анальгетическое средство
Классы МПК: | A61K38/43 энзимы; проэнзимы; их производные A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
Автор(ы): | Артамонов Андрей Владимирович (RU), Бекарев Андрей Александрович (RU), Дыгай Александр Михайлович (RU), Зюзьков Глеб Николаевич (RU), Крылова Светлана Геннадьевна (RU), Зуева Елена Петровна (RU), Ефимова Лариса Анатольевна (RU), Гурто Роман Владимирович (RU) |
Патентообладатель(и): | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2011-02-08 публикация патента:
10.06.2012 |
Предложено применение иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы в качестве анальгетического средства. Показана высокая анальгетическая активность заявленного средства (угнетение болевой активность - 66,5%), более выраженная, чем у индометацина. 1 табл., 1 пр.
Формула изобретения
Применение иммобилизированной с помощью электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы в качестве анальгетического средства.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии.
Болевой синдром является распространенным проявлением различных заболеваний.
Известно большое количество анальгетических средств. При этом наиболее часто используют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [1, 2]. Недостатками данных препаратов является их токсичность: повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (гастротоксичность), нарушение функций почек, кроветворения, бронхозпазм, аритмии и др., а также недостаточная эффективность [1, 3].
Одним из наиболее часто используемых и наиболее близким по техническому результату к предлагаемому средству является индометацин (Indomehacinum), который выбран в качестве прототипа.
Существует иммобилизированная с помощью ионизирующего излучения (нанотехнологии электронно-лучевого синтеза) гиалуронидаза, введение которой приводит к увеличению содержания прогениторных клеток в организме [4].
Нами впервые выявлена выраженная анальгетическая активность иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы.
Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение показаний к применению иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы.
Поставленная задача достигается применением иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы в качестве анальгетического средства.
Новым в предлагаемом изобретении является использование препарата иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы в качестве анальгетического средства.
Используемое нами оригинальное средство иммобилизированной с помощью ионизирующего излучения гиалуронидазы [4] было разработано и получено НИИ фармакологии СО РАМН (г.Томск) совместно с ООО «Саентифик Фьючер Менеджмент» (г.Новосибирск).
На сегодняшний день показано, что иммобилизизация гиалуронидазы с помощью ионизирующего излучения на низкомолекулярном носителе сопровождается появлением новых физико-химических свойств у данного фермента, позволяющим получать, в том числе и при его пероральном использовании, выраженные резорбтивные (системные) эффекты [4]. При этом известна низкая токсичность и безопасность пегилированных (иммобилизированных на полиэтиленгликоле) белковых средств [5].
Гиалуронидаза является ферментом, влияющим на метаболизм гиалуроновой кислоты, которая представляет собой наиболее распространенный гликозаминогликан в организме, и входит в состав межклеточного матрикса тканей, а также гликокаликса клеток и их рецепторов к различным биологически активным веществам [6, 7]. При этом известно, что изменения состояния межклеточного матрикса и чувствительность ноцицепторов к медиаторам боли является одним из важнейших механизмов формирования болевых ощущений [8]. Однако возможность анальгезии путем модификации свойств гиалуроновой кислоты межклеточного матрикса с помощью гиалуронидазы тканей до сих пор не известна и не является очевидной. Эксперимент показал непредсказуемые результаты.
Заявляемые существенные признаки проявили в совокупности новые свойства, не вытекающие явным образом из уровня техники в данной области. Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине. Идентичной совокупности признаков не обнаружено при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе.
Исходя из вышеизложенного следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Эксперименты были выполнены на 64 аутбредных мышах (возраст 2-3 мес, масса 20 г) первой категории, полученных из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования НИИ фармакологии СО РАМН.
Исследования проводили в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP): Приказом МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». Федеральным законом «О лекарственных средствах» (статья 36), «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2005) [9].
Пример 1
Исследование анальгетической активности имГД на модели химического болевого раздражения «уксусные корчи», представляющей собой модель острого перитонита [9].
Специфическую болевую реакцию - «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты (ГОСТ 61-75) мышам в дозе 0,1 мл/10 г массы тела [9]. О реакции мышей на болевые раздражения, в генезе которых основную роль играют образующиеся в условиях кислой среды эндогенные кинины, судили по количеству «корчей», регистрируемых в течение 20 мин после введения кислоты.
Эффективность анальгезирующего действия оценивали по способности лекарственных средств уменьшать (в %) количество «корчей» по сравнению с контрольной группой животных (критерий эффективности - снижение болевой реакции не менее, чем на 50%), снижению латентного времени развития корчей.
Препарат иммобилизированной гиалуронидазы вводили в дозе 10 ЕД/кг в объеме 0,3 мл однократно перорально за 1 ч до применения уксусной кислоты. Данная доза в предварительных экспериментах была определена как оптимальная. Контрольной группе по способу-прототипу вводили перорально в аналогичном режиме индометацин («Berlin Chemie») в дозе 10 мг/кг, которая была выбрана на основании литературных данных и соответствует суточной дозе для человека [9].
Статистическая обработка результатов производилась путем расчета средней (X) и стандартной ошибки (m) с использованием непараметрических методов Вилкоксона-Манна-Уитни (U) и углового преобразования Фишера ( ). Различие считали достоверным при Р<0,05 [10].
В ходе эксперимента введение уксусной кислоты в 100% случаев сопровождалось развитием «уксусных корчей». В то же время однократное применение индометацина в терапевтической дозе приводило к снижению данного показателя в 1,8 раза и увеличению латентного времени развития корчей в 1,3 раза (Р<0,05).
Исследование анальгетической активности препарата имГД позволило выявить его более выраженное фармакологическое действие, чем таковое у нестероидного противовоспалительного средства - индометацина (табл.).
В частности, количества корчей было достоверно ниже в 1,7 раза по сравнению с таковым в группе животных, получавших индометацин, при сопоставимом латентном времени развития болевой реакции. В результате чего отмечалось снижение болевой реакции на 66,5% на химическое раздражение брюшины.
Таким образом, высокий показатель угнетения болевой активности (66,5%) при введении препарата имГД свидетельствует о его высокой анальгетической активности.
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. - М.: ОО «Издательство Новая Волна», 2008. - 1206 с.
2. Cachik С., Dawson W., Ritchen Е. Nonsteroid anti-inflammatory agents // J. Pharm. Pharmakol. - 1977. - № 28. - P.330-336.
3. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я, Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. // Хим. - фарм. журнал, - № 1. - 1985. - С.33-39.
4. Патент (RU) на изобретение № 2409669 «Способ иммобилизации биологически активного вещества (БАВ) на носитель (варианты) и конъюгат БАВ-носитель, полученный данными способами» (опубл. Бюл. № 2, 20.01.2011). Авторы: Бекарев А.А., Артамонов А.В., Дыгай A.M.
5. Сейфулла Р.Д., Тимофеев А.Б., Орджоникидзе З.Г. и др. Проблемы использования нанотехнологии в фармакологии. // Экспер. и клин. фарм. 2008. - Том 71. - № 1. - С.61-69.
6. Stem R. Devising a pathway for hyaluronan catabolism: are we there yet? // Glycobiology. - 2003. - Vol.13. - № 12. - P.105-115.
7. Henry C.B., Duling, B.R. Permeation of the luminal capillary glycocalyx is determined by hyaluronan // Am. J. Physiol. - 1999. - № 277. - P.508-514.
8. Патофизиология: Учебник для медицинских ВУЗов. / Под ред. В.В.Новицкого, Е.Д.Гольдберга. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2001. - 681-687.
9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.
10. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.
Класс A61K38/43 энзимы; проэнзимы; их производные
Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)