применение биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа в качестве вазодилататорного лекарственного средства
| Классы МПК: | A61K33/26 железо; его соединения A61K33/04 сера; селен или теллур; их соединения A61P9/08 вазодилататоры для широких показаний A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза |
| Автор(ы): | Санина Наталия Алексеевна (RU), Серебрякова Лариса Ивановна (RU), Шульженко Валентин Сергеевич (RU), Писаренко Олег Иванович (RU), Руднева Татьяна Николаевна (RU), Алдошин Сергей Михайлович (RU) |
| Патентообладатель(и): | Учреждение Российской академии наук Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) (RU), Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" (ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (RU) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2010-04-05 публикация патента:
10.09.2012 |
Изобретение относится к применению биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа формулы [Fe2(SC 5H11NO2)2(NO)4 ]·5H2O в качестве вазодилататорного средства и для получения лекарственного средства для лечения ишемических заболеваний. Изобретение обеспечивает расширение арсенала вазодилататорных лекарственных средств с улучшенной кардиотропной активностью. 2 н.п. ф-лы, 4 табл., 8 ил.
Формула изобретения
1. Применение биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO 2)2(NO)4]·5H2O в качестве вазодилататорного лекарственного средства.
2. Применение биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO2 )2(NO)4]·5H2O для получения лекарственного средства для лечения ишемического заболевания.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к биядерным сера-нитрозильным комплексам железа катионного типа - новым донорам NO c вазодилятаторными свойствами и может быть использовано в качестве гипотензивных препаратов для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
NO, как известно уже более 20 лет, вовлечен в различные физиологические и патофизиологические процессы в организмах млекопитающих [1) J.A. McCleverty, Chem.Rev., 2004, 104, 403; 2) P.C. Ford, L.E. Laverman, Coord.Chem.Rev., 2005, 249, 391; 3) N.M. Crawford, J. of Experimental Botany, 2006, 57, 471; 4) R. Butler and I. L.Megson, Chem. Rev., 2002, 102, 1155; 5) L.J. Ignarro (Ed.), Nitric Oxide: Biology and Pathobiology, Academic Press, San Diego, 2000; 6) D.A. Wink, Y. Vodovotz, J. Laval, F. Laval, M.W. Dewhirst, J.B. Mitchell, Carcinogenesis, 1998, 19, 711; 7) A. Butler, R. Nicholoson (Eds.), Life, Death and Nitric Oxide, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2003; 8) P.C. Ford, J. Bourassa, S. Kudo and K. Miranda, Coord. Chem. Rev., 1998, 171, 185]. Полученные данные о многоликой биологической активности этого радикала-медиатора и его реакциях с биологическими субстратами в клетках используются при разработке эффективных лекарственных препаратов - доноров NO. Для изменения внутритканевого уровня NO применяют соединения, либо генерирующие этот радикал, либо эффективно его связывающие.
Исследованиями последних лет в области молекулярной кардиологии установлена центральная роль оксида азота (NO) в регуляции сосудистого тонуса и метаболизма миокарда [Jones S.P., Bolli R. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection. J Mol Cell Cardiol 2006; 40 (1): 16-23]. Выяснено, что недостаток образования NO приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, что в свою очередь вызывает повышение тонуса коронарных сосудов, а также увеличивает агрегационную и адгезивную способность тромбоцитов. При ишемическом и реперфузионном повреждении сердца это способствует развитию синдрома «no reflow», приводящему к прогрессивному ухудшению кровотока и в конечном итоге гибели кардиомиоцитов [Jugdutt B.I. Nitric oxide and cardioprotection during ischemia-reperfusion. Heart Fail Rev 2002; 7(4): 391-405]. Наиболее распространенными лекарственными средствами при нарушениях сердечно-сосудистой системы являются органические нитраты и нитропруссид [В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект) / Известия Академии наук. Серия химическая, 2002, № 8, стр. 1268-1313]. Однако эти препараты обладают рядом недостатков и побочных действий: i) нитратная толерантность и цианидное отравление, ii) необходимость дополнительной активации (термо-, фото- или ферментативной), что ограничивает возможность их использования в клинике. В связи с этим актуальной задачей является разработка новых перспективных доноров NO, к числу которых относятся катионные биядерные нитрозильные комплексы железа c cеросодержащими алифатическими лигандами, которые были впервые выделены в кристаллической форме в ИПХФ РАН в 2007 г. [Н.А. Санина, Т.Н. Руднева, К.А. Лысенко, О.С. Жукова, Н.С. Емельянова, С.М. Алдошин «Водорастворимые биядерные катионные нитрозильные комплексы железа с природными алифатическими тиолилами, обладающие цитотоксической, апоптотической и NO-донороной активностью» заявка № PCT/RU2008/000338 от 02.06.2008; Т.N. Rudneva, N.А. Sanina, К.А. Lysenko, S.М. Aldoshin, М.Y. Antipin, N.S. Оvanesyan., Synthesis and structure of water-soluble nitrosyl iron complex with cysteinamine ligand [Fe2(S(CH)2NH3)2 (NO)4]SO4·2.5H2O // Mend.Comm . (2009) 19, 253-255]. Синтезированные в ИПХФ РАН нитрозильные [2Fe-2S] комплексы являются аналогами активных центров негемовых нитрозильных [2Fe-2S] белков и представляют собой гибридные молекулы, содержащие в своем составе одновременно два фармакозначимых фрагмента: серосодержащие лиганды природного происхождения (пеницилламин, структурные аналогии природных сульфонатов и др.) и NO группы. Так установлено, что вазодилатация коронарных сосудов под действием растворов моноядерных динитрозильных комплексов железа c цистеином и восстановленным глутатионом (ДНКЖ) сопровождается снижением длительности нарушений ритма во время окклюзии коронарной артерии и достоверным уменьшением повреждения клеточных мембран в зоне риска при последующей реперфузии. Эти эффекты обусловлены антиоксидантным свойствами ДНКЖ и сочетаются с лучшим восстановлением аэробного обмена в ишемизированных кардиомиоцитах. Как правило, ДНКЖ получают в виде малостабильных водных растворов или в форме лиофильно высушенных композитов этих растворов с водорастворимыми полимерами [Ванин А.Ф., Лозинский В.И., Капелько В.И. Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа и способ получения указанной формы комплекса. Патент RU 2291880 C1], что ограничивает их широкое использование в прикладных целях, связанное с неконтролируемостью исходного состава.
В ИПХФ РАН биядерные сера-нитрозильные комплексы железа выделены в кристаллической форме и надежно установлено, что в протонных средах (вода, физиологические растворы) генерируют NO самопроизвольно без дополнительной активации и образуют в растворах динитрозильные моноядерные интермедиаты (ДНКЖ). Определены количественные показатели NO-донирования синтезированных соединений в зависимости от концентрации используемого донора, температуры, pH среды в аэробных и анаэробных условиях электрохимическим методом с помощью сенсорных электродов amiNO-700. Взятые вместе эти результаты указывают на возможность создания новых оригинальных антигипертензивных и противоишемических лекарственных средств на основе биядерных нитрозильных комплексов железа.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала вазодилататорных лекарственных средств и создание вазодилататорного лекарственного средства на основе комплекса [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H2 O с улучшенной кардиотропной активностью.
Поставленная задача решается применением биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H2 O в качестве вазодилататорного лекарственного средства, оригинального антигипертензивного и противоишемического лекарственного средства.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комплекс железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO 2)2(NO)4]·5H2O оказывает действие на аортальное давление.
В опытах на изолированных сердцах крыс Wistar (средний вес тела и сердца соответственно 340 г и 1.7 г) исследовали действие комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H2 O на аортальное давление (АД) в условиях ретроградной перфузии стандартным, насыщенным карбогеном раствором Кребса (РК) при t=37оC и постоянном коронарном потоке.
После наркоза уретаном (1.25 мг/г веса тела, в/б) и торакотомии изолированные сердца помещали в охлаждённый раствор Кребса на 30-40 сек до полной остановки сокращений. В течение 10-20 мин сердца перфузировали антеградно (при постоянном давлении наполнения левого предсердия 15 мм рт.ст. и АД 60 мм рт.ст.) и определяли величину спонтанного коронарного потока (КП). После этого переходили на перфузию с постоянной объёмной скоростью, равной спонтанному КП (в среднем 17 мл/мин). Регистрировали АД, стабилизация которого на 60-65 мм рт.ст. происходила через 5-10 мин, что служило исходным фоном для введения исследуемых доноров NO.
1 мл донора NO - комплекса железа катионного типа [Fe2(SC 5H11NO2)2(NO)4 ]·5H2O, вводили в аортальную канюлю в течение 2 сек. При этом использовали исходные концентрации комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H2 O 6.25 (n=4), 12.5 (n=8), 25.0 (n=4) и 50.0 (n=4) мкМ. Соответствующие действующие концентрации комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO 2)2(NO)4]·5H2O составляли 3.9, 7.8, 16.0 и 30.5 мкМ. В качестве препарата сравнения использовали нитропруссид натрия (НП). 1 мл раствора НП вводили в аортальную канюлю в течение 2 с. Исходные концентрации НП были: 0.5 (n=11), 1.0 (n=8), 2.5 (n=10) и 5.0 (n=10) мкМ. Соответствующие действующие концентрации с учетом КП составляли 0.31, 0.61, 1.50 и 3.03 мкМ. В 12 контрольных опытах в аорту вводили РК без НП. Действие РК и НП на АД наблюдали в течение 15 мин, комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO2 )2(NO)4]·5H2O - 30 мин после введения веществ. Таким образом, контрольное введение в аорту 1 мл РК в течение 2 сопровождалось характерными изменениями АД, представленными на фиг. 1 - влияние введения 1 мл раствора Кребса (РК) на изменения аортального давления. В начале периода наблюдения (через 15
после введения РК) АД возрастало в среднем на 29%, а в течение последующих 15
падало в среднем на 13% от исходного. В дальнейшем АД сравнительно быстро восстанавливалось, и через 5-10 мин различия с исходным значением были недостоверны. Очевидно, что причиной изменений АД в контрольных опытах являлась кратковременная гиперволюмическая нагрузка коронарных сосудов, т.н. «гидродинамический удар», имевший место во всех группах опытов.
Действие нитропруссида.
Результаты, представленные в табл. 1 и фиг. 1, 2 (изменения АД под действием введения 1 мл 0.5, 1.0, 2.5 и 5.0 мкМ нитропруссида), показали, что введение растворов НП с действующими концентрациями 0.31, 0.61 и 1.5 мкМ вызывает изменения АД, подобные контрольным: как и в контрольных опытах, наибольшему падению АД (наблюдавшемуся через 30 после введения НП) предшествовало кратковременное увеличение и затем постепенное восстановление АД. В целом, динамика АД мало отличалась от контрольной, за исключением выраженности «гидродинамического удара», который был достоверно меньше, по сравнению с контрольным. При увеличении действующей концентрации НП до 3.03 мкМ начальный подъём АД был ещё меньше, а восстановление АД замедлялось, так что к 15
было всё ещё ниже исходного значения. Именно поэтому действующая концентрация НП 3.03 мкМ использовалась в качестве контрольной для сравнения с другими веществами.
Действие комплекса железа катионноготипа[Fe2 (SC5H11NO2 )2(NO)4]·5H 2O.
Увеличение исходной концентрации препарата комплекса железа катионного типа [Fe2(SC 5H11NO2)2(NO)4 ]·5H2O от 6.25 до 50 мкМ сопровождалось соответствующими изменениями АД (табл. 2). По мере нарастания концентрации степень падения АД через 30 после введения препарата возрастала в среднем от 24% до 33% от исходного. В большинстве опытов с препаратом восстановление АД к 30
было полным, независимо от концентрации вещества. На фиг. 3 (изменения АД под действием введения 1 мл 6.25, 25.0 и 50.0 мкМ комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4]·5H 2O) показана динамика АД в течение 30
после введения раствора препарата с исходной концентрацией 6.25, 25 и 50 мкМ (действующие концентрации 3.9, 16.0 и 30.5 мкМ соответственно).
Сопоставление эффективности НП и комплекса железа катионноготипа[Fe 2(SC5H11NO 2)2(NO)4]·5H 2O.
В табл. 3 представлены результаты, полученные при действии на АД одинаковых (или приблизительно равных) действующих концентраций веществ: НП (3.03 мкМ) и комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H2 O (3.94 мкМ). Показано, что при использовании равных действующих концентраций более эффективным дилататором является комплекс железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H2 O: максимальная степень падения АД через 30 после введения составляла 19% у НП и 24% - у комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H2 O от исходного, а дефицит восстановления АД к 15
составлял у комплекса железа катионного типа [Fe2 (SC5H11NO2)2(NO) 4]·5H2O 8%, а у НП - 6%.
Табл.1.
Действие нитропруссида на АД(%)
| | |||||
| Время после введения | РК | Нитропруссид, мкМ | | ||
| 0,5 | 1,0 | 2,5 | 5,0 | ||
| n=12 | n=11 | n=8 | n=10 | n=10 | |
| 15" | 129 + 5 | 103 + 1 a | 102 + 1 a | 100 + 1 abc | 99 + 1 d |
| 30" | 87 + 4 | 85 + 1 | 86 + 1 | 86 + 1 | 81 + 1 d |
| 45" | 88 + 3 | 87 + 1 | 88 + 1 | 88 + 1 | 82 + 1 d |
| 1' | 89 + 3 | 89 + 1 | 90 + 1 | 90 + 1 | 84 + 1 d |
| 2' | 90 + 3 | 91 + 1 | 92 + 1 | 91 + 1 | 85 + 1 d |
| 3' | 92 + 3 | 93 + 1 | 93 + 1 | 93 + 1 | 87 + 1 d |
| 4' | 94 + 3 | 94 + 1 | 95 + 1 | 95 + 1 | 89 + 1 d |
| 5' | 96 + 3 | 96 + 1 | 97 + 1 | 96 + 1 | 90 + 1 d |
| 10' | 98 + 3 | 99 + 1 | 99 + 1 | 98 + 1 | 93 + 1 d |
| 15' | 100 + 2 | 100 + 1 | 100 + 1 | 100 + 1 | 94 + 1 d |
| | |||||
| a - P<0,05 vs 0,5 | | ||||
| b - P<0,05 vs 1,0 | | ||||
| c - P<0,05 vs 2,5 | | ||||
| d - P<0,05 vs all | |
Табл.2.
Действие комплекса железа катионного типа [Fe 2(SC5H11NO2)2 (NO)4]·5H2O на АД (%)
| | ||||
| комплекс железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4]·5H 2O, мкМ | | |||
| 6,25 | 12,5 | 25,0 | 50,0 | |
| | n=4 | n=8 | n=4 | n=4 |
| 15" | 107 + 4 | 104 + 2 | 102 + 6 | 97 + 4 a |
| 30" | 76 + 2 | 72 + 4 | 70 + 6 | 67 + 3 a |
| 45" | 80 + 1 | 73 + 4 | 72 + 6 | 69 + 3 a |
| 1' | 82 + 1 | 75 + 4 | 73 + 6 | 71 + 3 a |
| 2' | 84 + 1 | 77 + 3 a | 75 + 6 | 72 + 3 a |
| 3' | 85 + 1 | 78 + 3 a | 77 + 5 | 73 + 3 a |
| 4' | 87 + 1 | 79 + 3 a | 81 + 5 | 76 + 3 a |
| 5' | 89 + 1 | 84 + 3 | 85 + 5 | 78 + 3 ab |
| 10' | 91 + 1 | 86 + 2 a | 87 + 5 | 81 + 3 a |
| 15' | 92 + 1 | 93 + 2 | 89 + 5 | 86 + 3 ab |
| 20' | 94 + 1 | 96 + 2 | 92 + 5 | 89 + 2 ab |
| 25' | 96 + 1 | 97 + 1 | 95 + 2 | 94 + 2 |
| 30' | 98 + 1 | 98 + 1 | 98 + 1 | 97 + 1 |
| a - P<0,05 vs 6,25 | | |||
| b - P<0,05 vs 12,5 | |
Табл.3.
Действие ~3 мкМ НП и комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO2 )2(NO)4]·5H2O на АД (%)
| | ||
| | ||
| Время после введения | | |
| НП | ПА | |
| n=8 | n=4 | |
| | ||
| 15" | 99 + 1 | 107 + 4 a |
| 30" | 81 + 1 | 76 + 2 a |
| 45" | 82 + 1 | 80 + 1 a |
| 1' | 84 + 1 | 82 + 1 a |
| | ||
| 2' | 85 + 1 | 84 + 1 |
| 3' | 87 + 1 | 85 + 1 a |
| 4' | 89 + 1 | 87 + 1 a |
| 5' | 90 + 1 | 89 + 1 |
| 10' | 93 + 1 | 91 + 1 a |
| 15' | 94 + 1 | 92 + 1 a |
| | ||
| a - P<0,05 vs НП | | |
| b - P<0,05 vs ПА | |
Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что биядерный сера-нитрозильный комплекс железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4]·5H 2O снижает АД при болюсном введении в аорту изолированного сердца крысы, перфузируемого при постоянном коронарном потоке. Вазодилататорная эффективность биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4]·5H 2O выше, чем Нитропруссида при близких действующих концентрациях (около 3 мкМ).
Авторы настоящего изобретения обнаружили также влияние биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO 2)2(NO)4]·5H2O на артериальное давление у крыс IN VIVO.
Эксперименты проводили на крысах-самцах линии Wistar с массой тела 280-400 г, наркотизированных кетамином (100 мг/кг массы тела, внутрибрюшинно). Искусственную вентиляцию легких осуществляли комнатным воздухом с помощью дыхательного аппарата KTR-5 (Hugo Suchs Elektronik Harvard). Катетеризировали правую сонную артерию и левую яремную вену для регистрации артериального давления (Мингограф-804 Siemens Elema) и введения испытываемого комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO2) 2(NO)4]·5H2O соответственно.
После завершения препаровки животных в течение 20-30 мин интервала происходила стабилизация гемодинамических параметров. Комплекс железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4]·5H 2O вводили растворенным в физиологическом растворе (0,9% NaCl) однократно внутривенно болюсно в дозах 10-5; 5×10-6; 10-6; 5×10-7 и 10-7 моль/кг массы животного. После регистрации реакции на введение препарата и полного восстановления гемодинамических показателей до стабильных величин артериального давления в качестве препарата сравнения вводили нитроглицерин в эквимолярной дозе.
В исходном состоянии АДср составляло118±4 мм рт. ст. При введении комплекса железа катионного типа [Fe 2(SC5H11NO2)2 (NO)4]·5H2O происходило снижении АД, зависящее от дозы введения (Табл. 4). Время снижения АД составляло 9-23 сек с момента введения (время реакции). Далее АД сохранялось сниженным до 18-71 сек от начала введения (время окончания плато). В дальнейшем АД восстанавливалось, как правило, выше исходного (до 130% при введении дозы 1·10-5 моль/кг массы крысы, рис.4). В некоторых случаях (дозы 1·10-6 и 5·10-7 моль/кг массы крысы) превышения исходного АД не наблюдалось. Дальнейшее восстановление АД имело волнообразный характер, сопровождаясь колебаниями АД ниже и выше относительно исходного значения. Длительность восстановления АД составляла 30 - 50 мин в зависимости от введенной дозы.
Введение нитроглицерина носило иной характер (Табл. 4): сопровождалось быстрым падением (6 -13 сек) и окончательным восстановлением (1- 1.5 мин).
Таблица 4.
Сравнительный анализ влияния внутривенного болюсного введения комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO 2)2(NO)4]·5H2 O и Нитроглицерина на АД у крыс in vivo по фазам.
| Доза комплекса железа катионного типа [Fe2(SC 5H11NO2) 2(NO)4]·5H2 O, моль/кг массы крысы | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| АД min, % | Время реакции, сек | Время окончания плато, сек | I Время восст., сек | АДmax, % | |
| 1·10-5 n=4 | 63±3 | 23 | 71 | 149 | 130±16 |
| 5·10 -6 n=3 | 67±16 | 19±7 | 32±9 | 70 | 110±8 |
| 1·10 -6 n=5 | 68±9 | 15±3 | 36±11 | 61 | - |
| 5·10 -7 n=1 | 83 | 10 | 18 | 70 | - |
| 1·10 -7 n=2 | 81 | 9 | 22 | 41 | 126 |
| Доза комплекса железа катионного типа [Fe2(SC 5H11NO2) 2(NO)4]·5H2 O, моль/кг массы крысы | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Время окончания подъема, сек | II Время восст., сек | Падение АД, % | Время окончания падения, сек | Время окончат. восст., сек | |
| 1·10-5 n=4 | 244 | 617 | 90±3 | 787 | 3158 |
| 5·10-6 n=3 | 110 | 254 | 81±7 | 338 | 2115 |
| 1·10-6 n=5 | - | - | 85±4 | 189 | 2464 |
| 5·10-7 n=1 | - | - | 67 | 226 | 2385 |
| 1·10-7 n=2 | 180 | 516-674~ | ~ | ~ | 1793 |
| Доза нитроглицерина, моль/кг массы крысы | 1 | 2 | 3 | 4 |
| АДmin , % | Время реакции, сек | Время окончания плато, сек | Время окончат. восст., сек | |
| 1·10-5 n=3 | 63 | 9 | <1 | 111 |
| 5·10 -6 n=6 | 83 | 9 | <1 | 71~ |
| 1·10 -6 n=4 | 60 | 6 | <1 | 54 |
| 5·10 -7 n=3 | 83 | 9 | <1 | 55 |
| 1·10 -7 n=8 | 85 | 13 | <1 | 59 |
АДmin - снижение АД сразу после болюсного введения препаратов (в % от исходного).
Время реакции - время достижения АДmin.
Время окончания плато - время окончания состояния со сниженным давлением (плато).
I Время восст. - время достижения исходного АД.
АДmax - повышение АД после его восстановления.
II Время восст. - время достижения исходного АД после подъема.
Падение АД - второе снижение АД.
~ - непрерывное колебание АД.
На фиг. 4. показано влияние введения комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4]·5H 2O и Нитроглицерина в дозе 10-5 моль/кг массы крысы на артериальное давление.
При анализе отдельных фаз процесса изменения АД было отмечено дозо-зависимое действие пенаконита на снижение АД сразу после его введения (фиг. 5). Введение нитроглицерина приводило к сходному снижению АД.
Время достижения АДmin и время окончания состояния со сниженным давлением снижалось с уменьшением вводимой дозы комплекса железа катионного типа [Fe2(SC 5H11NO2)2(NO)4 ]·5H2O (фиг. 6, 7). Такие эффекты не наблюдались в случае использования эквимолярных доз нитроглицерина.
Время окончательного восстановления исходного АД при использовании комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4] ·5H2O значительно превышало этот показатель для нитроглицерина (фиг.8).
Таким образом, комплекс железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H 2O у наркотизированных крыс in vivo вызывает дозо-зависимое снижение АД. Эквимолярные дозы комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5H11NO2) 2(NO)4]·5H2O и Нитроглицерина эквимолярных доз уменьшают АД в одинаковой степени. Восстановление АД имеет сложный характер, может сопровождаться возрастанием и последующим снижением АД относительно исходного в течение длительного времени (до 30-50 мин).
Результаты испытаний указывают на способность комплекса железа катионного типа [Fe2 (SC5H11NO2)2(NO) 4]·5H2O эффективно влиять на тонус сосудов. Вазодилатационное действие донора NO катионного типа отчетливо проявлялось на модели изолированного перфузируемого сердца крысы дозо-зависимым снижением аортального давления. У наркотизированных крыс in vivo также обнаружен дозо-зависимый характер снижения артериального давления при внутривенном введении комплекса железа катионного типа [Fe2(SC5 H11NO2)2(NO)4] ·5H2O. При этом восстановление АД имеет длительный и сложный характер, сопровождаясь колебаниями выше и ниже исходного уровня.
Таким образом, заявляемое изобретение расширяет арсенал вазодилататорных лекарственных средств с улучшенной кардиотропной активностью. Биядерный сера-нитрозильного комплекс железа катионного типа [Fe2(SC5H11 NO2)2(NO)4]·5H 2O может быть применен в качестве вазодилататорного лекарственного средства, оригинального антигипертензивного и противоишемического лекарственного средства.
Класс A61K33/26 железо; его соединения
Класс A61K33/04 сера; селен или теллур; их соединения
Класс A61P9/08 вазодилататоры для широких показаний
Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
