замещенные производные эстратриена как ингибиторы 17бета hsd

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I



где -X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR ⁴-;

R¹ выбран из группы, состоящей из:

(a) -B(OR⁹)(OR¹⁰),

(b) -CO-NR ⁷R⁸, и

(c) -NR⁷R⁸ ,

где R⁷, R⁸, R⁹ и R ¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из:

(a) -Н,

(b) замещенного арила или арил-(С₁ -С₁₄)алкила, и

(c) необязательно замещенного гетероарила,

n равно 2 или 3;

R¹¹ представляет собой Н;

R¹² и R¹³ совместно обозначают =O, или R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F;

R² и R⁴ независимо выбраны из:

(a) -Н;

(b) необязательно замещенного -(С₁-С₁₄)алкила,

(c) необязательно замещенного арила или арил-(С₁ -С₁₄)алкила, и

(d) необязательно замещенного гетероарила или гетероарил-(С₁-С₁₄)алкила;

или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, которое является насыщенным; которое необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, причем количество дополнительных атомов О составляет 0 или 1;

и все его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение общей формулы I по п.1, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (II)



или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение общей формулы I по п.1, которое представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (III)



или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где R² и R⁴ независимо выбраны из:

(а) -Н;

(b) -(С₁-С ₁₂)алкила, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -OR¹⁴;

(c) арила и арил-(С ₁-С₁₂)алкила, где арильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR¹⁴; количество указанных заместителей составляет 2 для галогена и 2 для любой комбинации указанных заместителей;

или где арильный фрагмент замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода, и объединены в одну насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, выбранных из О;

(d) гетероарила и гетероарил-(С₁-С₁₂ )алкила, где гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -(С₁-С₆)алкила;

или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, которое является насыщенным, которое содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О;

где R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -(С₁-С₄)-алкила;

и где n равно 2 или 3.

5. Соединение по п.1, где R⁷ , R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из:

(a) -Н,

(b) арила и арил-(С₁-С₁₂)алкила, где арильный фрагмент в арильной группе замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR¹⁹ , галоидированного -(С₁-С₆)алкила и -SO ₂NR²⁰R²¹; число указанных заместителей составляет 1 или 2 для любой комбинации указанных заместителей;

(с) гетероарила, в котором гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксогруппы;

где R¹⁹ представляет собой -(С₁-С₄)алкил, или где R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О.

6. Соединение по п.1, где R ¹ выбран из группы, состоящей из:

(a) -В(ОН) ₂,

(b) -CO-NR⁷R⁸, и

(c) -NR⁷R⁸.

7. Соединение по п.6, где R¹ представляет собой -CO-NR⁷R ⁸, и R⁷ и R⁸ представляют собой -Н.

8. Соединение по п.6, где R¹ представляет собой -NR⁷R⁸, и R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из:

(a) -Н,

(b) фенила и фенил-(С₁-С₄)алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR¹⁹ , галоидированного-(С₁-С₄)алкила и -SO ₂NR²⁰R²¹;

(c) гетероарила, в котором гетероарильный фрагмент необязательно замещен 2 оксогруппами;

где R¹⁹ представляет собой -(С₁-С ₄)алкил, или где R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О.

9. Соединение по п.1, где R² и R⁴ независимо выбраны из:

(a) -Н,

(b) -(С₁ -С₆)алкила и -(С₁-С₆)циклоалкила, которые необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из -OR ¹⁴;

(c) фенила и фенил-(С₁-С₄ )алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR ¹⁴, или

где фенильный фрагмент замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и объединены в одну насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, выбранных из О;

(d) гетероарила и гетероарил-(С ₁-С₄)алкила, где гетероарильный фрагмент необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из -(С₁-С₆ )алкила;

или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, которое является насыщенным, которое необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, и количество атомов О составляет 0 или 1;

где R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -Н и -(С ₁-С₄)алкила.

10. Соединение по п.1, где n равно 2 и соединение представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (III-b)

11. Соединение по п.1, где n равно 3 и соединение представляет собой оптически чистый энантиомер формулы (II-b)

12. Соединение по п.1, где R¹² и R ¹³ совместно обозначают =O.

13. Соединение по п.1, где R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F.

14. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой -CO-NR⁷R⁸, где R ⁷ и R⁸ представляют собой -Н;

-X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-;

R¹¹ представляет собой -Н;

R¹² и R¹³ совместно обозначают =O, или R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F; и

n равно 2.

15. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой -В(ОН)₂;

-X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR⁴-;

R¹¹ представляет собой -Н;

R¹² и R¹² совместно обозначают =O, или R¹² и R¹³ каждый по отдельности представляет собой F; и

n равно 2 или 3.

16. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой -NR ⁷R⁸;

-X-A-Y- совместно обозначают -CO-NR ⁴-;

R¹¹ представляет собой -Н;

R¹² и R¹³ совместно обозначают =O; и

n равно 3.

17. Соединение по п.16, где R⁷ и R⁸ независимо выбраны из:

(a) -Н,

(b) фенила и фенил-(С₁-С₂)алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

-OR¹⁹, галоидированного -(С₁-С₄)алкила и -SO ₂NR²⁰R²¹;

(c) гетероарила, в котором гетероарильный фрагмент выбран из группы, состоящей из хинолинила и бензотиенила, где гетероарильный фрагмент необязательно замещен 2 оксогруппами;

где R¹⁹ представляет собой -(С₁-С₄)алкил, или где R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О.

18. Соединение по п.1, где R² и R⁴ независимо выбраны из:

(a) -Н,

(b) -(С₁-С₄)-алкила, который необязательно замещен -OR¹⁴,

(c) -(С₁ -С₆)-циклоалкила,

(d) фенила и фенил-(С ₁-С₂)алкила, где фенильный фрагмент необязательно замещен 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -OR¹⁴, или

где фенильный фрагмент замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода, и объединены в насыщенную циклическую 5-или 6-членную кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, выбранных из О;

(e) гетероарила и гетероарил-(С₁-С₂ )алкила, где гетероарильный фрагмент выбран из группы, состоящей из пиридинила, индолила и тиазолила, и где гетероарильный фрагмент необязательно замещен -(С₁-С₄)алкилом;

или R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому R² и R⁴ присоединены, образуют гетероциклическое 6-членное насыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О;

где R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -Н и -(С ₁-С₄)алкила.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, проиллюстрированных примерами:

№ 3 - 15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-карбоксамида,

№ 8 - 17,17-дифтор-15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}эстра-1(10),2,4-триен-3-карбоксамида,

№ 11 - [15альфа-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 12 - [15альфа-{4-[(3,4-дигидроксибензил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 13 - [15альфа-[4-(1,3-бензодиоксол-5-иламино)-4-оксобутил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 16 - [15альфа-{4-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 17 - [15альфа-[4-(циклогексиламино)-4-оксобутил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 19 - [15альфа-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 20 - [17-оксо-15альфа-(4-оксо-4-пиперидин-1-илбутил)эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 22 - [15альфа-{4-[бензил(метил)амино]-4-оксобутил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 23 - [15альфа-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 26 - [15альфа-(4-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил](метил)амино}-4-оксобутил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 30 - [(15бета-(3-{[2-(7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино}-3-оксопропил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 31 - [(15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 32 - [(15бета-[3-(циклогексиламино)-3-оксопропил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 33 - [(15бета-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 34 - [(15бета-{3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-3-оксопропил}-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 35 - [17-оксо-15бета-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропил)эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 37 - [(15бета-{3-[бензил(метил)амино]-3-оксопропил)-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 39 - [(15бета-[3-(диэтиламино)-3-оксопропил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 45 - [(15бета-[3-(1,3-бензодиоксол-5-иламино)-3-оксопропил]-17-оксоэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 48 - [15альфа-[4-(циклогексиламино)-4-оксобутил]-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 49 - [15альфа-[4-(диэтиламино)-4-оксобутил]-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 50 - [15альфа-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-4-оксобутил}-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 51 - [15альфа-(4-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил](метил)амино}-4-оксобутил)-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 53 - [17,17-дифтор-15альфа-{4-оксо-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-бутил}эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 54 - [15альфа-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-17,17-дифторэстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 57 - [17,17-дифтор-15альфа-(4-оксо-4-пиперидип-1-илбутил)эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 58 - [17,17-дифтор-15бета-{3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-3-оксопропил}эстра-1(10),2,4-триен-3-ил]бороновой кислоты,

№ 75 - 3-{[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}-15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1(10)2,4-триен-17она,

№ 76 - 15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-3-{[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}эстра-1(10),2,4-триен-17она,

№ 83 - 15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-3-(хинолин-3-иламино)эстра-1(10),2,4-триен-17-она,

№ 91 - 3-[(1,1-диоксидо-1-бензотиен-6-ил)амино]-15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1(10),2,4-триен-17-она,

№ 98 - 3-(бензиламино)-15альфа-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)эстра-1(10),2,4-триен-17-она

и любые их фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединение по любому из пп.1-19 для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики зависимых от стероидных гормонов заболеваний или расстройств, требующих ингибирования ферментов 17 -HSD1, 17 -HSD2 или 17 -HSD3 и/или требующих снижения эндогенной концентрации 17 -эстрадиола и/или андрогенов.

21. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного агента соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для лечения или профилактики зависимых от стероидных гормонов заболеваний или расстройств, требующих ингибирования ферментов 17 -HSD1, 17 -HSD2 или 17 -HSD3 и/или требующих снижения эндогенной концентрации 17 -эстрадиола и/или андрогенов.

22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики злокачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака матки и рака эндометрия, у человека или млекопитающего.

23. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики злокачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака матки и рака эндометрия, у человека или млекопитающего.

24. Применение соединения формулы (I) по п.22, где злокачественное заболевание или расстройство характеризуется обнаруживаемым уровнем 17 -HSDl в образце раковой ткани.

25. Применение соединения формулы (I) по п.22, где эстрадиол-зависимое заболевание представляет собой рак молочной железы, и млекопитающее представляет собой женщину после менопаузы.

26. Применение соединения формулы (I) по п.22, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

27. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики доброкачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза, фиброза матки, лейомиомы матки, аденомиоза, дисменореи, меноррагии и метроррагии, у человека или млекопитающего.

28. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики доброкачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза, фиброза матки, лейомиомы матки, аденомиоза, дисменореи, меноррагии и метроррагии у человека или млекопитающего.

29. Применение соединения формулы (I) по п.27, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

30. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики андроген-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, простадинии, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, себореи, андрогенетической алопеции и гирсутизма, у человека или млекопитающего.

31. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики андроген-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, простадинии, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, себореи, андрогенетической алопеции и гирсутизма, у человека или млекопитающего.

32. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 в эффективном количестве для лечения или профилактики эстроген- или андроген-зависимого заболевания или расстройства, требующего снижения эндогенной концентрации эстрогенов или андрогенов во всем организме или тканеспецифично, и выбранного из группы, состоящей из плоскоклеточного рака, рака толстой кишки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, когнитивных дисфункций, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, тиреоидита, васкулита, язвенного колита, болезни Крона, диабета I и II типа, псориаза, контактного дерматита, экземы, ранений тканей, системной красной волчанки, болезни "трансплантат против хозяина", отказа органа после трансплантации, катаракты и астмы, у человека или млекопитающего.

33. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики эстроген- или андроген-зависимого заболевания или расстройства, требующего снижения эндогенной концентрации эстрогенов или андрогенов во всем организме или тканеспецифично, и выбранного из группы, состоящей из плоскоклеточного рака, рака толстой кишки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, когнитивных дисфункций, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, тиреоидита, васкулита, язвенного колита, болезни Крона, диабета I и II типа, псориаза, контактного дерматита, экземы, ранений тканей, системной красной волчанки, болезни "трансплантат против хозяина", отказа органа после трансплантации, катаракты и астмы, у человека или млекопитающего.

34. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики злокачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака матки и рака эндометрия, у человека или млекопитающего.

35. Соединение формулы (I) по п.34, где злокачественное заболевание или расстройство характеризуется обнаруживаемым уровнем 17 -HSD1 в образце раковой ткани.

36. Соединение формулы (I) по п.34, где эстрадиол-зависимое заболевание представляет собой рак молочной железы, и млекопитающее представляет собой женщину после менопаузы.

37. Соединение формулы (I) по п.34, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

38. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики доброкачественного эстрадиол-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза, фиброза матки, лейомиомы матки, аденомиоза, дисменореи, меноррагии и метроррагии, у человека или млекопитающего.

39. Соединение формулы (I) по п.38, где млекопитающее представляет собой женщину в период пре- или пери-менопаузы.

40. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики андроген-зависимого заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, простадинии, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, себореи, андрогенетической алопеции и гирсутизма, у человека или млекопитающего.

41. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики эстроген- или андроген-зависимого заболевания или расстройства, требующего снижения эндогенной концентрации эстрогенов или андрогенов во всем организме или тканеспецифично, и выбранного из группы, состоящей из плоскоклеточного рака, рака толстой кишки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, когнитивных дисфункций, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, тиреоидита, васкулита, язвенного колита, болезни Крона, диабета I и II типа, псориаза, контактного дерматита, экземы, ранений тканей, системной красной волчанки, болезни "трансплантат против хозяина", отказа органа после трансплантации, катаракты и астмы, у человека или млекопитающего.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.