активной кислотой, сопровождаемым фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также могут быть растворены формированием диастереометрических сложных эфиров или амидов, сопровождаемым хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть растворены, используя колонку хиральной HPLC. Следует отметить, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, следует отметить, что фосфорнокислый центр является хиральным в соединениях по настоящему изобретению, и соединения могут существовать как диастереоизомеры Rp и Sp.Состав соединения может быть смесью Rp и Sp или одним чистым диастереомером. Предпочтительно соединение, в основном, в виде чистого одного изомера.

Может быть сформирована смесь диастереомеров Rp к Sp в соотношении 1:1. Альтернативно, могут быть соотношения 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:50 или 1:100 смеси диастереомеров Rp к Sp или наоборот.

Термин "сольват" означает соединение, как оно определено здесь, или фармацевтически приемлемую соль соединения структуры (I) или (II), в котором молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель представляет собой физиологически приемлемый агент с регулируемой дозировкой. Примеры подходящих растворителей: этиловый спирт, вода и т.д. Когда растворителем является вода, молекула упоминается как гидрат.

Соединения по настоящему изобретению могут также присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей. При использовании в медицине соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило фармацевтически приемлемые соли (см. журналы International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan. 66(1)), включая фармацевтически приемлемые кислоты или соли активных оснований.

Фармацевтически приемлемые кислотно-анионные соли включают без ограничения ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глицертат, глюконат, глутамат, гликолевый санилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинавтоат, йодид, изетионат, лактат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат, дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, основную уксуснокислую соль, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и тритиодид.

Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают без ограничения алюминий, бензоатин, кальций, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, магний, калий, прокаин, натрий и цинк.

Настоящее изобретение включает пролекарства. В основном, такие пролекарства будут функциональными производными соединений, которые в естественных условиях легко преобразуются в необходимое соединение. Таким образом, в способах обработки по настоящему изобретению, термин "введение" (препарата) будет охватывать терапию различных нарушений конкретно раскрытым соединением или соединением, которое, возможно, конкретно не раскрыто, но которое преобразуется в соединение, определенное в естественных условиях после ввода лекарства пациенту. Обычные процедуры для выбора и изготовления подходящих производных пролекарства описаны, например, в докладе "Создание пролекарств", под редакцией Н.Bundgaard, Elsevier, 1985.

Фармацевтически приемлемые производные сложного эфира, в котором одна или несколько свободных гидроксильных групп этерифицируются в фармацевтически приемлемый сложный эфир, являются, в частности, сложными эфирами пролекарства, которые могут быть преобразованы сольволизом при физиологических условиях в соединения по настоящему изобретению, имеющие свободные гидроксильные группы.

Фармацевтические композиции для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть сформированы обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, содержащих наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в фармацевтические препараты. Эти фармацевтические соединения могут быть произведены способом, который сам по себе известен, например, посредством обычного смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, отмучивания, эмульгирования, заключения в капсулу, захватывания или с помощью процессов лиофилизации. Правильная дозировка соединения зависит от маршрута выбранного введения. Соединение формулы I или фармацевтическое соединение согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту, который может быть человеком или животным, любыми подходящими средствами.

Лекарства, используемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально или перентерально, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшное введение, подкожно, трансдермально, по воздуху (аэрозоль), ректально, во влагалище и путем местного применения (включая введение через рот, щеку или под язык).

Для перорального введения соединения по изобретению будут, в основном, предоставлены в виде таблеток или капсул, в виде порошка или гранул или как водный раствор или суспензия.

Таблетки для перорального использования могут включать активный ингредиент, смешанный с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким, как инертные растворители, драже, связующие вещества, смазывающие агенты, подслащивающие агенты, ароматические агенты, красители и консервирующие средства. Подходящие инертные растворители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция и лактозу, в то время как кукурузный крахмал и альгиновые кислоты являются подходящие агентами расщепления. Связующие вещества могут включать крахмал и желатин, в то время как смазывающий агент, если он вообще присутствует, может быть стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. При желании, таблетки могут быть покрыты материалом, таким, как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, для задержания поглощения в желудочно-кишечном тракте.

Капсулы для перорального использования включают твердые капсулы из желатина, в которых активный ингредиент смешан с твердым растворителем, и мягкие капсулы из желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким, как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.

Соединения для ректального введения могут быть представлены в виде свеч с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Соединения, подходящие для влагалищного введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремы, геля, мази, пены или спрея, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые являются подходящими для данной технологии.

Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использования соединения по изобретению могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензии, буферизованной подходящим рН и изотоничностью. Подходящие водные носители включают раствор Рингера-Локка и изотонический раствор хлорида натрия. Водная суспензия согласно изобретению может включать суспендирующие агенты, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагант и смачивающее вещество, такое как лецитин. Подходящие консервирующие средства для водной суспензия включают этил и n-пропил п-гидроксибензоат.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть представлены как липосомальные препараты.

В целом, подходящая доза будет в диапазоне от 0,1 до 300 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки. Предпочтительная более низкая доза составляет 0,5 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, более предпочтительная доза - 1,0 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки. Подходящая доза, предпочтительно, находится в диапазоне 1-50 мг на килограмм массы тела в сутки и, более предпочтительно, в диапазоне 1-10 мг на килограмм массы тела в сутки. Желательная доза, предпочтительно, представлена как два, три, четыре, пять или шесть или несколько поддоз, которые вводят через подходящие интервалы в течение дня. Эти поддозы можно вводить в виде однократной дозы, например, содержащей 10-1500 мг, предпочтительно, 20-1000 мг и, наиболее предпочтительно, 50-700 мг активного ингредиента в виде однократной дозы.

Примеры

Варианты осуществления настоящего изобретения будут теперь описаны на следующих примерах.

Целевые соединения были приготовлены взаимодействием нуклеозида или его модифицированного исходного вещества с необходимым фосфорхлоридатом. Последние упомянутые реагенты были приготовлены известными способами из арилфосфордихлоридатов с гидрохлоридами эфира аминокислоты. Ниже приводятся несколько примеров.

Стандартная процедура С2: Приготовление фосфорамидатов

2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -циклопентилидин-модифицированного нуклеозида

tBuMgCl (2,0 моль-эквивалент) и 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -циклопентилиден, 4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -азидо-цитидина (1,0 моль-эквивалент) были растворены в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (31 моль-эквивалент) и перемешаны в течение 15 минут. Затем был добавлен по каплям 1М раствор подходящего фосфорхлоридата (2,0 моль-эквивалент) в сухом ТГФ, после чего энергично размешан. Был добавлен насыщенный раствор NH4 C,l и растворитель был удален при пониженном давлении, чтобы получить твердое вещество желтого цвета, которое затем было очищено.

Стандартная процедура СЗ: Приготовление фосфорамидатов модифицированного нуклеозида

2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -циклопентилиден фосфорамидаты модифицированного нуклеозида растворяли в водном растворе 80% муравьиной кислоты течение 4 часов. Растворитель был удален при пониженном давлении, чтобы получить твердое вещество белого цвета, которое затем было очищено.

Стандартная процедура С4: Приготовление фосфорамидатов модифицированного нуклеозида

2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -изопропилиден фосфорамидаты модифицированного нуклеозида были растворены в водном растворе 60% уксусной кислоты при 90°С в течение ночи.

Растворитель был удален при пониженном давлении, чтобы получить твердое вещество белого цвета, которое затем было очищено.

Пример 1

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозина (CHCl)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

N6-трет-бутаноил-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -трибензоил-аденозина (400 мг, 0,590 ммоль) было добавлено к раствору МеОН, насыщенного аммиаком, и размешано при комнатной температуре. Спустя 12 часов растворитель был удален, и полученное вещество было постепенно очищено на хроматографических колонках, начиная со смеси CHCl3/МеОН в соотношении 9:1, затем 8:2. Был получен чистый продукт в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 0,427 ммоль, 72%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 H(d6-DMSO): 8,47 (IH, s, Н8-аденозин), 8,15 (1H, s, Н2-аденозин), 7,30 (1H, s, NH26-аденозин), 5,95 (1Н, s, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 5,25-5,21 (3Н, m, ОН5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, ОН3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, ОН2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 - аденозин), 4,12-4,05 (1Н, d, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, J=8,6 Гц), 3,91 (1H, м, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 3,84 (1Н, м, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 3,70 (1Н, м, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 0,77 (3Н, s, СН32арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин); арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 C (d6-диметилсульфоксид): 156,02 (1С, С6-аденозин), 152,53 (1С, С2-аденозин), 149,01 (1С, С4-аденозин), 138,68 (1С, С8-аденозин), 118,67 (1С, С5-аденозин), 90,78 (1С, C1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 82,52 (1С, С4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 78,46 (1С, С2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 71-63 (1С, С3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 59,47 (1С, С5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 19,83 (1С, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин).

Рассчитано для C11 H15N5O4: С 46,97%, Н 5,38%, N 24,90%.

Найдено: С 46,67%, Н 5,22%, N 24,20%.

Пример 2

Синтез 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O,O-циклопептилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[фенил(этокси-L-аланинил)]фосфата

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С2 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозина (60 мг, 0,172 ммоль), tBuMgCl (0,5 мл, 1М раствор в ТГФ, 0,519 ммоль) и арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(этокси-L-аланинил)фосфорохлоридата (0,5 мл 1М раствора в ТГФ, 0,519 ммоль). Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель СНС3/МеОН (95:5). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (30 мг, 0,046 ммоль, 26%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P(d4-СН3ОН): 4,31, 4,26;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 H(d4-СН3ОН: 8,19 (1Н, s, Н2-аденозин), 8,10 (1H, s, Н8-аденозин), 7,88 (1Н, m, CH-нафтил), 7,73 (1H, m, СН-нафтил), 7,57-7,52 (4Н, m, СН-нафтил), 7,45-7,43 (1H, m, CH-нафтил), 6,26 (1H, m, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,56-4,42 (4Н, m, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н5-аденозин), 4,08 (3Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , СН2-этил), 2,21-2,09 (2Н, m, СН2 -циклопентил), 1,76-1,71 (6Н, m, 3 СН2-циклопентил), 1,35 (3Н, d, СН3-аланин, J=6,9 Гц), 1,25 (3Н, m, СН 3-этил), 0,95 (3Н, s, СН32арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин).

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфата (СНС2)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С3 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозина 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфата (30 мг, 0,036 ммоль) и 10 мл 80% водного раствора НСООН. Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель для первой CHCl3/МеОН (95:5), с последующей полупрепаративной HPLC. Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (4 мг, 0,007 ммоль, 19%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 H (d4-CH3OH): 4,23. 4,20; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-CH3OH): 8,24-8,19 (3Н, м, Н2-аденозин, Н8-аденозин, СН-нафтил), 7,90 (1Н, m, СН-нафтил), 7,63 (1H, СН-нафтил), 7,53 (4Н, m, СН-нафтил), 7,41 (1Н, m, СН-нафтил), 6,12 (1H, d, H1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, J=2,1 Гц), 4,61-4,59 (2Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,30 (1Н, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,02-3.99 (3Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , СН2-этил), 1,37 (3Н, m, СН3-аланин), 1,27 (3Н, m, СН3-этил), 0,95 (3Н, s, СН3 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин).

MS(ES) m/e: 609,2 (MNa+, 100%); точная масса: C26H31N6O 8NaP, требуется 609,1846, найдено 609,1839.

Пример 3

Синтез 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[фенил(бензокси-L-аланинил)]фосфата

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С2 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозина (40 мг, 0,115 ммоль), tBuMgCl (0,35 мл, 1М раствор в ТГФ, 0,345 ммоль) и арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(бензокси-L-аланинил)фосфорохлоридата (0,35 мл 1М раствора в ТГФ, 0,345 ммоль). Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель CHCl3/МеОН (95:5). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (20 мг, 0,028 ммоль, 24%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,34, 4,18; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,50 (1Н, s, Н2-аденозин), 8,17 (1Н, s, Н8-аденозин), 7,90 (1Н, m, СН-нафтил), 7,71 (1H, m, СН-нафтил), 7,69 (1Н, СН-бензил), 7,55-7,50 (3Н, m, СН-нафтил, 2 СН-бензил), 7,42-7,27 (6Н, m, СН-нафтил, 2 СН-бензил), 6,25 (1Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 5-10 (2Н, s, СН2-бензил), 4,61 (1H, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,41 (1Н, m, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,15 (1H, m, CHарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 3,95 (1H, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, J=12,2 Гц), 3,85 (IH, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, J=12,2 Гц), 2,12-2,03 (2H, m, СН2 -циклопентил), 1,79-1,72 (6H, m, 3 СН2-циклопентил), 1,37 (3H, d, СН3-аланин, J=7,2 Гц), 0,89 (3H, s, СН 3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин).

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(бензокси-L-аланинил)]фосфата (СНС3)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С3 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозина 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(бензокси-L-аланинил)]фосфата (30 мг, 0,036 ммоль) и 10 мл 80% водного раствора НСООН. Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель для первой CHCl3/МеОН (95:5), с последующей полупрепаративной HPLC. Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (5 мг, 0,008 ммоль, 21%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,25, 4,14;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,04-7,95 (3Н, m, Н2-аденозин, Н8-аденозин, СН-нафтил), 7,68 (1H, m, СН-нафтил), 7,48 (1H, m, СН-нафтил), 7,32-7,23 (3Н, m, СН-нафтил, 2 СН-6ензил), 7,16 (1Н, m, СН-нафтил), 7,05 (6Н, m, 3 СН-нафтил, 3 СН-6ензил), 5,88 (1H, d, H1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, J=2.9 Гц), 4,85-4,65 (2Н, m, СН2-6ензил), 4,37-4,35 (2Н, d, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин Н3, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,06 (2Н, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 3,88-3,83 (1H, m, CHарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 1,35 (3Н, m, СН3-аланин), 0,88 (3Н, s, СН 3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин).

MS(ES) m/е: 671,2 (MNa +, 100%); точная масса: C31H33N 6O8NaP: требуется 671,1990, найдено 671,1995.

Пример 4

Синтез 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O,O-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[фенил(трет-бутокси-L-аланинил)]фосфата

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С2 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозина (60 мг, 0,172 ммоль), tBuMgCl (0,51 мл, 1М раствор в ТГФ, 0,51 ммоль) и арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(трет-бутокси-L-аланинил)фосфорохлоридата (0,5 мл 1М раствора в ТГФ, 0,519 ммоль). Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель CHCl3/МеОН (95:5). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (27 мг, 0,039 ммоль, 22%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,37, 4,28;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 H (d4-СН3ОН): 8,21 (1Н, s, Н8-аденозин), 7,85 (1H, m, СН-нафтил), 7,73 (1H, m, CH-нафтил), 7,57-7,52 (4Н, m, СН-нафтил), 7,43-7,41 (1Н, m, СН-нафтил), 6,25 (1Н, M, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,55-4,40 (4Н, m, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,05 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 2,20-2,12 (2Н, m, СН2-циклопентил), 1,79-1-69 (6Н, m, 3 СН2-циклопентил), 1,36 (9Н, 3 СН3 -трет-бутил), 1,25 (3Н, d, СН3-аланин, J=6,9 Гц), 0,96 (3Н, s, CH3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин).

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(трет-бутокси-L-аланинил)]фосфата (СНС4)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С3 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-циклопентилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозина 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(трет-бутокси-L-аланинил)]фосфата (27 мг, 0,039 ммоль) и 10 мл 80% водного раствора НСООН. Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель для первой CHCL3/MeOH (95:5) с последующей полупрепаративной HPLC. Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (10 мг, 0,016 ммоль, 41%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Р (d4-СН3ОН): 4,20, 4,08; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-CH3OH): 8,20-8,15 (3Н, m, Н2-аденозин, Н8-аденозин, СН-нафтил), 7,81 (1Н, m, СН-нафтил), 7,60 (1H, СН-нафтил), 7,54 (4Н, m, СН-нафтил), 7,39 (1Н, m, СН-нафтил), 6,15 (1H, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,63-4,57 (2Н, d, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,31 (1Н, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин), 4,00-3,97 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 1,39 (9Н, 3 CH3-трет-бутил), 1,27 (3Н, m, СН3-аланин), 0,97 (3Н, s, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -аденозин).

Пример 5

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина (СНС5)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

N2-ацетил-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -трибензоил-гуанозин (1,42 г, 2,18 ммоль) был добавлен к раствору МеОН, насыщенным аммиаком и перемешивался при комнатной температуре. После 12 часов растворитель был удален, и полученное вещество было очищено на хроматографических колонках, используя в качестве растворителя смесь CHCl3/МеОН в соотношении 8:2. Чистый продукт был получен в виде твердого вещества белого цвета (565 мг, 1,90 ммоль, 87%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d6-диметилсульфоксид): 10,52 (1Н, s, NH1-гуанозин), 8,48 (1Н, s, Н8-гуанозин), 6,52 (2Н, s, NH 22-гуанозин), 5,73 (1Н, s, Н1-гуанозин), 5,24 (1H, d, ОН3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=6,3 Гц), 5,11 (1Н, m, ОН5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 5,03 (1H, s, ОН2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 3,97 (1H, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин)), 3,85-3,79 (2Н, m, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 3-66 (1H, d, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=12,2 Гц), 0,81 (3Н, s, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин); арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 C (d4-диметилсульфоксид): 156,72 (1С, С6-гуанозин), 153,68 (1С, С2-гуанозин), 150,77 (1С, С4-гуанозин), 135,07 (1С, С8-гуанозин), 116,38 (1С, С5-гуанозин), 90,10 (1С, С1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 82.30 (1С, С3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 78,52 (1С, С2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 71,63 (1С, С4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 59,40 (1С, С5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 19,96 (1С, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин).

MS(ES) m/e: 320,2 (MNa +, 100%); точная масса: C11H15N 5O5Na, требуется 320,0968, найдено 320,0971.

Пример 6

Синтез 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O,O-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[фенил(бензокси-L-аланинил)]фосфата

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С2 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина (170 мг, 0,503 ммоль), tBuMgCl (1,0 мл, 1М раствор в ТГФ, 1,006 ммоль) и арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(бензокси-L-аланинил) фосфорохлоридата (1,0 мл раствора 1М в ТГФ, 1,006 ммоль). Сырье было очищено хроматографией на колонках, используя растворитель CHCl3/МеОН (95:5). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (70 мг, 0,098 ммоль, 19%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,53, 4,40; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,28 (1Н, s, Н8-гуанозин), 7,84 (1Н, m, CH-нафтил), 7,77-7,71 (1Н, m, СН-бензил), 7,55-7,49 (4Н, m, 2 СН-нафтил, 2 СН-бензил), 7,44-7,29 (6Н, m, 4 СН-нафтил, 2 СН-6ензил), 6,06 (1H, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 5,10 (2Н, s, СН2-бензил), 4,59 (1Н, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,52-4,45 (1Н, m, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,34 (2Н, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,14 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 1,59 (3Н, d, СН3-изопропилидин, J=10,4 Гц), 1,37 (6Н, d, СН3-аланин, СН3-изопропилидин), 0,99 (3Н, d, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=20,11 Гц).

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[нафтил(бензокси-L-аланинил)]фосфата (СНС6)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С4 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[нафтил (бензокси-L-аланинил)] фосфата (70 мг, 0,098 ммоль) и 10 мл 60% раствора СН3СООН в воде при 90°С в течение 15 часов. Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель для первой CHCl3/МеОН (85:5), с последующей полупрепаративной HPLC. Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (12 мг, 0,018 ммоль, 18%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,25, 4,14; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,17 (1Н, m, Н8-гуанозин), 7,88 (1Н, m, СН-нафтил), 7,79 (1Н, m, СН-нафтил), 7,53 (2Н, m, СН-нафтил, СН-бензил), 7,42-7,40 (1Н, m, СН-нафтил), 7,36-7,21 (7Н, m, 3 СН-нафтил, 4 СН-6ензил), 6,05 (1Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=8,4 Гц), 5,15-4,90 (2Н, m, СН2-бензил), 4,58-4,49 (2Н, d, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,44-4,34 (2Н, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,17-4,11 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 1,37 (3Н, m, СН3-аланин), 1,00 (3Н, s, СН 3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин).

MS(ES) m/е: 687,2 (MNa +, 100%); точная масса: C31H33H 6O9NaP, требуется 687,1954, найдено 687,1944.

Пример 7

Синтез 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O,O-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O-[фенил(этокси-L-аланинил)]фосфата

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С2 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина (220 мг, 0,652 ммоль), tBuMgCl (1,3 мл, 1М раствор в ТГФ, 1,30 ммоль) и арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил (этокси-L-аланинил)фосфорохлоридата (1,3 мл 1М раствора в ТГФ, 1,30 ммоль). Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель CHCl3/МеОН (95:5). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (35 мг, 0,054 ммоль, 9%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,41, 4,32; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,18 (1Н, s, Н8-гуанозин), 7,88 (1Н, m, CH-нафтил), 7,73 (1Н, m, СН-нафтил), 7,59-7,52 (4Н, m, 4 СН-нафтил), 7,46-7,42 (1Н, m, СН-нафтил), 6,08 (1Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,62-4,40 (4Н, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,11-4,09 (3Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , СН2-этил), 1,59 (3Н, d, СН3-изопропилидин, J=13,2 Гц), 1,37 (6Н, m, СН3-аланин, СН3 -изопропилидин), 1-20 (3Н, m, СН3-этил), 1,00 (3Н, m, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин).

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфата (СНС7)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С4 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфата (35 мг, 0,054 ммоль) и 10 мл раствора 60% СН3СООН в воде при 90°С в течение 15 часов. Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель для первой СНО3/МеОН (85:5), с последующей полупрепаративной HPLC. Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (10 мг, 0,018 ммоль, 31%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-CR3OH): 4,25, 4,14; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-CR3OH): 8,18 (1H, m, Н8-гуанозин), 7,87 (1H, m, СН-нафтил), 7,71 (1Н, m, СН-нафтил), 7,53 (4Н, m, 4 СН-нафтил), 7,51-7,40 (1Н, m, CH-нафтил), 5.93 (1Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,62-4,57 (2Н, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 гуанозин), 4,24 (2Н, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,03-3,98 (3Н, m, СНа, СН2-этил), 1,31 (3Н, d, СН3-аланин, J=7,9 Гц), 1,15 (3Н, m, СН 3-этил), 1,00 (3Н, m, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин).

MS(ES) m/е: 625,3 (MNa +, 100%); точная масса: C26H31N 6O9NaP, требуется 625,1795, найдено 6251788.

Аналитический расчет для C26H31 N6O9P: С 51,83%, Н 5,19%, N 13,95%. Найдено: С 51,86%, Н 5,10%, N 12,04%,

Пример 8

Синтез 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O,O-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[фенил(трет-бутокси-L-аланинил)]фосфата

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С2 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина (120 мг, 0,355 ммоль), tBuMgCl (0,70 мл, 1M раствор в ТГФ, 0,711 ммоль) и арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил (третбутокси-L-аланинил)фосфорохлоридата (0,70 мл 1М раствора в ТГФ, 0,711 ммоль). Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель CHCl3/МеОН (95:5). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (24 мг, 0,036 ммоль, 10%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,41, 4,32; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,20 (1Н, s, Н8-гуанозин), 7,89 (1H, m, CH-нафтил), 7,73 (1Н, m, СН-нафтил), 7,59-7,54 (4Н, m, 4 СН-нафтил), 7,49-7,42 (1Н, m, СН-нафтил), 6,07 (1Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,62-4,40 (4Н, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, Н4-гуанозин), 2 Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 3,99-3,86 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 1,58 (3Н, d, СН3-изопиридин, J=13,7 Гц), 1,44 (9Н, s, 3 СН3-трет-бутил), 1,38-1,34 (6Н, m, СН3-аланин, СН3-изопиридин), 1,01 (3Н, m, СН32арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин).

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[нафтил(третбутокси-L-аланинил)]фосфата (СНС8)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С4 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилидин-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(третбутокси-L-аланинил)]фосфата (24 мг, 0,036 ммоль) и 10 мл раствора 60% СН3СООН в воде. Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель для первой СНСН3/МеОН (85:5), с последующей полупрепаративной HPLC. Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (4 мг, 0,018 ммоль, 17%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-CH3OH): 4,23, 4,10; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,20 (1H, m, Н8-гуанозин), 7,85 (1Н, m, СН-нафтил), 7,67 (1H, m, СН-нафтил), 7,57 (4Н, m, 4 СН-нафтил), 7,53-7,43 (1Н, m, CH-нафтил), 6,00 (1Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин). 4,61-4,55 (2Н, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 - гуанозин), 4,25 (2Н, m, 2 Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,00-3,97 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 1,47 (9Н, s, 3 СН3-трет-бутил), 1.36 (3Н, m, СН3-аланин), 1,00 (3Н, m, СН32арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин).

Пример 9

Синтез 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O,O-изопропилиден-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O-[нафтил(метокси-L-аланинил)]фосфата

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С2 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилиден-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина (130 мг, 0,385 ммоль), tBuMgCl (0,96 мл, 1М раствор в ТГФ, 0,96 ммоль) и арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил (метокси-L-аланинил)фосфорохлоридата (0,96 мл 1М раствора в ТГФ, 0,96 ммоль). Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель CHCl3/МеОН (97:3). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (26 мг, 0,041 ммоль, 11%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Р (d4-СН3ОН): 4,51, 4,45; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,21 (1Н, d, Н8-гуанозин, J=7,5 Гц), 7,91-7,89 (1Н, m, СН-нафтил), 7,73 (1Н, m, СН-нафтил), 7,58-7,53 (4Н, m, 4 СН-нафтил), 7,48-7,45 (1Н, m, СН-нафтил), 6,09 (1Н, d, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=7,4 Гц), 4,63 (1Н, d, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=3,0 Гц), 4,57-4,53 (2Н, m, Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,43-4,41 (2Н, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,12-4,05 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 3,62 (3Н, d, СН3-метил, J=10,1 Гц), 1,59 (3Н, d, СН3-изопропилидин, J=7,9 Гц), 1,40 (3Н, d, СН3-аланин, J=3,4 Гц), 1,35 (3Н, d, СН3 -изопропилидин, J=7,2 Гц), 1,05 (3Н, d, СН3-2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=7,0 Гц).

Синтез арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -O-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(метокси-L-аланинил)]фосфата (СНС9)

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

Изготовлен по стандартной процедуре С4 из 2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О,О-изопропилиден-арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозина 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(метокси-L-аланинил)]фосфата (26 мг, 0,041 ммоль) и 10 мл 60% раствора СН3СООН в воде при 90°С в течение 15 часов. Сырье было очищено на хроматографических колонках, используя растворитель для первой CHCl3/МеОН (92:8). Полученный чистый продукт представлял собой твердое вещество белого цвета (4,1 мг, 0,007 ммоль, 17%).

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 P (d4-СН3ОН): 4,35, 4,26; арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 Н (d4-СН3ОН): 8,20 (1Н, d, Н8-гуанозин, J=5,8 Гц), 7,91-7,87 (2Н, m, СН-нафтил), 7,70 (1H, m, СН-нафтил), 7,58-7,52 (3Н, m, 3 СН-нафтил), 7,50-7,41 (1Н, m, СН-нафтил), 5,93 (1Н, s, Н1арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,58-4,56 (2Н, m, Н3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин Н4арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,29-4,21 (2Н, m, Н5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин), 4,06-4,03 (1Н, m, СНарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ), 3,56 (3Н, d, CH3-метил, J=1,7 Гц), 1,31 (3Н, d, СН3-аланин, J=7,4 Гц), 1,00 (3Н, d, СН3 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -гуанозин, J=12,4 Гц).

Каждое из соединений от СНС1 до СНС9 было изготовлено согласно примерам 1-9, соответственно, и было проверено на его эффективность по отношению к HCV.

Используемые пробирные анти-HCV анализы:

Пробирный анти-HVC анализ в культуре клеток Huh 7. Были описаны культуры клеток Huh 7, содержащих подгеномные HCV репликоны I 389luc-ubi-neo/NS3-3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 5.1 (Huh 5-2) или I377/NS3-3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 wt (Huh 9-13), (Lohmann V., Korner F., Kox J., Herian U., Theilmann L., Bartenschlager R. (1999). Репликация подгеномного РНК вируса гепатита С в гепатомной линии ячейки. «Science» 285:110-113, Lohmann V., Korner F., Dobierzewska A., Bartenschlager R. (2001). Мутации в РНК вируса гепатита С, относящиеся к адаптации клеточной культуры. J. Virol. 75:1437-1449). Клетки были выращены в модифицированной среде Eagle (DMEM) (Gibco, Merelbeke, Бельгия) с добавкой 10% термоинактивированной эмбриональной бычьей сыворотки (FCS) (Integro, Zaandam, Нидерланды) с несущественным количеством аминокислот (Gibco), 100 МЕ/мл пенициллина (Gibco), 100 мкг/мл стрептомицина (Gibco) и 250 мкг/мл генетицина (G418) (Gibco) для клеток Huh 5-2, 1000 мкг/мл для клеток Huh 9-13.

Пробирный анти-HVC анализ в культуре клеток Huh 5-2. Клетки Huh 5-2 были посеяны с плотностью 5×103 на лунку в чашке Петри для обработки культуры ткани с 96 лунками (Packard, Канберра, Канада) вместе с DMEM с добавкой 250 мкг/мл G418. Последующая инкубация выполнялась в течение 24 часов при температуре 37°С (5% СО2); среда была удалена и последовательные разведения тестируемых соединений в DMEM без G418 были добавлены в общий объем 100 мкл. После 4 дней инкубации при 37°С была удалена питательная среда, и люцеферазная активность была определена, используя систему пробирного анализа люцеферазы Steady-Glo (Промега, Лейден, Нидерланды); сигнал люцеферазы был измерен, используя аппарат Luminoskan Ascent (Термо, Вантаа, Финляндия). 50% эффективная концентрация (ЕС50) была определена как концентрация соединения, которое снижает сигнал люцеферазы на 50%.

Пробирный анти-HVC анализ в культуре клеток Huh 9-13.

Были посеяны клетки Huh 9-13 с плотностью 5×103 на лунку в чашке Петри для обработки культуры ткани с 96 лунками вместе с DMEM с добавкой 1000 мкг/мл G418. Последующая инкубация выполнялась в течение 24 часов при температуре 37°С (5% СО2), среда была удалена и последовательные разведения тестируемых соединений в DMEM без G418 были добавлены в общий объем 100 мкл. После 4 дней инкубации при 37°С была удалена жидкая питательная среда клеточной культуры, и монослои были промыты один разфизиологическим раствором с фосфатным буфером. Клетки были лизированы в 350 мкл буфер RLT (Qiagen, Venlo, Нидерланды) по инструкции изготовителя. Лизаты были сохранены при -80°С для дальнейшего использования.

RT-qPCR. 25 мкл RT-qPCR реагента, содержащего 12,5 мкл 2-реакционного буфера (Eurogentec, Seraning, Бельгия), 6,3 мкл H2O, 5 мкл общего экстракта клеток РНК и в случае Huh 9-13 и проб Huh6 300 нмоль/л нео-прямой затравки [5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -CCG GCT ACC TGC CCA TTC 3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ], 300 нмоль/л нео-обратной затравки [5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -ССА GAT CAT CCT GAT CGA САА G-3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ], 300 нмоль/л нео-пробы [5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -FAM- АСА TGG CAT CGA GCG AGC TAC-TAMRA-3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ] или для Huh-моно образцов 300 нмоль/л UTR прямой затравки [5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT-3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ], 300 нмоль/л UTR обратной затравки [5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -ТСС CGG GGC ACT CGC AAG САС ССТ АТС AGG-3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ], 300 UTR-пробы [5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -FAM-TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT АСА CC-TAMRA-3арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ] Стадия RT была выполнена при 48°С в течение 30 минут, 15 минут при 95°С и последующего увеличения PCR до 40 циклов денатурации при 94°С в течение 20 секунд и ренатурацияи расширения при 60°С в течение 1 минуты в детекторе последовательности ABI 7000. 50% эффективная концентрация (ЕС50) была определена как концентрация соединения, которое снижает репликацию РНК на 50%.

Результаты анализа HCV ЕС50 /мкМ и СС50/мкМ приведены ниже в таблице I. В таблице I: А относится к 9-сшитому аденину, G относится к 9-сшитому гуанину, Nap относится к 1 нафтилу, Ph относится к фенилу, Et относится к этилу, Bn относится к бензилу, t-Bu относится к третичному бутилу и Me относится к метилу.

Таблица I
СоединениеОснова Ar R3HCV Huh 5-2EC50/мкМ HCV Huh 9-13 EC50/мкМ CC50/мкМ
СНС1А -- 0,14арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 29
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,08 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >33
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,13 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >33
СНС2 АNap Et0,12 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
СНС3 АNap Bn0,16 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 44
СНС4 АNap t-Bu2,36 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
СНС5 G- -3 1,5>50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 5 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
СНС6 GNap Bn0,08 0,06>50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,032 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,11 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,13 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,044 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
СНС7 GNap Et0,15 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,2 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,16 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
СНС8 GNap t-Bu>50 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
СНС9 GNap Me0,14 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 0,063 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 >50

Данные в таблице показывают, что каждое из соединений СНС6 и СНС7 настоящего изобретения демонстрирует большую эффективность по отношению к HCV, чем соединение СНС5, которое соответствует свободному нуклеозиду 9-сшитому гуанину.

Представленная ниже таблица II представляет значения в структуре соединений СНС1-СНС9 согласно представленной выше формуле I, при этом в каждом случае Z=Н и Q=О.

Таблица II
СоединениеX YTарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 V TAr R1R2 R3 R4
СНС1NH2 H HOH H- -- --
СНС2NH2 H HOH HC10H 7CH3 HCH3CH 2H
СНС3 NH2H H OHH C10H7 CH3H C6H5CH2 H
СНС4 NH2 HH OHH C10H7 CH3H t-C4H9 H
СНС5 =O NH2H OH H- -- --
СНС6=O NH2H OH HC10H 7CH3 HC6H 5CH2 H
СНС7 =O NH2H OH HC10H 7CH3 HCH3CH 2H
СНС8 =ONH2 H OHH C10H7 CH3H t-C4H9 H
СНС9 =O NH2H OH HC10H 7CH3 HCH3 H

Где Ar=C10H7=1-нафтил, где X=NH2, n=0, X=O, n=1.

Каждое из соединений СНС1 является сравнительным соединением.

Соединение СНС1 соответствует не фосфорамидатерированному, а свободному нуклеозид 9-сшитому аденину.

Соединение СНС5 соответствует не фосфорамидатерированному, а свободному нуклеозид 9-сшитому гуанину.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I:

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

в котором:

Ar - нафтил;

Т выбран из группы, включающей: Н-, F-, N3-, -NH 2, -ОН, С1-3-алкил, С1-3алкил-О-, -SH и С1-3алкилтио;

V выбран из группы, включающей: -ОТарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , -Н, -F и -Cl,

где Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 выбран из группы, включающей: -Н, -СН3, С 1-16алкилкарбонил, С2-18алкенилкарбонил, С 1-10алкоксикарбонил, С3-6циклоалкилкарбонил и С3-6циклоалкилоксикарбонил;

Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 выбран из группы, включающей: -Н, -СН3, С 1-16алкилкарбонил, С2-18алкенилкарбонил, С 1-10алкилоксикарбонил, С3-6циклоалкилкарбонил и С3-6циклоалкилоксикарбонил;

n=0 или n=1, при этом, когда n=1, Х=О, и когда n=0, существует двойная связь между положением 3 и положением 4 и X выбран из группы, включающей: Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6алкил и NR5R 6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н и С1-6алкила;

Z выбран из группы, включающей: Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6алкил и NR 5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н и С1-6алкила;

Y выбран из группы, включающей: Н, ОН, F, Cl, Br, I, С1-6алкил, С2-8алкинил, NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н и C 1-6алкила;

Q выбран из группы, включающей: О, S и CR7R8, где R7 и R8 независимо выбраны из Н и С1-6алкила;

каждый из R1 и R2 независимо выбран из Н и группы, включающей: C1-20алкил, С2-20алкенил, С 1-20алкоксиС1-20алкил, С1-20алкоксиС 6-30арил, С2-20алкинил, С3-20циклоалкилС 6-30арил и С5-20гетероциклил;

каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н и группы, включающей: С1-20алкил, С2-20алкенил, С 1-20алкоксиС1-20алкил, С1-20алкоксиС 6-30арил, С2-20алкинил, С6-30арил, С3-20циклоалкилС6-30арил и С5-20 гетероциклил;

при условии, что R1 и R 4 могут вместе содержать цепь -(СН2)3 -алкилен;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ar является незамещенным 1-нафтилом.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т выбран из группы, включающей: Н-, F-, СН3- и СН 3СН2-.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что V выбран из группы, включающей: Н-, F- и ОТарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 , где Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н- или Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =СН3-.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н-.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т=Н-, V=OH- и Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 =Н-.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n=1, Х=О и Y=NH2-.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Z=H-.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n=0, существует двойная связь между положением 3 и положением 4, X выбран из группы, включающей: NH2, F, Cl и NR 5R6, где один из R5 и R6 является С1-6алкилом.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что X=NH2, Y=H и Z=H.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Q=O.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3=алкил.

13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, включающей: метил, этил, 2-пропил, n-пропил, циклогексил, 2-бутил и бензил.

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R4=H.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 выбраны таким образом, что часть -N-CR1R2-COO- соответствует такой же части природной аминокислоты.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R1 и R2 независимо выбран из -СН3 и Н.

17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что один из R1 и R 2 является метилом и один из R1 и R2 является Н, так что атом С, несущий R1 и R2 , имеет хиральность L, как в природном аланине.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ar не замещен.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что содержит диастереоизомер R p, диастереоизомер Sp или смесь диастереоизомеров Rp и Sp.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфат;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(бензокси-L-аланинил)]фосфат;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-аденозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(трет-бутокси-L-аланинил)]фосфат;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(бензокси-L-аланинил)]фосфат;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфат;

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(трет-бутокси-L-аланинил)]фосфат; и

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -2арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -метил-гуанозин 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -О-[арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 -нафтил(метокси-L-аланинил)]фосфат.

21. Способ получения соединения по п.1, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы III

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272

с соединением формулы IV:

арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ,

где Ar, Т, n, X, Y, Z, Q, R1, R 2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1;

V представляет собой ОТарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 ;

Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 и Тарилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 представляют собой атомы водорода, с предварительной защитой свободных групп ОН, кроме ОН в положении 5арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных   средств для лечения вирусного гепатита с, патент № 2464272 на части гликозида.

22. Применение соединения по любому из пп.1-20 в терапии в качестве активного ингредиента для профилактики и лечения вирусной инфекции.

23. Применение по п.21, отличающееся тем, что вирусной инфекцией является вирус гепатита С.

24. Способ профилактики и лечения вирусного гепатита С, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20.

25. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения вирусной инфекции, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение по любому из пп.1-20 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, растворителем или наполнителем.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что вирусной инфекцией является гепатит С.

27. Способ получения фармацевтической композиции по п.25, отличающийся тем, что включает стадию комбинирования соединения по любому из пп.1-20 с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем или растворителем.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2464272

patent-2464272.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами

Патенты РФ в классе C07H19/20:
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2519947 (20.06.2014)
модифицированные 2'- и 3'-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства для лечения инфекций flaviviridae -  патент 2483075 (27.05.2013)
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с -  патент 2437892 (27.12.2011)
полимерные олигонуклеотидные пролекарства -  патент 2394041 (10.07.2010)
производные сложноэфирных липидов нуклеотидов -  патент 2347786 (27.02.2009)
-l-2'-дезоксинуклеозиды для лечения гепатита в -  патент 2300381 (10.06.2007)
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений -  патент 2266294 (20.12.2005)
5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека -  патент 2247124 (27.02.2005)

Класс A61K31/7076  содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/7076:
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их получения и использование -  патент 2498987 (20.11.2013)
способ лечения злокачественных опухолей в эксперименте -  патент 2484539 (10.06.2013)
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
применение s-аденозилметионина (sam) и супероксиддисмутазы (sod) для изготовления лекарственных средств для лечения болезни альцгеймера -  патент 2472513 (20.01.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
способ лечения острых тромбофлебитов нижних конечностей -  патент 2464982 (27.10.2012)
способы и композиции, повышающие переносимость пациентом методов визуализации миокарда -  патент 2459626 (27.08.2012)
производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а -  патент 2457209 (27.07.2012)

Класс A61K31/708  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к пуриновой циклической системе, например гуанозин, гуаниловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/708:
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2519947 (20.06.2014)
комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин -  патент 2513997 (27.04.2014)
офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины -  патент 2510264 (27.03.2014)
офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины и сополимер на основе n-винилпирролидона -  патент 2509562 (20.03.2014)
способ лечения среднетяжелых и тяжелых форм внутрипеченочного холестаза беременных -  патент 2448716 (27.04.2012)
способ лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей -  патент 2444353 (10.03.2012)
способ лечения больных экземой -  патент 2430721 (10.10.2011)
комплекс для доставки веществ в клетки -  патент 2421226 (20.06.2011)
применение цитофлавина для лечения клещевых нейроинфекций -  патент 2342131 (27.12.2008)
способ коррекции эндотелиоцитемии у новорожденных телят и поросят -  патент 2340346 (10.12.2008)

Класс A61K31/12  кетоны

Патенты РФ в классе A61K31/12:
получение квартернизованных производных усниновой кислоты и их биологические свойства -  патент 2477127 (10.03.2013)
композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола -  патент 2468793 (10.12.2012)
ингибиторы hcv ns3 протеазы -  патент 2468029 (27.11.2012)
защитные композиции от ишемии/реперфузии и способы применения -  патент 2459624 (27.08.2012)
противовирусное средство и способ профилактики и лечения вирусных инфекций -  патент 2457844 (10.08.2012)
фосфолипидные комплексы куркумина, обладающие улучшенной биодоступностью -  патент 2450818 (20.05.2012)
композиция - лекарственная форма нестероидного противовоспалительного средства кетопрофена для наружного применения -  патент 2404760 (27.11.2010)
способ проведения ксеноновой анестезии при оперативных вмешательствах у онкологических больных -  патент 2392011 (20.06.2010)
применение хиральных арилкетонов в лечении нейтрофил-зависимых воспалительных заболеваний -  патент 2345759 (10.02.2009)
каротиноидная композиция и способ защиты кожи -  патент 2341252 (20.12.2008)


Наверх