комбинации, включающие ингибиторы bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk, для лечения рака

Формула изобретения

1. Комбинация для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, включающая:

(а) соединение формулы (I):



где R₁ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил;

R₂ представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; и R₃ представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или

где R₁ и R₂ вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R₄ представляет собой водород, низший алкил или галоген;

N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения; и (б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло[L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона; для одновременного, параллельного, раздельного или последовательного применения для профилактики или лечения пролиферативного заболевания, в терапевтически эффективных количествах.

2. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации по п.1.

3. Способ по п.2, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.

4. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения пролиферативного заболевания, включающая:

(а) соединение формулы (I):



где R₁ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил;

R₂ представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

и R₃ представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

или где R₁ и R₂ вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R₄ представляет собой водород, низший алкил или галоген;

N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, и (б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло[L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона и их смеси, в терапевтически эффективных количествах.

5. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение композиции по п.4.

6. Способ по п.5, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.

7. Коммерческая упаковка для профилактики и лечения пролиферативного заболевания, включающая:

(а) фармацевтическую композицию соединения формулы (I):



где R₁ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил;

R₂ представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

и R₃ представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

или где R₁ и R₂ вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R₄ представляет собой водород, низший алкил или галоген;

N-оксида или фармацевтически приемлемой соли такого соединения;

(б) фармацевтические композиции фармацевтически активного агента, выбранного из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло[L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона и их смеси, где компоненты (а) и (б) вводят вместе, друг за другом или раздельно в одной совместной единичной дозированной форме или в двух раздельных единичных дозированных формах.

8. Коммерческая упаковка по п.7, в которой единичная дозированная форма представляет собой фиксированную комбинацию.

9. Коммерческая упаковка по п.7, в которой единичная дозированная форма представляет собой фиксированную комбинацию.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R; и один или несколько фармацевтически активных агентов; фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации; способам лечения, включающим указанную комбинацию; способам получения указанной комбинации и к коммерческой упаковке, содержащей указанную комбинацию.

Уровень техники

Протеинкиназы (ПК) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков серина, треонина или тирозина в клеточных белках. Эти модификации после трансляции белков субстрата выступают в качестве молекулярных выключателей, регулирующих клеточную пролиферацию, активацию и/или дифференциацию. Нарушенная или избыточная активность ПК наблюдается при многочисленных заболеваниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения. Во многих случаях возможно лечение заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, с помощью ингибиторов ПК in vitro и in vivo.

Также известно, что различные комбинации активных ингредиентов могут повышать противоопухолевое поведение. Следовательно, в настоящее время существует потребность в новых комбинациях ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R, особенно 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил] бензамида.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к комбинации, которая включает:

(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим:

(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R;

(б) фармацевтически активный агент и

(в) фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к коммерческой упаковке или продукту, включающему:

(а) фармацевтический состав ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) фармацевтический состав фармацевтически активного агента для одновременного, параллельного, раздельного или последовательного применения.

Компоненты комбинации (а) и (б) могут вводиться вместе, один за другим или раздельно в одной объединенной единичной дозированной форме или в двух раздельных единичных дозированных формах. Единичная дозированная форма также может представлять собой фиксированную комбинацию.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, которые связаны или запускаются постоянным ангиогенезом у млекопитающего, конкретно человека, с помощью комбинации, включающей:

(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов,

Краткое описание рисунков

На Фиг.1: показано процентное ингибирование для 81-точечной 9×9 матрицы доз для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и виндезина в клетках А549.

На Фиг.2: показан синергизм для каждого значения дозы по сравнению с моделью аддитивности Луи для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и виндезина в клетках А549.

На Фиг.3: показан контур изоболограммы при 20% ингибировании для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и виндезина в клетках А549.

На Фиг.4: показано процентное ингибирование для 81-точечной 9×9 матрицы доз для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и стауроспорина в клетках А549.

На Фиг.5: показано процентное ингибирование для 81-точечной 9×9 матрицы доз для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и стауроспорина в клетках А549.

На Фиг.6: показан контур изоболограммы при 40% ингибировании для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и стауроспорина в клетках А549.

Подробное описание изобретения

I. Ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R

Ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I:

где

R₁ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил;

R₂ представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R₃ , циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

и R₃ представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

или где R₁ и R₂ вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксиалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещен низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом;

R₄ представляет собой водород, низший алкил или галоген;

и N-оксид или фармацевтически приемлемая соль такого соединения. Общие термины, использующиеся выше и далее, предпочтительно в контексте настоящего описания имеют следующие значения, если не указано иное.

Слово "низший" обозначает радикал, содержащий вплоть до и включая максимально 7, особенно вплоть до и включая максимально 4 атома углерода, причем указанные радикалы являются линейными или разветвленными один или несколько раз.

Когда используется множественное число для соединений, солей и им подобных, также подразумевается одно соединение, соль или им подобные,

Любые асимметричные атомы углерода могут присутствовать в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Соединения, таким образом, могут присутствовать в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде энантиомерно чистых диастереомеров.

Настоящее изобретение также относится к возможным таутомерам соединений формулы I.

Низший алкил предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от и включительно 1 и до включительно 7, предпочтительно от и включительно 1 и до включительно 4, и является линейным или разветвленным; предпочтительно, низший алкил представляет собой бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Предпочтительно низший алкил представляет собой метил, пропил или трет-бутил.

Низший ацил предпочтительно представляет собой формил или низший алкилкарбонил, более конкретно ацетил.

Арильная группа представляет собой ароматический радикал, который связан с молекулой через связь с атомом углерода в ароматическом кольце радикала. В предпочтительном варианте осуществления арил представляет собой ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, особенно фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, и является незамещенным или замещен одним или несколькими, предпочтительно вплоть до трех, особенно одним или двумя заместителями, особенно выбранными из амино, моно- или дизамещенного амино, галогена, низшего алкила, замещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, фенила, гидрокси, гидрокси, образующего простой или сложный эфир, нитро, циано, карбокси, этерифицированного карбокси, алканоила, бензоила, карбамоила, N-моно- или N,N-дизамещенного карбамоила, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, сульфо, низшего алкилтио, фенилтио, фенил-низшего алкилтио, низшего алкилфенилтио, низшего алкилсульфинила, фенилсульфинила, фенил-низшего алкилсульфинила, низшего алкилфенилсульфинила, низшего алкилсульфонила, фенилсульфонила, фенил-низшего алкилсульфонила, низшего алкилфенилсульфонила, галоген-низшего алкилмеркапто, галоген-низшего алкилсульфонила, такого как особенно трифторметансульфонил, дигидроксибора (-В(ОН) ₂), гетероциклила, моно- или бициклической гетероарильной группы и низшего алкилендиокси, связанного с соседними С-атомами в кольце, такого как метилендиокси. Арил более предпочтительно представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является либо незамещенным, либо независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, особенно фтор, хлор или бром; гидрокси; гидрокси, образующий простой эфир с низшим алкилом, например метилом, с галоген-низшим алкилом, например трифторметилом, или с фенилом; низший алкилендиокси, связанный с двумя соседними атомами С, например метилендиокси, низший алкил, например метил или пропил; галоген-низший алкил, например трифторметил; гидрокси-низший алкил, например гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил; низший алкокси-низший алкил, например метоксиметил или 2-метоксиэтил; низший алкоксикарбонил-низший алкил, например метоксикарбонилметил; низший алкинил, такой как 1-пропинил; этерифицированный карбокси, особенно низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изо-пропоксикарбонил; N-монозамещенный карбамоил, более конкретно карбамоил, монозамещенный низшим алкилом, например метилом, н-пропилом или изо-пропилом; амино; низшим алкиламино, например метиламино; ди-низший алкиламино, например диметиламино или диэтиламино; низший алкиленамино, например пирролидино или пиперидино; низший оксаалкиленамино, например морфолино, низший азаалкиленамино, например пиперазино, ациламино, например ацетиламино или бензоиламино; низший алкилсульфонил, например метилсульфонил; сульфамоил или фенилсульфонил.

Циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, и может быть незамещенным или замещен одним или несколькими, особенно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила, наиболее предпочтительно низшим алкилом, таким как метил, низший алкокси, такой как метокси или этокси, или гидрокси, а также оксо, или конденсирован с бензольным кольцом, таким как бензциклопентил или бензциклогексил.

Замещенный алкил представляет собой алкил, как определено выше, особенно низший алкил, предпочтительно метил; где один или несколько, особенно вплоть до трех заместителей, могут присутствовать, прежде всего из группы, выбранной из галогена, особенно фтора, амино, N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, N-низшего алканоиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила. Трифторметил является особенно предпочтительным.

Моно- или дизамещенный амино особенно представляет собой амино, замещенный одним или двумя радикалами, независимо друг от друга выбранными из низшего алкила, такого как метила; гидрокси-низшего алкила, такого как 2-гидроксиэтил; низший алкокси-низшего алкила, такого как метоксиэтил; фенил-низшего алкила, такого как бензил или 2-фенилэтил; низшего алканоила, такого как ацетил; бензоила; замещенного бензоила, где фенильный радикал особенно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из нитро, амино, галогена, N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алканоила и карбамоила; и фенил-низшего алкоксикарбонила, где фенильный радикал является незамещенным или особенно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из нитро, амино, галогена, N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алканоила и карбамоила; и предпочтительно N-низшего алкиламино, такого как N-метиламино, гидрокси-низшего алкиламино, такого как 2-гидроксиэтиламино или 2-гидроксипропила, низшего алкокси-низшего алкила, такого как метоксиэтил, фенил-низшего алкиламино, такого как бензиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, N-фенил-низший алкил-N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкилфениламино, низшего алканоиламино, такого как ацетиламино, или заместителя, выбранного из группы, включающей бензоиламино и фенил-низший алкоксикарбониламино, где фенильный радикал в каждом случае является незамещенным или особенно замещен нитро или амино, или также галогеном, амино, N-низшим алкиламино, N,N-ди-низшим алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, низшим алканоилом, карбамоилом или аминокарбониламино. Дизамещенный амино также представляет собой низший алкилен-амино, например пирролидино, 2-оксопирролидино или пиперидино; низший оксаалкиленамино, например морфолино, или низший азаалкиленамино, например пиперазино или N-замещенный пиперазино, такой как N-метилпиперазино или N-метоксикарбонилпиперазино.

Галоген особенно представляет собой фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор, хлор или бром.

Гидрокси, образующий простой эфир, особенно представляет собой C₈-С₂₀алкилокси, такой как н-децилокси, низший алкокси (предпочтительный), такой как метокси, этокси, изопропилокси или трет-бутилокси, фенил-низший алкокси, такой как бензилокси, фенилокси, галоген-низший алкокси, такой как трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси, или низший алкокси, который замещен моно- или бициклическим гетероарилом, содержащим один или два атома азота, предпочтительно низший алкокси, который замещен имидазолилом, такой как 1Н-имидазол-1-ил, пирролил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, пиридил, особенно 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, особенно 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, особенно 3-изохинолинил, хинолинил, индолил или тиазолил.

Гидрокси, образующий сложный эфир, особенно представляет собой низший алканоилокси, бензоилокси, низший алкоксикарбонилокси, такой как трет-бутоксикарбонилокси, или фенил-низший алкоксикарбонилокси, такой как бензилоксикарбонилокси.

Этерифицированный карбокси особенно представляет собой низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил-низший алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.

Алканоил представляет собой предпочтительно алкилкарбонил, особенно низший алканоил, например ацетил.

N-Моно- или N,N-дизамещенный карбамоил особенно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, фенил-низшего алкила и гидрокси-низшего алкила, или низшего алкилена, окса-низшего алкилена или аза-низшего алкилена, необязательно замещенного при конечном атоме азота.

Моно- или бициклическая гетероарильная группа, включающая ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, обозначает гетероциклическую группу, которая является ненасыщенной в кольце, связанном с гетероарильным радикалом с остатком молекулы в формуле I, и предпочтительно представляет собой кольцо, где в связанном кольце, а также необязательно в любом конденсированном кольце, по крайней мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; где связанное кольцо предпочтительно содержит от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце; и которое может быть незамещенным или замещено одним или несколькими, особенно одним или двумя, заместителями, выбранными из группы, определенной выше как заместители для арила, наиболее предпочтительно низшим алкилом, таким как метилом, низшим алкокси, таким как метокси или этокси, или гидрокси. Предпочтительно моно- или бициклическая гетероарильная группа выбрана из 2Н-пирролила, пирролила, имидазолила, бензимидазолила, пиразолила, индазолила, пуринила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 4Н-хинолизинила, изохинолила, хинолила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалила, хиназолинила, хиннолинила, птеридинила, индолизинила, 3Н-индолила, индолила, изоиндолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, фуразанила, бензо[d]пиразолила, тиенила и фуранила. Более предпочтительно, моно- или бициклическая гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, такого как 1H-имидазол-1-ил, бензимидазолила, такого как 1-бензимидазолил, индазолила, особенно 5-индазолила, пиридила, особенно 2-, 3- или 4-пиридила, пиримидинила, особенно 2-пиримидинила, пиразинила, изохинолинила, особенно 3-изохинолинила, хинолинила, особенно 4- или 8-хинолинила, индолила, особенно 3-индолила, тиазолила, бензо[d]пиразолила, тиенила и фуранила. В одном предпочтительном варианте осуществления по изобретению пиридильный радикал замещен гидрокси в орто-положении к атому азота и, следовательно, присутствует по крайней мере частично в форме соответствующего таутомера, который представляет собой пиридин-(1Н)2-он. В другом предпочтительном варианте осуществления пиримидинильный радикал замещен гидрокси в положениях 2 и 4 и, следовательно, присутствует в нескольких таутомерных формах, например, как пиримидин-(1Н,3Н)2,4-дион.

Гетероциклил особенно представляет собой пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему с одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может быть ненасыщенной или полностью или частично насыщенной и является незамещенной или замещена, особенно низшим алкилом, таким как метил, фенил-низшим алкилом, таким как бензил, оксо или гетероарилом, таким как 2-пиперазинил;

гетероциклил особенно представляет собой 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-низший алкил-4-пиперидинил, N-низший алкил-пиперазинил, морфолинил, например 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1H-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил.

Соли особенно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.

Другими соединениями, которые являются конкретно предпочтительными, являются:

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензанилид,

4-метил-N-(3-пиридинил)-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-хлорфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

2(R)- и 2(S)-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензоиламино]пропановая кислота,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(8-хинолинил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-[трифторметокси]фенил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-(2-пирролидиноэтил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-(3-пирролидинофенил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(1-[2-пиримидинил]-4-пиперидинил)бензамид,

N-(4-ди-[2-метоксиэтил]амино-3-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-[1H-имидазолил]-3-трифтopметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(2-пирролидино-5-трифторметилфенил)бензамид,

N-(3,4-дифторфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-трифторметилбензил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-трифторметилфенил)бензамид,

N-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-диметиламинобутил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-трифторметилфенил]бензамид,

4-метил-N-[4-(2-метил-1Н-имидазолил)-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-(4-фенил-3-трифторметилфенил)-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[4-(4-метил-1Н-имидазолил)-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

метил 2(R)- и 2(S)-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензоиламино]-3-[4-гидроксифенил]пропаноат,

N-[2-(N-циклогексил-N-метиламинометил)фенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-[3-[2-(1Н-имидазолил)этокси]фенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[3-морфолино-5-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(4-пирролидино-3-трифторметилфенил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-(4-пипepидино-3-трифторметилфенил)бензамид,

4-метил-N-[4-морфолино-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-этиламино-3-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-трифторметоксифенил)бензамид,

N-[4-(2-гидроксипропиламино)-3-трифторметилфенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-диэтиламино-3-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-(3-пиридинил)-5-трифторфенил]бензамид,

N-[3-[3-(1Н-имидазолил)пропокси]фенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-[4-(3-пиридинил)-3-трифторфенил]бензамид,

4-метил-N-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-5-трифторфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[3-метилкарбамоил-5-трифторфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[3-метилкарбамоил-5-морфолино]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид.

Другими соединениями, которые конкретно предпочтительны, являются:

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропокси]фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(этиламино)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(диэтиламино)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

(±)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-[(2-гидроксипропил)амино]-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(1-пиперидинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(1-пирролидинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(4-морфолинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-[4-фенил-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[4-(3-пиридинил)-3-(трифторметил)фенил]метил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-(4-морфолинил)-5-[(метиламино)карбонил]фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[(метиламино)карбонил]-5-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(3-пиридинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-морфолинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-5-(трифторметил)фенил]бензамид и

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенил]бензамид.

Настоящее изобретение также относится к 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензойной кислоте и к 3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензойной кислоте; промежуточным соединениям для образования предпочтительных амидов по изобретению.

II. Фармацевтически активные агенты

Термин "фармацевтически активные агенты" покрывает многочисленные фармацевтически активные агенты, имеющие различные механизмы действия. Комбинации некоторых из них с ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R могут приводить к улучшениям при раковой терапии. Обычно фармацевтически активные агенты классифицируют в соответствии с механизмом действия. Многие из доступных агентов являются антиметаболитами развития путей различных опухолей или реагируют с ДНК опухолевых клеток. Существуют также агенты, которые ингибируют ферменты, такие как топоизомераза I и топоизомераза II, или которые являются антимиотическими агентами.

Под термином "фармацевтически активный агент" особенно подразумевается любой фармацевтически активный агент, отличный от ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R, или его производное. Он включает, но не ограничиваясь ими:

I. ингибитор белков апоптоза;

II. стероид;

III. ингибитор аденозинкиназы;

IV. адъювант;

V. антагонист коры надпочечников;

VI. ингибитор пути АКТ;

VII. алкилирующий агент;

VIII. ингибитор ангиогенеза;

IX. антиандроген;

X. антиэстроген;

XI. агент против гиперкальцемии;

XII. антиметаболит;

XIII. индуктор апоптоза;

XIV. ингибитор киназы аврора;

XV. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК);

XVI. ингибитор кальциневрина;

XVII. ингибитор киназы СаМ II;

XVIII. ингибитор тирозинфосфатазы CD45;

XIX. ингибитор фосфатазы CDC25;

XX. ингибитор киназы СНК;

XXI. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;

XXII. ингибитор циклооксигеназы;

XXIII. ингибитор киназы cRAF;

XXIV. ингибитор циклинзависимой киназы;

XXV. ингибитор цистеинпротеазы;

XXVI. интеркалятор ДНК;

XXVII. разрушитель цепи ДНК;

XXVIII. ингибитор лигазы Е3;

XXIX. эндокринный гормон;

XXX. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста;

XXXI. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR;

XXXII. ингибитор фарнезилтрансферазы;

XXXIII. ингибитор киназы Flk-1;

XXXIV. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3);

XXXV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);

XXXVI. ингибитор HSP90;

XXXVII. ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK);

XXXVIII. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина;

XXXIX. ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK);

XL. микротубулярный связывающий агент;

XLI. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP);

XLII. ингибитор MDM2;

XLIII. ингибитор МЕК;

XLIV. ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР);

XLV. ингибитор тирозинкиназы NGFR;

XLVI. ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38;

XLVII. ингибитор тирозинкиназы р56;

XLVIII. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;

XLIX. ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы;

L. ингибитор фосфатазы;

LI. платиновый агент;

LII. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;

LIII. ингибитор РКС и ингибитор РКС дельта киназы;

LIV. ингибитор синтеза полиамина;

LV. ингибитор протеосомы;

LVI. ингибитор РТР1В;

LVII. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназы SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk и ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3;

LVIII. ретиноид;

LIX. ингибитор удлинения РНК полимеразы II;

LX. ингибитор серин/треонинкиназы;

LXI. ингибитор биосинтеза стерола;

LXII. ингибитор топоизомеразы;

LXIII. ингибитор тирозинкиназы VEGFR.

Термин "ингибитор белков апоптоза", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP). Пример "ингибитора белка апоптоза" включает, но не ограничивается ими, соединения настоящего изобретения, относящиеся к соединениям формулы (I):

где

R₁ представляет собой Н; С₁-С₄алкил; C₁-C ₄алкенил; C₁-C₄алкинил или С ₃-С₁₀циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными;

R₂ представляет собой Н; C₁-C₄алкил; C₁-C₄ алкенил; C₁-C₄алкинил или С₃ -С₁₀циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными;

R₃ представляет собой Н; -CF₃; -C₂F₅; C₁ -C₄алкил; C₁-C₄алкенил; C ₁-C₄алкинил; -CH₂-Z или R₂ и R₃ вместе с атомом азота образуют het кольцо;

Z представляет собой Н; -ОН; F; Cl; -СН₃ ; -CF₃; -CH₂Сl; -СН₂F или -СН ₂OH;

R₄ представляет собой C ₁-C₁₆ линейный или разветвленный алкил; C ₁-C₁₆алкенил; C₁-C₁₆алкинил или -С₃-С₁₀циклоалкил; -(CH₂ )_1-6-Z₁; -(СН₂)_0-6 -арилфенил и -(CH₂)_0-6-het; где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

Z₁ представляет собой -N(R₈ )-C(O)-C₁-C₁₀алкил; -N(R₈)-C(O)-(CH ₂)_1-6-C₃-С₇циклоалкил; -N(R₈)-С(O)-(СН₂)_0-6-фенил; -N(R₈)-С(O)-(СН₂)_1-6-het; -С(O)-N(R ₉)(R₁₀); -С(O)-O-С₁-С₁₀ алкил; -С(O)-O-(СН₂)_1-6-С₃-С ₇циклоалкил; -С(O)-O-(СН₂)_0-6-фенил; -C(O)-O-(CH₂)_1-6-het; -O-С(O)-С₁ -С₁₀алкил; -O-С(O)-(СН₂)_1-6-С ₃-С₇циклоалкил; -O-С(O)-(СН₂) _0-6-фенил; -O-С(O)-(СН₂)_1-6-het; где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

het представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, включающую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, и S, где гетероциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система является незамещенной или замещена при атоме углерода или атоме азота;

R₈ представляет собой Н; -CH₃; -CF ₃; -СН₂OH или -СН₂Сl;

R₉ и R₁₀, каждый, независимо представляет собой Н; С₁-С₄алкил; С₃-С ₇циклоалкил; -(СН₂)_1-6-С₃ -С₇циклоалкил; -(СН₂)_0-6-фенил; где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными, или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота образуют het;

R₅ представляет собой Н; С ₁-С₁₀-алкил; арил; фенил; С₃-С ₇циклоалкил; -(CH₂)_1-3-С₃ -С₇циклоалкил; -С₁-С₁₀алкиларил; -(СН₂)_0-6-C₃-C₇циклоалкил-(СН ₂)_0-6-фенил; -(СН₂)_0-4 СН-((СН₂)_1-4-фенил)₂; -(СН ₂)_0-6-СН(фенил)₂; -инданил; -С(O)-С ₁-С₁₀алкил; -С(O)-(СН₂)_1-6 -С₃-С₇-циклоалкил; -С(O)-(СН₂ )_0-6-фенил; -(СН₂)_0-6-С(O)фенил; -(CH₂)_0-6-het; -C(O)-(CH₂) _1-6-het; или R₅ представляет собой остаток аминокислоты, где алкильные, циклоалкильные, фенильные и арильные заместители являются незамещенными или замещенными;

U представляет собой структуру II:

где

n=0-5;

Х представляет собой -СН или N;

Ra и Rb независимо представляют собой атом О, S или N или С_0-8 алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной цепи могут быть замещены гетероатомом, выбранным из О, S или N, и где алкил может быть незамещенным или замещенным;

Rd выбран из:

(а)-Re-Q-(Rf)_p(Rg)_q ; или

(б) Ar₁-D-Ar₂ или

(в) Ar₁-D-Ar₂;

Rc представляет собой Н, или Rc и Rd вместе могут образовывать циклоалкил или het; где когда Rd и Rc образуют циклоалкил или het, R₅ присоединен к образованному кольцу через атом С или N;

р и q независимо обозначают 0 или 1;

Re представляет собой C_1-8алкил или алкилиден, и Re, который может быть незамещенным или замещенным;

Q представляет собой N, О, S, S(O) или S(O)₂;

Ar₁ и Ar₂ представляют собой замещенный или незамещенный арил или het;

Rf и Rg каждый независимо отсутствует или представляет собой Н; -C₁ -С₁₀алкил; C₁-С₁₀алкиларил; -ОН; -O-C₁-С₁₀алкил; -(СН₂) _0-6-C₃-C₇циклоалкил; -O-(CH₃ )_0-6-арил; фенил; арил; фенилфенил; -(CH₂ )_1-6-het; -O-(CH₂)_1-6-het; -OR ₁₁; -C(O)-R₁₁; -C(O)-N(R₁₁)(R ₁₂); -N(R₁₁)(R₁₂); -S-R₁₁ ; -S(O)-R₁₁; -S(O)₂-R₁₁; -S(O) ₂-NR₁₁R₁₂; -NR₁₁-S(O) ₂- R₁₂; S-C₁-С₁₀алкил; арил-С₁-С₄алкил; het-С₁-С ₄-алкил, где алкил, циклоалкил, het и арил являются незамещенными или замещенными; -SO₂-С₁-C₂алкил; -SO₂-С₁-C₂алкилфенил; -O-С ₁-С₄алкил; или R_g и R_f образуют кольцо, выбранное из het или арила;

D представляет собой -СО-; -С(O)- или C_1-7алкилен или арилен; -CF₂-; -О- -или S(O)_nr, где rn обозначает 0-2; 1,3-диоксолан или C_1-7алкил-ОН; где алкил, алкилен или арилен может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, ОН, -О-С₁-С ₆алкилом, -S-C₁-С₆алкилом или -CF ₃; или D представляет собой -N(Rh), где Rh представляет собой Н; C_1-7алкил (незамещенный или замещенный); арил; -O(C_1-7циклоалкил) (незамещенный или замещенный); С(O)-С_1о-С₁₀алкил; С(O)-C_o-С ₁₀алкил-арил; С-О-С₁-С₁₀алкил; С-О-С _о-С₁₀алкиларил или SO₂-C_1o -С₁₀-алкил; SO₂-(С_о-С₁₀ -алкиларил);

R₆ R₇, R' ₆ и R'₇, каждый, независимо представляет собой Н; -C₁-C₁₀алкил; -C₁-С ₁₀алкокси; арил-C₁-C₁₀алкокси; -ОН; -O-C₁-C₁₀алкил; -(СН₂)_0-6 -C₃-C₇циклоалкил; -O-(CH₂) _0-6-арил; фенил; -(CH₂)_1-6-het; -O-(CH ₂)_1-6-het; -OR₁₁; -C(O)-R₁₁ ; -C(O)-N(R₁₁)(R₁₂); -N(R₁₁)(R ₁₂); -S-R₁₁; -S(O)-R₁₁; -S(O) ₂-R₁₁; -S(O)₂-NR₁₁R ₁₂; -NR₁₁-S(O)₂- R₁₂; где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными; и R₆, R₇, R'₆ и R' ₇ могут вместе образовывать кольцевую систему;

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н; C₁-C₁₀алкил; -(СН₂)_0-6 -С₃-С₇циклоалкил; -(CH₂) _0-6-(CH)_0-1(арил)_1-2; -С(O)-С ₁-С₁₀алкил; -C(O)-(CH₂)_1-6 -С₃-С₇циклоалкил; -С(O)-O-(СН₂ )_0-6-арил; -С(O)-(СН₂)_0-6-O-флуоренил; -C(O)-NH-(CH₂)_0-6-арил; -С(O)-(СН₂ )_0-6-арил; -C(O)-(CH₂)_1-6-het; -C(S)-C₁-C₁₀алкил; -С(S)-(СН₂ )_1-6-C₃-C₇циклоалкил; -С(S)-O-(СН ₂)_0-6-арил; -C(S)-(СН₂)_0-6 -O-флуоренил; -С(S)-NH-(СН₂)_0-6-арил; -С(S)-(СН ₂)_0-6-арил; -C(S)-(CH₂)_1-6 -het; где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными; или R₁₁ и R₁₂ представляют собой заместитель, который облегчает транспорт молекулы через клеточную мембрану; или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота образуют het;

где алкильные заместители в R₁₁ и R₁₂ могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-C₁₀алкила, галогена, ОН, -O-C₁ -С₆алкила, -S-C₁-С₆алкила или -CF₃;

замещенные циклоалкильные заместители в R₁₁ и R₁₂ замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-C₁₀алкена; C₁-С₆алкила; галогена; ОН; -O-C₁ -С₆алкила; -S-C₁-С₆алкила или -CF₃; и

замещенный фенил или арил в R₁₁ и R₁₂ замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; гидрокси; C₁ -C₄алкила; С₁-С₄алкокси; нитро; -CN; -O-С(O)-С₁-С₄алкила и -C(O)-O-C ₁-C₄-арила,

или их фармацевтически приемлемые соли.

"Арил" представляет собой ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который может быть конденсированным или неконденсированным и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, где заместители являются такими, как описано ниже. Предпочтительный "арил" представляет собой фенил, нафтил или инданил.

"Het" обозначает гетероарильные и гетероциклические кольца и конденсированные кольца, содержащие ароматические и неароматические гетероциклические кольца. "Het" представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, включающую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S. Подходящие заместители для het включают незамещенный и замещенный пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфолино, 1,3-диазапан, 1,4-диазапан, 1,4-оксазепан, 1,4-оксатиапан, фурил, тиенил, пиррол, пиразол, триазол, 1,2,3-триазол, тетразолил, оксадиазол, тиофен, имидазол, пирролидин, пирролидон, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазолил, пиразин, хинолин, изохинолин, пиридопиразин, пирролопиридин, фуропиридин, индол, бензофуран, бензотиофуран, бензиндол, бензоксазол, пирролохинолин и им подобные. Заместители для het являются незамещенными или замещенными при атоме углерода галогеном, особенно фтором или хлором, гидрокси, C₁-C₄алкилом, таким как метилом и этилом, C₁-C₄алкокси, особенно метокси и этокси, нитро, -O-С(O)-С₁-С₄алкилом или -С(O)-O-С₁-С₄алкилом, или при атоме азота C₁-C₄алкилом, особенно метилом или этилом, -O-С(O)-С₁-С₄алкилом или -С(O)-O-С ₁-С₄алкилом, таким как карбометокси или карбоэтокси.

Когда два заместителя вместе с общим связанным атомом азота представляют собой het, ясно, что полученное гетероциклическое кольцо представляет собой азотсодержащее кольцо, такое как азиридин, азетидин, азол, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол, пиразол, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазолил и им подобные.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор и хлор.

Если не указано иное, "алкил" включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и разветвленный пентил, н-гексил и разветвленный гексил и им подобные.

"Циклоалкильная" группа обозначает от С₃ до С₁₀циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода в кольце, и может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Предпочтительно, циклоалкил представляет собой циклогептил. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной любым из заместителей, определенных далее, предпочтительно галогеном, гидрокси или C₁-C₄алкилом, таким как метил. Предпочтительными соединениями формулы I являются:

N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)этил]-2-метиламиноацетамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(7-окco-6-фенэтилоктагидpoпиppoлo[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]пропионамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(7-оксо-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]пропионамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(8-оксо-7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбонил)пропил]пропионамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(7-оксо-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]бутирамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(7-оксо-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]бутирамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(8-оксо-7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбонил)пропил]бутирамид;

N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(7-оксо-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

2-метиламино-N-{2-метил-1-[5-(3-метилгекса-3,5-диенил)-6-оксогексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-карбонил]пропил}пропионамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(3-метил-7-оксо-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]пропионамид;

2-метиламино-N-[2-метил-1-(3-метил-7-оксо-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]пропионамид;

N-[1-(4-бензилокси-7-оксо-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)-2-метилпропил]-2-метиламинопропионамид;

N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(8-оксо-7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(8-оксо-7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

N-[1-циклогексил-2-окco-2-(7-фенэтилоктaгидpoпиppoлo[2,3-c]aзепин-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид и

2-метиламино-N-[2-метил-1-(8-оксо-7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбонил)пропил]бутирамид;

(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-бензилфенил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(3-бензилфенил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-2-метиламино-N-((S)-2-метил-1-{(S)-2-[3-(метилфениламино)фенил]пирролидин-1-карбонил}пропил)пропионамид;

(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[3-(метилфениламино)фенил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(R)-2-[3-(метилфениламино)фенил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(R)-2-(3-феноксифенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(S)-2-(3-феноксифенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(R)-2-(3-фенилсульфанилфенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(S)-2-(3-фенилсульфанилфенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-бензолсульфонилфенил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинобутирамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-бензил-1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-бензил-1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинобутирамид;

(S)-N-{(S)-2-[2-(бензилоксиимино-hyl)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-2-метиламино-N-{(S)-2-метил-1-[2-((S)фенилметансульфониламинометил)пирролидин-1-карбонил]пропил}пропионамид;

(S)-2-метиламино-N-{(S)-2-метил-1-[2-((S)фенилметансульфониламинометил)пирролидин-1-карбонил]пропил}бутирамид;

N-(1-циклогексил-2-{(S)-2-[(этилиндан-2-иламино)метил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-((S)-метиламино)пропионамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-(2-{[(S)-индан-2-ил-(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{2-[((S)-циклогексилфенэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-((S)-2-{2-[((S)-трет-бутилфенэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-1-циклогексил-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{2-[((S)-фуран-2-илметилфенэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-(2-{[(S)фенэтил-(4-фенилбутил)амино]метил}пирролидин-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-(2-{[(S)-метил-(4-фенилбутил)амино]метил}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-метиламинопропионамид;

N-[(S)-1-(S)-циклогексил-2-оксо-2-((R)-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)этил]ацетамид;

(S)-N-[(S)-1-(S)-циклогексил-2-оксо-2-((R)-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

(S)-2-метиламино-N-[(S)-2-метил-1-((R)-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]пропионамид;

(S)-N-[(S)-2,2-диметил-1-((R)-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-2-метиламино-N-[(S)-2-метил-1-((R)-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]бутирамид;

(S)-N-[(S)-2,2-диметил-1-((3аR,7аS)-6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-карбонил)пропил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-{(3аR,7аS)-6-[2-(2-трифторметоксифенил)этил]октагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-ил}этил)-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-{(3aR,7aS)-6-[2-(3-трифторметоксифенил)этил]октагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-ил}этил)-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((3аR,6аR)-5-фенэтилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((3аS,6аS)-5-фенэтилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((3аS,6аS)-5-фенэтилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((3аS,6аS)-6-оксо-5-фенэтилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

(S)-N-[(R)-1-циклогексил-2-оксо-2-((3аS,6аS)-6-оксо-5-фенэтилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

(S)-N-[(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((3аS,6аS)-6-оксо-5-фенэтилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-[(R)-1-циклогексил-2-оксо-2-((3aS,6aS)-6-окco-5-фенэтилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-[(S)-1-(R)-циклогексил-2-оксо-2-((S)-7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-[(S)-1-(S)-циклогексил-2-оксо-2-((R)-8-оксо-7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-ил)этил]-2-метиламинобутирамид;

N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

N-{1-циклогексил-2-оксо-2-(2-(3-феноксифенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метиламинопропионамид;

N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(7-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-ил)этил]-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(2S,3R)-2-[(этилфенэтиламино)метил]-3-метилпирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид;

N-{2-[2-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинобутирамид;

N-{2-[2-бензилоксииминометил)пирролидин-1-ил}-1-циклогексил-2-оксоэтил-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(S)-2-(3-феноксифенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-1-циклогексил-2-оксо-2-[(S)-2-(3-фенилсульфанилфенил)пирролидин-1-ил]этил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинобутирамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-бензил-1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинопропионамид;

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-бензил-1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклогексил-2-оксоэтил}-2-метиламинобутирамид и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительным соединением в объеме формулы (I) является N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамид формулы (III):

.

Термин "стероид", как здесь используется, относится к преднизону.

Термин "ингибитор аденозинкиназы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует метаболизм нуклеооснования, нуклеозида, нуклеотида и нуклеиновой кислоты. Пример ингибитора аденозинкиназы включает, но не ограничивается ими, 5-лодотуберцидин, который также известен как 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, 5-йод-7- -D-рибофуранозил-(9Сl).

Термин "адъювант", как здесь используется, обозначает соединение, которое усиливает связывание 5-FU-TS, а также соединение, которое связывает, понижает или ингибирует щелочную фосфатазу. Примеры адъюванта включают, но не ограничиваются ими, лейковорин и левамизол.

Термин "антагонист коры надпочечников", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность коры надпочечников и изменяет периферийный механизм кортикостероидов, что приводит к снижению 17-гидроксикортикостероидов. Пример антагониста коры надпочечников включает, но не ограничивается им, митотан.

Термин " ингибитор пути АКТ", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует клеточную пролиферацию. Akt, также известный как протеинкиназа В (РКВ), серин/треонинкиназа, является основным ферментом в некоторых путях передачи сигнала, участвующих в диабете. Принципиальной ролью Akt в клетке является облегчение опосредованного фактором роста клеточного выживания и блокирование апоптозной гибели клеток. Мишень ингибитора пути АКТ включает, но не ограничивается им, Pi3К/АКТ. Примеры ингибитора пути АКТ, включают, но не ограничиваются ими, дегуелин, который также известен как 3Н-бис[1]бензопирано[3,4-b:6',5'-е]пиран-7(7аН)-он, 13, 13а-дигидро-9,10-диметокси-3,3-диметил-, (7aS, 13aS)-(9Cl); и трцирибин, также известный как 1,4,5,6,8-пентаазааценафтилен-3-амин, 1,5-дигидро-5-метил-1- -D-рибофуранозил-(9Сl).

Термин "алкилирующий агент", как здесь используется, относится к соединению, которое вызывает алкилирование ДНК и приводит к поломке молекул ДНК, а также к перекрестному сшиванию двойной цепочки, тем самым препятствуя репликации ДНК и транскрипции РНК. Примеры алкилирующего агента включают, но не ограничиваются ими, хлорамбуцил, циклофосфамид, дакарбазин, ломустин, прокарбазин, тиотепа, мелфалан, темозоломид (TEMODAR), кармустин, ифосфамид, митомицин, алтретамин, бусульфан, гидрохлорид махлорэтамина, нитрозомочевина (BCNU или глиадель), стрептозоцин и эстрамустин. Циклофосфамид может вводиться, например, в производимой форме, например, под товарным знаком CYCLOSTIN; и ифосфамид как HOLOXAN.

Термин "ингибитор ангиогенеза", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует образование новых кровеносных сосудов. Мишени ингибитора ангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, метионинаминопептидаза-2 (MetAP-2), макрофаговый воспалительный белок-1 (MIP-lalpha), CCL5, TGF-бета, липоксигеназа, циклооксигеназа и топоизомераза. Косвенные мишени ингибитора ангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, р21, р53, CDK2 и синтез коллагена. Примеры ингибитора ангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, фумагиллин, известный как 2,4,6,8-декатетраендионовая кислота, моно[(3R,4S,5S,6R)-5-метокси-4-[(2R,3R)-2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2.5]окт-6-иловый] эфир, (2Е,4Е,6Е,8Е)-(9Сl); шиконин, известный как 1,4-нафталендион, 5,8-дигидрокси-2-[(1R)-1-гидрокси-4-метил-3-пентенил]-(9Сl); траниласт, также известный как бензойная кислота, 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]амино]-(9Сl); урсоловая кислота; сурамин и талидомид.

Термин "антиандроген", как здесь используется, относится к соединению, которое блокирует действие андрогенов надпочечников и яичек, которое стимулирует рост нормальных и злокачественных тканей простаты. Примеры антиандрогена включают, но не ограничиваются ими, нилутамид; бикалутамид (CASODEX), который может быть получен, например, как описано в патенте US 4636505.

Термин "антиэстроген", как здесь используется, относится к соединению, которое антагонизирует действие эстрогенов на уровне рецептора эстрогена. Примеры антиэстрогена включают, но не ограничиваются ими, торемифен; летрозол; тестолактон; анастрозол; бикалутамид; флутамид; цитрат тамоксифена; экземестан; фулестрант; тамоксифен; фулвестрант; ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может вводиться в выпускаемой форме, например NOLVADEX; и гидрохлорид ралоксифена выпускается под товарным знаком EVISTA. Фулвестрант может быть получен, как описано в патенте US 4659516, и выпускается под товарным знаком FASLODEX. Комбинация по изобретению, включающая фармацевтически активный агент, который представляет собой антиэстроген, конкретно полезна для лечения опухолей, позитивных к эстрогеновому рецептору, например опухолей груди.

Термин "агент против гиперкальцемии", как здесь используется, обозначает соединения, которые используются для лечения гиперкальцемии. Примеры агента против гиперкальцемии включают, но не ограничиваются ими, гидрат нитрата галлия (III); и памидронат динатрия.

Термин "антиметаболит", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует или нарушает синтез ДНК, что приводит к гибели клеток. Примеры антиметаболита включают, но не ограничиваются ими, 6-меркаптопурин; цитарабин; флударабин; флексуридин; фторурацил; капецитабин; ралтитрексед; метотрексат; кладрибин; гемцитабин; гидрохлорид гемцитабина; тиогуанин; гидроксимочевина; деметилирующие ДНК агенты, такие как 5-азацитидин и децитабин; эдатрексат; и антагонисты фолиевой кислоты, такой как, но не ограничиваясь им, пеметрексед. Капецитабин может вводиться, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком XELODA; и гемцитабин как GEMZAR.

Термин "индуктор апоптоза", как здесь используется, относится к соединению, которое индуцирует ряд нормальных реакций в клетках, что приводит к их гибели. Индуктор апоптоза настоящего изобретения может селективно индуцировать Х-связанный ингибитор апоптоз белка XIAP млекопитающего. Индуктор апоптоза настоящего изобретения может дисрегулировать BCL-xL. Примеры индуктора апоптоза включают, но не ограничиваются ими, этанол, 2-[[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]амино]-(9Сl); гамбогиевая кислота; эмбелин, также известный как 2,5-циклогексадиен-1,4-дион, 2,5-дигидрокси-3-ундецил-(9Сl) и триоксид арсения.

Термин "ингибитор киназы аврора", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует последние стадии клеточного цикла от точки G2/M всего пути вплоть до митотической точки и позднего митоза. Пример ингибитора киназы аврора включает, но не ограничивается им, бинуклеин 2, также известный как метанимидамид, N'-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циано-1Н-пиразол-5-ил]-N,N-диметил-(9Сl).

Термин "ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует развитие В-клеток человека и мыши. Пример ингибитора ВТК включает, но не ограничивается им, терревую кислоту.

Термин "ингибитор кальциневрина", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует Т-клеточную активацию. Мишень ингибитора кальциневрина включает протеинфосфатазу 2В. Примеры ингибитора кальциневрина включают, но не ограничиваются ими, циперметрин, также известный как циклопропанкарбоновая кислота, 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциано(3-феноксифенил)метиловый эфир (9Сl);

дельтаметрин, также известный как циклопропанкарбоновая кислота, 3-(2,2-дибромэтенил)-2,2-диметил-(S)-циано(3-феноксифенил)метиловый эфир, (1R,3R)-(9Cl); фенвалерат, также известный как бензолуксусная кислота, 4-хлор- -(1-метилэтил)-, циано(3-феноксифенил)метиловый эфир (9Сl); и тирфостин 8.

Термин "ингибитор киназы СаМ II", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует киназу СаМ. Киназа СаМ составляет семейство структурно близких ферментов, которые включают киназу фосфорилазу, киназу легкой цепи миозина и киназы СаМ I-IV. Киназа СаМ II, один из хорошо исследованных многофункциональных ферментов, обнаружен в высоких концентрациях в неврональных синапсах, и в некоторых областях головного мозга он может составлять до 2% общего содержания белка. Активация киназы СаМ II связана с памятью и процессами обучения в нервной системе позвоночных. Мишени ингибитора киназы СаМ II включают киназу СаМ II. Примеры ингибитора киназы СаМ II включают, но не ограничиваются ими, 5-изохинолинсульфоновую кислоту, 4-[(2S)-2-[(5-изохинолинилсульфонил)метиламино]-3-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]фениловый эфир (9Сl) и бензолсульфонамид, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-(9Сl).

Термин "ингибитор тирозинфосфатазы CD45", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует дефосфорилирование регулирующих рТуr остатков в Src-семействе протеинтирозинкиназ, которые служат для лечения различных воспалительных и иммунных нарушений. Пример ингибитора тирозинфосфатазы CD45 включает, но не ограничивается им, фосфоновую кислоту, [[2-(4-бромфенокси)-5-нитрофенил]гидроксиметил]-(9Сl).

Термин "ингибитор фосфатазы CDC25", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует сверхэкспрессию дефосфорилатциклинзависимых киназ в опухолях. Пример ингибитора фосфатазы CDC25 включает 1,4-нафталендион, 2,3-бис[(2-гидроксиэтил)тил]-(9Сl).

Термин "ингибитор киназы СНК", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует сверхэкспрессию антиапоптозного белка Всl-2. Мишенями ингибитора киназы СНК являются СНК1 и/или СНК.2. Пример ингибитора киназы СНК включает, но не ограничивается им, дебромгимениалдизин.

Примеры "контролирующего агента для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов" включают, но не ограничиваются ими, дайдзеин, также известный как 4Н-1-бензопиран-4-он, 7-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-(9Сl); изооломоуцин и тирфостин 1.

Термин "ингибитор циклооксигеназы", как здесь используется, включает, но не ограничивается им, например, ингибиторы Сох-2. Термин "ингибитор СОХ-2", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует фермент сох-2 (никлооксигеназа-2). Примеры ингибитора СОХ-2, включают, но не ограничиваются ими, 1H-индол-3-ацетамид, 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-N-(2-фенилэтил)-(9Сl); 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и ее производные, такие как целекоксиб (CELEBREX), рофекоксиб (VIOXX), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб и целекоксиб.

Термин "ингибитор киназы cRAF", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует сверхрегулирование Е-селектина и васкулярной адгезионной молекулы-1, индуцируемой TNF. Киназы Raf играют важную роль в качестве внеклеточных сигнал-регулирующих киназ в клеточной дифференциации, пролиферации и апоптозе. Мишень ингибитора киназы cRAF включает, но не ограничивается, RAF1. Примеры ингибитора киназы cRAF включают, но не ограничиваются ими, 3-(3,5-дибром-4-гидроксибензилиден)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-он и бензамид, 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]-(9Сl).

Термин "ингибитор циклинзависимой киназы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует циклинзависимую киназу, которая играет роль в регулировании клеточного цикла млекопитающего. Прогрессия клеточного цикла регулируется рядом последовательных реакций, которые включают активацию и последующую инактивацию циклинзависимых киназ (Cdk) и циклинов. Cdk представляют собой группу серин/треонинкиназ, которые образуют активные гетеродимерные комплексы путем связывания с их регулирующими субъединицами, циклинами. Примеры мишеней ингибитора циклинзависимой киназы включают, но не ограничиваются ими, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta и ERK. Примеры ингибитора циклинзависимой киназы включают, но не ограничиваются ими, N9-изопропилоломоуцин; оломоуцин; пурваланол В, также известный как бензойная кислота, 2-хлор-4-[[2-[[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-6-ил]амино]-(9Сl); роасковитин; индирубин, также известный как 2Н-индол-2-он, 3-(1,3-дигидро-3-оксо-2Н-индол-2-илиден)-1,3-дигидро-(9Сl); кенпауллон, также известный как индоло[3,2-d][1]бензазепин-6(5Н)-он, 9-бром-7,12-дигидро-(9Сl); пурваланол А, также известный как 1-бутанол, 2-[[6-[(3-хлорфенил)амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-2-ил]амино]-3-метил-(2R)-(9Сl) и индирубин-3'-монооксим.

Термин "ингибитор цистеинпротеазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует цистеинпротеазу, которая играет существенную роль в клеточном перевороте и апоптозе млекопитающего. Пример ингибитора цистеинпротеазы включает, но не ограничивается им, 4-морфолинкарбоксамид, N-[(1S)-3-фтор-2-оксо-1-(2-фенилэтил)пропил]амино]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-(9Сl).

Термин "интеркалятор ДНК", как здесь используется, относится к соединению, которое связывается с ДНК и ингибирует ДНК, РНК и синтез белка. Примеры интеркалятора ДНК включают, но не ограничиваются ими, пликамицин и дактиномицин.

Термин "разрушитель цепи ДНК", как здесь используется, относится к соединению, которое вызывает расщепление цепи ДНК и приводит к ингибированию синтеза ДНК, ингибированию РНК и синтеза белка. Пример разрушителя цепи ДНК включает, но не ограничивается им, блеомицин.

Термин "ингибитор лигазы Е3", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует лигазу Е3, которая ингибирует перенос цепей убихитина в белках, помечая их для дегидратации в протеасоме. Пример ингибитора лигазы Е3 включает, но не ограничивается им, N-((3,3,3-трифтор-2-трифторметил)пропионил)сульфаниламид.

Термин "эндокринный гормон", как здесь используется, относится к соединению, которое, действуя главным образом на питуитарную железу, вызывает подавление гормонов у особей мужского пола, результирующим эффектом является снижение тестостерона до уровней кастрации. У особей женского пола ингибируется синтез в яичниках эстрогена и андрогена. Пример эндокринного гормона включает, но не ограничивается им, леупролид и ацетат мегестрола.

Термин "соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность рецепторных тирозинкиназ семейства эпидермального фактора роста (EGFR, ErbВ2, ErbВ3, ErbВ4 как гомо- или гетеродимеры), такие как соединения, которые связывают, понижают или ингибируют активность семейства рецептора эпидермального фактора роста, особенно соединения, белки или антитела, которые ингибируют члены семейства рецептора тирозинкиназы EGF, например рецептора EGF, ErbВ2, ErbВ3 и ErbВ4, или связываются с EGF или EGF-родственными лигандами, и представляют собой конкретно соединения, белки или моноклональные антитела, в общем и конкретно описанные в международной заявке WO 97/02266, например соединения из патентов ЕР 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, ЕР 0787722, EP 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и особенно WO 96/30347, например соединение, известное как СР 358774, WO 96/33980, например соединение ZD 1839; и WO 95/03283, например соединение ZM 105180, например трастузумаб (HERCEPTIN®), цетуксимаб, иресса, OSI-774, CI-1033, ЕКВ-569, GW-2016, Е1,1, Е2,4, Е2,5, Е6,2, Е6,4, Е2,11, Е6,3 или Е7,6,3, и 7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидиновые производные, которые описаны в международной заявке WO 03/013541, эрлотиниб и гефитиниб. Эрлотиниб может вводиться в выпускаемой форме, например под товарным знаком TARCEVA, и гефитиниб как IRESSA, человеческие моноклональные антитела против рецептора эпидермального фактора роста, включая ABX-EGFR. Мишени ингибитора киназы EGFR включают, но не ограничиваются ими, гуанилинциклазу (GC-C) и HER2. Другие примеры ингибитора киназы EGFR включают, но не ограничиваются ими, тирфостин 23, тирфостин 25, тирфостин 47, тирфостин 51 и тирфостин AG 825. Мишени ингибитора тирозинкиназы EGFR включают EGFR, PTK и тубулин. Другие примеры ингибитора тирозинкиназы EGFR включают, но не ограничиваются ими, 2-пропенамид, 2-циано-3-(3,4-дигидроксифенил)-N-фенил-(2Е)-(9Сl); тирфостин Ag 1478; лавендустин А и 3-пиридинацетонитрил, -[(3,5-дихлорфенил)метилен]-( Z)-(9Сl). Пример ингибитора тирозинкиназы EGFR, PDGFR включает, но не ограничивается им, тирфостин 46.

Термин "ингибитор фарнезилтрансферазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует белок Ras, который является обычно ненормально активным при раке. Мишень ингибитора фарнезилтрансферазы включает, но не ограничивается им, RAS. Примеры ингибитора фарнезилтрансферазы включают, но не ограничиваются ими, а-гидроксифарнезилфосфоновую кислоту; бутановую кислоту, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-амино-3-меркаптопропил]амино]-3-метилпентил]окси]-l-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-(метилсульфонил)-1-метилэтиловый эфир (2S)-(9Сl) и манумицин А.

Термин "ингибитор киназы Flk-1", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность Flk-1 тирозинкиназы. Мишень ингибитора киназы Flk-1 включает, но не ограничивается им, KDR. Пример ингибитора киназы Flk-1 включает, но не ограничивается им, 2-пропенамид, 2-циано-3-[4-гидрокси-3,5-бис(1-метилэтил)фенил]-N-(3-фенилпропил)-(2Е)-(9Сl).

Термин "ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует гликогенсинтазакиназу-3 (GSK3). Гликогенсинтазакиназа-3 (GSK-3; тау-протеинкиназа I), высококонсервативная, повсеместно экспрессируемая серин/треонинпротеинкиназа, участвует в каскадах передачи сигнала множественных клеточных процессов. Это протеинкиназа, которая, как было показано, участвует в регулировании различных клеточных функций, включая синтез белка, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию, микротубулярную сборку/разборку и апоптоз. Пример ингибитора GSK3 включает, но не ограничивается им, индирубин-3'-монооксим.

Термин "ингибитор гистондеацетилазы (HDAC)", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует гистондеацетилазу и которое обладает антипролиферативной активностью. Он включает, но не ограничивается им, соединения, описанные в международной заявке WO 02/22577, особенно N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Он также включает субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA); пиридин-3-илметиловый эфир [4-(2-аминофенилкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты и ее производные; бутановую кислоту, пироксамид, трихостатин А, оксамфлатин, апицидин, депсипептид; депудецин и трапоксин. Другие примеры включают депудецин; НС токсин, также известный как цикло[L-аланил-D-аланил-(aS,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl); фенилбутират натрия, субероил бис-гидроксамовая кислота и трихостатин А.

Термин "ингибитор HSP90", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует внутреннюю активность АТФазы HSP90; разрушает, связывает, понижает или ингибирует белки HSP90 через убихитинпротеосомы. Потенциальные косвенные мишени ингибитора HSP90 включают FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 и/или NQ01*2. Соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие внутреннюю активность АТФазы HSP90, особенно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют активность АТФазы HSP90, например 17-аллиламино, 17-дезметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина; другие аналогичные гелданамицину соединения; радицикол и ингибиторы HDAC. Другие примеры ингибитора HSP90 включают гелданамицин, 17-дезметокси-17-(2-пропениламино)-(9Сl) и гелданамицин.

Термин "ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует NF-каппаВ. Пример ингибитора IKK включает, но не ограничивается им, 2-пропеннитрил, 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-(2Е)-(9Сl).

Термин "ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина", как здесь используется, относится к соединению, которое модулирует активности фосфатидилинозитол 3-киназы, микротубулярного белка и киназ S6. Пример ингибитора тирозинкиназы рецептора инсулина включает, но не ограничивается им, гидроксил-2-нафталенилметилфосфоновую кислоту.

Термин "ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует Jun N-терминальную киназу. Jun N-терминальная киназа (JNK), сериннаправленная протеинкиназа, участвует в фосфорилировании и активации c-Jun и ATF2 и играет существенную роль в метаболизме, росте, клеточной дифференциации и апоптозе. Мишень для ингибитора киназы JNK включает, но не ограничивается им, DNMT. Примеры ингибитора киназы JNK включают, но не ограничиваются ими, пиразолантрон и/или эпигаллокатехингаллат.

Термин "микротубулярный связывающий агент", как здесь используется, обозначает соединение, которое действует путем разрушения микротубулярной сетки, которая является существенной для митотической и межфазной клеточной функции. Примеры микротубулярного связывающего агента включают, но не ограничиваются ими, сульфат винбластина; сульфат винкристина; виндезин; винорелбин; доцетаксель; паклитаксель; винорелбин; дискодермолиды; кохицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или его производное. Паклитаксель выпускается под товарным знаком TAXOL; доцетаксель как TAXOTERE; сульфат винбластина как VINBLASTIN R.P; и сульфат винкристина как FARMISTIN. Также включены формы-дженерики паклитакселя, а также различные дозированные формы паклитакселя. Формы-дженерики паклитакселя включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид бетаксолола. Различные дозированные формы паклитакселя включают, но не ограничиваются ими, наночастицы паклитакселя с альбумином, которые выпускаются под товарным знаком ABRAXANE; ONXOL, CYTOTAX. Дискодермолид может быть получен, например, как описано в патенте US 5010099. Также включены производные эпотилона, которые описаны в патенте US 6194181 и международных заявках WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.

Термин "ингибитор киназы митогенактивированного белка (MAP)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует митогенактивированный белок. Киназы митогенактивированного белка (MAP) представляют собой группу белковых серин/треонин киназ, которые активируются в ответ на различное внеклеточное стимулирование и медиируют передачу сигнала от клеточной поверхности к ядру. Они регулируют некоторые физиологические и патологические клеточные феномены, включая воспаление, апоптозную гибель клеток, онкогенную трансформацию, инвазию опухолевых клеток и метастаз. Пример ингибитора киназы MAP включает, но не ограничивается им, бензолсульфонамид, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-(9Сl).

Термин "ингибитор MDM2", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует взаимодействие MDM2 и подавляющего опухоль вещества р53. Пример ингибитора MDM2 включает, но не ограничивается им, транс-4-йод, 4'-боранилхалкон.

Термин "ингибитор МЕК", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность киназы MAP, МЕК. Мишень ингибитора МЕК включает, но не ограничивается им, ERK. Косвенная мишень ингибитора МЕК включает, но не ограничивается им, циклин D1. Пример ингибитора МЕК включает, но не ограничивается им, бутандинитрил, бис[амино[2-аминофенил)тио]метилен]-(9Сl).

Термин "ингибитор ММР", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует класс фермента протеазы, который селективно катализирует гидролиз полипептидных связей, включая ферменты ММР-2 и ММР-9, которые участвуют в промотировании потери структуры ткани вокруг опухолей и облегчает рост опухоли, ангиогенез и метастаз. Мишень ингибитора ММР включает, но не ограничивается ею, полипептиддеформилазу. Пример ингибитора ММР включают, но не ограничиваются ими, актинонин, также известный как бутандиамид, N4-гидрокси-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-2-пентил-(2R)-(9Сl); эпигаллокатехингаллат; коллагеновые ингибиторы, содержащие пептидомиметики и непептидомиметики; производные тетрациклина, например гидроксаматный ингибитор пептидомиметика батимастат и его перорально доступный аналог маримастат, приномастат, метастат, неовастат, таномастат, ТАА211, MMI270B или AAJ996.

Термин "ингибитор тирозинкиназы NGFR", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует зависимое от фактора роста нерва р140^c-trk фосфорилирование тирозина. Мишени ингибитора тирозинкиназы NGFR включают, но не ограничиваются ими, HER2, FLK1, FAK, TrkA и/или TrkC. Косвенная мишень ингибирует экспрессию RAF1. Пример ингибитора тирозинкиназы NGFR включает, но не ограничивается им, тирфостин AG 879.

Термин "ингибитор киназы р38 MAP", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует р38-МАРК, которая является членом семейства МАРК. Членом семейства МАРК является серин/треонинкиназа, активируемая фосфорилированием остатков тирозина и треонина. Эта киназа фосфорилируется и активируется многочисленными клеточными стрессами и воспалительными стимулированиями, участвуя в регулировании важных клеточных откликов, таких как апоптоз и воспалительные реакции. Пример ингибитора киназы р38 MAP включает, но не ограничивается им, фенол, 4-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил]-(9Сl). Пример ингибитора киназы SAPK2/p38 включает, но не ограничивается им, бензамид, 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]-(9Сl).

Термин "ингибитор тирозинкиназы р56", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует тирозинкиназу р56, которая является ферментом, который принадлежит к лимфоид-специфичному src семейству тирозинкиназы, критическому для Т-клеточного развития и активации. Мишень ингибитора тирозинкиназы р56 включает, но не ограничивается им, Lck. Lck связан с цитоплазматическими доменами CD4, CD8 и бета-цепью рецептора IL-2 и, как полагают, участвует в ранних стадиях TCR-медиируемой Т-клеточной активации. Примеры ингибитора тирозинкиназы р56 включают, но не ограничиваются ими, дамнакантал, также известный как 2-антраценкарбоксальдегид, 9,10-дигидро-3-гидрокси-1метокси-9,10-диоксо-(9Сl) и/или тирфостин 46.

Термин "ингибитор тирозинкиназы PDGFR", как здесь используется, относится к соединениям, связывающим, понижающим или ингибирующим активность C-kit рецепторных тирозинкиназ (члена семейства PDGFR), таким как соединения, которые связывают, понижают или ингибируют активность семейства c-Kit рецепторной тирозинкиназы, особенно соединениям, которые ингибируют рецептор c-Kit. PDGF играет центральную роль в регулировании клеточной пролиферации, хемотаксисе и выживаемости в нормальных клетках, а также в различных заболеваниях, таких как рак, атеросклероз и фиброзная болезнь. Семейство PDGF состоит из димерных изоформ (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC и PDGF-DD), которые оказывают свои клеточные действия путем дифференциального связывания с двумя рецепторными тирозинкиназами. PDGFR- и PDGFR- имеют молекулярные массы ~170 и 180 кДа соответственно. Примеры мишеней ингибитора тирозинкиназы PDGFR включают, но не ограничиваются ими, PDGFR, FLT3 и/или c-KIT. Примеры ингибитора тирозинкиназы PDGFR включают, но не ограничиваются ими, тирфостин AG 1296; тирфостин 9; 1,3-бутадиен-1,1,3-трикарбонитрил, 2-амино-4-(1Н-индол-5-ил)-(9Сl); иматиниб и IRESSA.

Термин "ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует 3-киназу PI. Активность PI 3-киназы, как было показано, повышается в ответ на ряд гормональных стимулов и стимулов фактора роста, включая инсулин, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста, колониестимулирующий фактор и фактор роста гепатоцитов, и участвует в процессах, связанных с клеточным ростом и трансформацией. Пример мишени для ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы включает, но не ограничивается им, Pi3K. Примеры ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы включают, но не ограничиваются ими, вортманнин, также известный как 3Н-фуро[4,3,2-dе]индено[4,5-h]-2-бензопиран-3,6,9-трион, 11-(ацетилокси)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-октагидро-1-(метоксиметил)-9а,11b-диметил-(1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl); 8-фенил-2-(морфолин-4-ил)хромен-4-он и/или дигидрат кверцетина.

Термин "ингибитор фосфатазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует фосфатазу. Фосфатазы удаляют фосфорильную группу и возвращают белок в его первоначальное дефосфорилированное состояние. Следовательно, цикл фосфорилирование-дефосфорилирование может считаться как молекулярный выключатель "вкл-выкл". Примеры ингибитора фосфатазы включают, но не ограничиваются ими, кантаридиновую кислоту; кантаридин и L-лейцинамид, N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L- -глутамил-(Е)-(9Сl).

Термин "платиновый агент", как здесь используется, относится к соединению, которое содержит платину и ингибирует синтез ДНК путем образования межцепочечного и внутрицепочечного поперечного сшивания молекул ДНК. Примеры платинового агента включают, но не ограничиваются ими, карбоплатин; цисплатин; оксалиплатин; цисплатин; сатраплатин и платиновые агенты, такие как ZD0473. Карбоплатин может вводиться, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком CARBOPLAT; и оксалиплатин как ELOXATIN.

Термин "ингибитор протеинфосфатазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует протеинфосфатазу. Термин "ингибитор РР1 или РР2", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует протеинфосфатазы Ser/Thr. Фосфатазы типа I, которые включают РР1, могут ингибироваться двумя устойчивыми к нагреву белками, известными как ингибитор-1 (I-1) и ингибитор-2 (I-2). Они предпочтительно дефосфорилируют -субъединицу фосфорилазакиназы. Фосфатазы типа II подразделяются на самостоятельно активные (РР2А), СА²⁺- зависимые (РР2В) и Mg²⁺- зависимые (РР2С) классы фосфатаз. Примеры ингибитора РР1 и РР2А включают, но не ограничиваются ими, кантаридиновую кислоту и/или кантаридин. Термин "ингибитор тирозинфосфатазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует тирозинфосфатазу. Протеинтирозинфосфатазы (РТР) относительно недавно были причислены к семейству фосфатаз. Они удаляют фосфатные группы из фосфорилированных тирозиновых остатков белка. РТР проявляют различные структурные особенности и играют важные роли в регулировании клеточной пролиферации, дифференциации, клеточной адгезии и подвижности и цитоскелетной функции. Примеры мишеней ингибитора тирозинфосфатазы включают, но не ограничиваются ими, щелочную фосфатазу (ALP), гепараназу, РТРазу и/или простатическую кислотную фосфатазу. Примеры ингибитора тирозинфосфатазы включают, но не ограничиваются ими, оксалат L-P-бромтетрамизола; 2(5Н)-фуранон,4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-(1-оксогексадецил)-(5R)-(9Сl) и бензилфосфоновую кислоту.

Термин "ингибитор РКС", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует протеинкиназу С, а также ее изозимы. Протеинкиназа С (РКС), повсеместный фосфолипидзависимый фермент, участвует в передаче сигнала, связанной с клеточной пролиферацией, дифференциацией и апоптозом. Примеры мишени ингибитора РКС включают, но не ограничиваются ими, МАРК и/или NF-каппаВ. Примеры ингибитора РКС включают, но не ограничиваются ими, 1-N-пирроло-2,5-дион,3-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-(9Сl); бисиндолилмалеимид IX; сфингозин, также известный как 4-октадецен-1,3-диол, 2-амино-(2S,3R,4Е)-(9Сl); стауроспорин, также известный как 9,13-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-1-он, 2,3,10,11,12,13 -гексагидро-10-метокси-9-метил-11-(метиламино)-(9S,10R,11R,13R)-(9Cl); тирфостин 51 и гиперицин, также известный как фенатро[1,10,9,8-opqra]перилен-7,14-дион, 1,3,4,6,8,13-гексагидрокси-10,11-диметил-, стереоизомер (6Cl, 7Cl, 8Cl, 9Cl).

Термин "ингибитор РКС киназы дельта", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует дельта-изозимы РКС. Дельта-изозим представляет собой обычные изозимы РКС и является Са²⁺- зависимым. Пример ингибитора РКС киназы дельта включает, но не ограничивается им, роттлерин, также известный как 2-пропен-1-он, 1-[6-[(3-ацетил-2,4,6-тригидрокси-5-метилфенил)метил]-5,7-дигидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8-ил]-3-фенил-, (2Е)-(9Сl).

Термин "ингибитор синтеза полиамина", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует полиамины спермидина. Полиамины спермидина и спермина являются жизненно важными для клеточной пролиферации, хотя их точный механизм действия является неясным. Опухолевые клетки изменяют полиаминовый гомеостаз в ответ на повышенную активность биосинтетических ферментов и повышенные уровни полиамина. Примеры ингибитора синтеза полиамина включают, но не ограничиваются ими, DMFO, также известный как (-)-2-дифторметилорнитин; N1, N12-диэтилспермин 4НСl.

Термин "ингибитор протеосомы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует протеасому. Примеры мишеней ингибитора протеосомы включают, но не ограничиваются ими, O(2)(-)-генерирующая NADPH оксидаза, NF-каппаВ и/или фарнезилтрансфераза, геранилтрансфераза I. Примеры ингибитора протеосомы включают, но не ограничиваются ими, аклациномицин А; глиотоксин; PS-341; MLN 341; бортезомиб или велкад.

Термин "ингибитор РТР1В", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует РТР1В, ингибитор протеинтирозинкиназы. Пример ингибитора РТР1В включает, но не ограничивается им, L-лейцинамид, N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L- -глутамил-(Е)-(9Сl).

Термин "ингибитор протеинтирозинкиназы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует протеинтирозинкиназы. Протеинтирозинкиназы (РТК) играют ключевую роль в регулировании клеточной пролиферации, дифференциации, метаболизме, миграции и выживаемости. Они классифицируются как рецепторные РТК и нерецепторные РТК. Рецепторные РТК содержат одиночную полипептидную цепь с трансмембранным сегментом. Внеклеточный конец этого сегмента содержит лигандсвязывающий домен с высоким сродством, тогда как цитоплазматический конец содержит каталитическое ядро и регулирующие последовательности. Примеры мишеней ингибитора тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, ERK1, ERK2, тирозинкиназу Брутона (Btk), JAK2, ERK 1/2, PDGFR и/или FLT3. Примеры косвенных мишеней включают, но не ограничиваются ими, TNFальфа, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 и/или Е-селектин. Примеры ингибитора тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, тирфостин AG 126; тирфостин Ag 1288; тирфостин Ag 1295; гелданамицин и генистеин.

Нерецепторные тирозинкиназы включают члены семейств Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk и Syk. Они локализованы в цитоплазме, а также в ядре. Они проявляют особое регулирование киназы, фосфорилирование и функционирование субстрата. Нарушенное регулирование этих киназ также связано с некоторыми заболеваниями человека.

Термин "ингибитор семейства тирозинкиназы SRC", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует SRC. Примеры ингибитора семейства тирозинкиназы SRC включают, но не ограничиваются ими, РР1, также известный как 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, 1-(1,1-диметилэтил)-3-(1-нафталенил)-(9Сl); и РР2, также известный как 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, 3-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диметилэтил)-(9Сl).

Термин "ингибитор тирозинкиназы Syk", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует Syk. Примеры мишеней для ингибитора тирозинкиназы Syk включают, но не ограничиваются ими, Syk, STAT3 и/или STAT5. Пример ингибитора тирозинкиназы Syk включает, но не ограничивается им, пицеатаннол, также известный как 1,2-бензолдиол, 4-[(1Е)-2-(3,5-дигидроксифенил)этенил]-(9Сl).

Термин "ингибитор тирозинкиназы Janus (JAK-2 и/или JAK-3)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует тирозинкиназу janus. Ингибитором тирозинкиназы Janus являются антилейкемические агенты с антитромботическими, антиаллергическими и иммунодепрессантными свойствами. Мишени ингибитора тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3 включают, но не ограничиваются ими, JAK2, JAK3, STAT3. Косвенная мишень ингибитора тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3 включает, но не ограничивается им, CDK2. Примеры ингибитора тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3 включают, но не ограничиваются ими, тирфостин AG 490 и 2-нафтилвинилкетон.

Термин "ретиноид", как здесь используется, относится к соединениям, которые связывают, понижают или ингибируют ретиноидзависимые рецепторы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, изотретиноин и третиноин.

Термин "ингибитор удлинения РНК полимеразы II", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует стимулируемую инсулином ядерную и цитозольную киназу p70S6 в клетках СНО; связывает, понижает или ингибирует транскрипцию РНК полимеразы II, которая может зависеть от казеинкиназы II; и связывает, понижает или ингибирует распад зародышевых везикул в ооцитах теленка. Пример ингибитора удлинения РНК полимеразы II включает, но не ограничивается им, 5,6-дихлор-1-бета-D-рибофуранозилбензимидазол.

Термин "ингибитор серин/треонинкиназы", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует серин/треонинкиназы. Пример мишени ингибитора серин/треонинкиназы включает, но не ограничивается ею, dsPHK-зависимую протеинкиназу (PKR). Примеры косвенных мишеней ингибитора серин/треонинкиназы включают, но не ограничиваются ими, МСР-1, NF-каппаВ, еlF2альфа, СОХ2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, эритропоэтин и/или CYP1A1. Пример ингибитора серин/треонинкиназы включает, но не ограничивается им, 2-аминопурин, также известный как 1H-пурин-2-амин (9Сl).

Термин "ингибитор биосинтеза стерола", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует биосинтез стеролов, таких как холестерин. Примеры мишеней для ингибитора биосинтеза стерола включают, но не ограничиваются ими, скваленэпоксидазу и CYP2D6. Пример ингибитора биосинтеза стерола включает, но не ограничивается им, тербинадин.

Термин "ингибитор топоизомеразы", включает ингибитор топоизомеразы I и ингибитор топоизомеразы II. Примеры ингибитора топоизомеразы I включают, но не ограничиваются ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А1 в WO 99/17804); ацетатная соль 10-гидроксикамптотецина; этопозид; гидрохлорид идарубицина; гидрохлорид иринотекана; тенипозид; гидрохлорид топотекана; доксорубицин; гидрохлорид эпирубицина; гидрохлорид митоксантрона и гидрохлорид даунорубицина. Иринотекан может вводиться, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком CAMPTOSAR. Топотекан может вводиться, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком HYCAMTIN. Термин "ингибитор топоизомеразы II", как здесь используется, включает, но не ограничивается ими, антрациклины, такие как доксорубицин, включая липосомальный состав, например, CAELYX, даунорубицин, включая липосомальный состав, например, DAUNOSOME, эпирубицин, идарубицин и неморубицин; антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон; и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид выпускается под товарным знаком ETOPOPHOS; тенипозид выпускается под товарным знаком VM 26-BRISTOL; доксорубицин выпускается под товарным знаком ADRIBLASTIN или ADRIAMYCIN; эпирубицин выпускается под товарным знаком FARMORUBICIN; идарубицин выпускается под товарным знаком ZAVEDOS; и митоксантрон выпускается под товарным знаком NOVANTRON.

Термин "ингибитор тирозинкиназы VEGFR", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает и/или ингибирует известные ангиогенные факторы роста и цитокины, участвующие в модулировании нормального и патологического ангиогенеза. Семейство VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) и их соответствующие рецепторные тирозинкиназы [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) и VEGFR-3 (Flt-4)] играют существенную и важную роль в регулировании множества аспектов ангиогенных и лимфангиогенных процессов. Пример ингибитора тирозинкиназы VEGFR включает, но не ограничивается им, 3-(4-диметиламинобензилиденил)-2-индолинон.

В каждом случае, когда цитируются заявки на патент или научные публикации, конкретно в отношении соответствующих пунктов формулы изобретения, относящихся к соединению, и конечных продуктов рабочих примеров, состава конечных продуктов, фармацевтических составов и пунктов формулы изобретения, они включены в настоящее описание в качестве ссылки на эти публикации. Включены также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые здесь описаны. Соединения, использующиеся в качестве активных ингредиентов в описанных здесь комбинациях, могут быть получены и введены, как описано в указанных документах соответственно.

Структуры активных агентов, идентифицируемых кодовыми номерами, генерическими названиями или товарными знаками, могут быть взяты из действующего издания стандартного сборника "The Merck Index" или из баз данных, например. Patents International, например, IMS World Publications, или из публикаций, приведенных выше и далее. Соответствующее их содержание приведено здесь в качестве ссылки.

Следует понимать, что ссылки на компоненты (а) и (б) подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей любого из активных веществ. Если активные вещества, присутствующие в компоненте (а) и/или (б), содержат, например, по крайней мере один основный центр, они могут образовывать кислотные аддитивные соли. Соответствующие кислотные аддитивные соли также могут быть образованы при наличии, при необходимости, дополнительного основного центра. Активные вещества, содержащие кислотную группу, например СООН, могут образовывать соли с основаниями. Активные вещества, присутствующие в компонентах (а) и/или (б), или их фармацевтически приемлемые соли, также могут использоваться в форме гидрата или включают другие растворители, использующиеся для кристаллизации. 4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид является наиболее предпочтительным партнером комбинации (а).

III. Комбинации

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(а) ингибитор Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R тирозинкиназы и

(б) фармацевтически активный агент.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(а) ингибитор Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R тирозинкиназы и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора аденозинкиназы; адъюванта; антагониста коры надпочечников; ингибитора пути АКТ; алкилирующего агента; ингибитора ангиогенеза; антиандрогена; антиэстрогена; агента против гиперкальцемии; антиметаболита; индуктора апоптоза; ингибитора киназы аврора; ингибитора тирозинкиназы Брутона (ВТК); ингибитора кальциневрина; ингибитора СаМ киназы II; ингибитора тирозинфосфатазы CD45; ингибитора фосфатазы CDC25; ингибитора киназы СНК; контролирующего агента для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов; ингибитора циклооксигеназы; ингибитора киназы cRAF; ингибитора циклинзависимой киназы; ингибитора цистеинпротеазы; интеркалятора ДНК; разрушителя цепи ДНК; ингибитора лигазы Е3; эндокринного гормона; соединений, связывающих, понижающих или ингибирующих активность семейства эпидермального фактора роста; ингибитора тирозинкиназы EGFR, PDGFR; ингибитора фарнезилтрансферазы; ингибитора киназы Flk-1; ингибитора гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3); ингибитора гистондеацетилазы (HDAC); ингибитора HSP90; ингибитора I-каппа В-альфа киназы (IKK); ингибитора тирозинкиназы рецептора инсулина; ингибитора киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK); микротубулярного связывающего агента; ингибитора киназы митогенактивированного белка (MAP); ингибитора MDM2; ингибитора МЕК; ингибитора матричной металлопротеиназы (ММР); ингибитора тирозинкиназы NGFR; ингибитора киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38; ингибитора тирозинкиназы р56; ингибитора тирозинкиназы PDGFR; ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы; ингибитора фосфатазы; платинового агента; ингибитора протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы; ингибитора РКС и ингибитора киназы РКС дельта; ингибитора синтеза полиамин; ингибитора протеосомы; ингибитора РТР1В; ингибитора протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства SRC тирозинкиназы; ингибитора тирозинкиназы Syk и ингибитора тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3; ретиноида; ингибитора удлинения РНК полимеразы II; ингибитора серин/треонинкиназы; ингибитора биосинтеза стерола; ингибитора топоизомеразы и ингибитора тирозинкиназы VEGFR.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из 5-йодотуберцидина; лейковорина; левамизола; митотана; дегуелина; трцирибина; хлорамбуцила; циклофосфамида; дакарбазина; ломустина; прокарбазина; тиотепа; мелфалана; темозоломида; кармустина; ифосфамида; митомицина; алтретамина; бусульфана; гидрохлорида махлоретамина; нитрозомочевины; стрептозоцина; эстрамустина; фумагиллина; шиконина; траниласта; урсоловой кислоты; сумарина; талидомида; нилутамида; бикалутамида; торемифена; летрозола; тестолактона; анастрозола; бикалутамида; флутамида; цитрата тамоксифена; экземестана; фулестранта; фулвестранта; ралоксифена; гидрохлорида ралоксифена; гидрата нитрата галлия (III); памидроната динатрия; 6-меркаптопурина; цитарабина; флударабина; флексуридина; фторурацила; капецитабина; ралтитрекседа; метотрексата; кладрибина; гемцитабина; гидрохлорида гемцитабина; тиогуанина; гидроксимочевины; 5-азацитидина; децитабина; эдатрексата; пеметрекседа; этанола, 2-[[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]амино]-(9Сl); гамбогиевой кислоты; эмбелина; триоксида арсения; бинуклеина 2; терревой кислоты; циперметрина; делтаметрина; фенвалерата; тирфостина 8; 5-изохинолинсульфоновой кислоты, 4-[(2S)-2-[(5-изохинолинилсульфонил)метиламино]-3-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]фенилового эфира (9Cl) и бензолсульфонамида, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-(9Сl); фосфоновой кислоты, [[2-(4-бромфенокси)-5-нитрофенил]гидроксиметил]-(9Сl); 1,4-нафталендиона, 2,3-бис[(2-гидроэтил)тио]-(9Сl); дебромгимениалдизина; дайдзеина; 1H-индол-3-ацетамида, 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-N-(2-фенилэтил)-(9Сl); 5-алкилзамещенной 2-ариламинофенилуксусной кислоты и ее производных, таких как целекоксиб (CELEBREX), рофекоксиб (VIOXX), эторикоксиб, валдекоксиб; 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, лумиракоксиба; целекоксиба; 3-(3,5-дибром-4-гидроксибензилиден)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-она; и бензамида, 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]-(9Сl); N9-изопропилоломоуцина; оломоуцина; пурваланола В; роасковитина; индирубина; кенпауллона; пурваланола А; индирубин-3'-монооксима; 4-морфолинкарбоксамида, N-[(1S)-3-фтор-2-оксо-1-(2-фенилэтил)пропил]амино]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-(9Сl); пликамицина; дактиномицина; блеомицина; N-((3,3,3-трифтор-2-трифторметил)пропионил)сульфаниламида; леупролида; ацетата мегестрола; трастузумаба; цетуксимаба; иресса; OSI-774; CI-1033; ЕКВ-569; GW-2016; эрлотиниба; гефитиниба; тирфостина 23; тирфостина 25; тирфостина 47; тирфостина 51; тирфостина AG 825; 2-пропенамида, 2-циано-3-(3,4-дигидроксифенил)-N-фенил-(2Е)-(9Сl); тирфостина Ag 1478; лавендустина А; 3-пиридинацетонитрила, -[(3,5-дихлорфенил)метилен]-( Z)-(9Сl); тирфостина 46; -гидроксифарнезилфосфоновой кислоты; бутановой кислоты, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-амино-3-меркаптопропил]амино]-3-метилпентил]окси]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-(метилсульфонил)-1-метилэтилового эфира, (2S)-(9Сl); манумицина А; 2-пропенамида, 2-циано-3-[4-гидрокси-3,5-бис(1-метилэтил)фенил]-N-(3-фенилпропил)-(2Е)-(9Сl); индирубина-3'-монооксима; N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида; N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида; субероиланилидгидроксамовой кислоты (SAHA); пиридин-3-илметилового эфира [4-(2-аминофенилкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты и ее производных; бутановой кислоты; пироксамида; трихостатина А; оксамфлатина; апицидина; депсипептида; депудецина; трапоксина; цикло[L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl); фенилбутирата натрия, субероилбисгидроксамовой кислоты; трихостатина А; 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицина (17AAG); радицикола; гелданамицина,17-деметокси-17-(2-пропениламино)-(9Сl); гелданамицина; 2-пропененитрила, 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-(2Е)-(9Сl); гидроксил-2-нафталенилметилфосфоновой кислоты; пиразолантрона; галлата эпигаллокатехина; сульфата винбластина; сульфата винкристина; виндезина; винорелбина; доцетакселя; паклитакселя; винорелбина; диско дермолидов; кохицинэпотилонов и их производных; эпотилона В или его производного; бензолсульфонамида, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-(9Сl); транс-4-йода, 4'-боранилхалкона; бутандинитрила, бис[амино[2-аминофенил)тио]метилен]-(9Сl); актинонина; галлата эпигаллокатехина; батимастата; маримастата; приномастата; метастата; BMS-2792511; BAY 12-9566; ТАА211; MMI270B; AAJ996; тирфостина AG 879; фенола, 4-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил]-(9Сl); бензамида, 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]-(9Сl); 2-антраценкарбоксальдегид-9,10-дигидро-3-гидрокси-1метокси-9,10-диоксо-(9Сl), тирфостина 46; тирфостина AG 1296; тирфостина 9; 1,3-бутадиен-1,1,3-трикарбонитрила, 2-амино-4-(1Н-индол-5-ил)-(9Сl); иматиниба; IRESSA; вортманнина; дигидрата кверцетина; кантаридиновой кислоты; кантаридина; L-лейцинамида, N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L- -глутамил-(Е)-(9Сl); карбоплатина; цисплатина; оксалиплатина; цисплатина; сатраплатина, ZD0473; L-P-бромтетрамизолоксалата; 2(5Н)-фуранона,4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-(1-оксогексадецил)-(5R)-(9Сl); бензилфосфоновой кислоты; 1-N-пирроло-2,5-диона, 3-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-(9Сl); бисиндолилмалеимида IX; сфингозина; стауроспорина; тирфостина 51; гиперицина; роттлерина; DMFO; аклациномицина А; глиотоксина; PS-341; MLN 341; бортезомиба; велкада; L-лейцинамида, N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L- -глутамил-(Е)-(9Сl); тирфостина AG 126; тирфостина Ag 1288; тирфостина Ag 1295; гелданамицина; генистеина; РР1; РР2; 1,2-бензолдиола, 4-[(1Е)-2-(3,5-дигидроксифенил)этенил]-(9Сl); тирфостина AG 490; 2-нафтилвинилкетона; изотретиноина; третиноина; 5,6-дихлор-1-бета-D-рибофуранозилбензимидазола; 2-аминопурина; тербинадина; топотекана; гиматекана; иринотекана; 9-нитрокамптотецина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; этопозида; гидрохлорида идарубицина; гидрохлорида иринотекана; тенипозида; гидрохлорида топотекана; доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона; гидрохлорида даунорубицина; доксорубицина; эпирубицина; идарубицина; неморубицина; митоксантрона; лозоксантрона; этопозида; тенипозида и 3-(4-диметиламинобензилиденил)-2-индолинона.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(а) соединение-ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, с-Kit и PDGF-R формулы I:

где

R₁ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R₂ представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; и R₃ представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R₁ и R₂ вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где азот является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R₄ представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемая соль такого соединения; и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора белков апоптоза, стероида, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора РКС, ингибитора HDAC, интеркалятора ДНК, платинового агента и микротубулярного связывающего агента.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(а) соединение-ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R формулы I:

где R₁ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R₂ представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; и R₃ представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R₁ и R₂ вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R₄ представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемая соль такого соединения; и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло[L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина и гидрохлорида митоксантрона.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора белков апоптоза, стероида, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора РКС, ингибитора HDAC, интеркалятора ДНК, платинового агента и микротубулярного связывающего агента.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло[L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина и гидрохлорида митоксантрона.

Любая из комбинаций компонентов (а) и (б), способ лечения теплокровного животного, включающий введение этих двух компонентов, фармацевтическая композиция, включающая эти два компонента для одновременного, раздельного или последовательного применения, применение комбинации для остановки развития или лечения пролиферативного заболевания или для изготовления фармацевтического состава для этих целей или коммерческий продукт, включающий такую комбинацию компонентов (а) и (б), как упомянуто или определено выше, далее будут также обозначаться как комбинация по изобретению (так, что этот термин обозначает каждый из этих вариантов осуществлений, которые, в свою очередь, могут быть заменены этим термином, если это возможно).

IV. Введение

Одновременное введение, например, может осуществляться в форме одной фиксированной комбинации с двумя или более активными ингредиентами или одновременным введением двух или более активных ингредиентов, которые вводят независимо. Последовательное применение (введение) предпочтительно обозначает введение одного (или более) компонентов комбинации в одно время, другие компоненты в другое время, хронически смещенным образом, предпочтительно так, что комбинация проявляет большую эффективность по сравнению с отдельными соединениями, вводимыми независимо (особенно проявляя синергизм). Раздельное применение (введение) предпочтительно обозначает введение компонентов комбинации независимо друг от друга в различное время, предпочтительно обозначая, что компоненты (а) и (б) вводят так, что отсутствует перекрывание измеримых уровней крови обоих соединений перекрывающимся образом (в одно время).

Также возможны комбинации двух или более последовательных, раздельных и одновременных введений, предпочтительно так, что комбинация компонент-лекарственные препараты проявляет совместное терапевтическое действие, которое превышает действие, проявляемое при использовании комбинации компонент-лекарственные препараты независимо с временными интервалами, настолько большими, что отсутствует совместное действие на их терапевтическую эффективность, причем синергетический эффект является особенно предпочтительным.

Термин "остановка развития", как здесь используется, обозначает введение комбинации пациентам, которые находятся на предварительной стадии или на ранней фазе, при первом проявлении или повторении излечиваемого заболевания, в котором пациенты, например, которым поставлен диагноз предварительной стадии соответствующего заболевания, или в котором пациенты находятся в состоянии, например, медицинского лечения или состояния, после которого, вероятно, соответствующее заболевание будет развиваться.

"Совместный терапевтически активный" или "совместный терапевтический эффект" обозначает, что соединения могут вводиться раздельно (хронически смещенным образом, особенно последовательным способом) с такими временными интервалами, что они, предпочтительно у излечиваемого теплокровного животного, особенно человека, проявляют (предпочтительно синергетическое) взаимодействие (совместный терапевтический эффект). Является ли это таковым, inter alia может быть определено по уровням крови, показывая, что оба соединения присутствуют в крови излечиваемого человека по крайней мере в течение определенных временных интервалов.

"Фармацевтически эффективный" предпочтительно относится к количеству, которое является терапевтически или в более широком смысле также профилактически эффективным в отношении развития пролиферативного заболевания.

V. Коммерческая упаковка

Термин "коммерческая упаковка" или "продукт", как здесь используется, обозначает особенно "набор частей" в том смысле, что компоненты (а) и (б), как определено выше, могут вводиться в дозах независимо или путем использования различных фиксированных комбинаций с известными количествами компонентов (а) и (б), то есть одновременно или в различное время. Кроме того, эти термины включают коммерческую упаковку, включающую (особенно объединяя) активные ингредиенты компонентов (а) и (б), вместе с инструкциями для одновременного, последовательного (хронически смещенного, последовательного во времени, предпочтительно) или (менее предпочтительно) раздельного их применения для остановки развития или лечения пролиферативного заболевания. Части набора частей могут, например, вводиться одновременно или хронологически смещенным образом, в различное время и с равными или различными временными интервалами для любой части набора частей. Очень предпочтительно, временные интервалы выбирают таким образом, что действие на излечиваемое заболевание при совместном применении частей является большим по сравнению с действием, которое будет получено при использовании только любого одного из партнеров комбинации (а) и (б) (что может быть определено в соответствии со стандартными способами. Соотношение общих количеств партнера комбинации (а) и партнера комбинации (б), вводимых в объединенном составе, может варьироваться, например, для того, чтобы покрыть потребность излечиваемого населения или потребность одного пациента, различные потребности которых могут быть связаны с конкретным заболеванием, возрастом, полом, весом тела и другими факторами пациентов. Предпочтительно, присутствует по крайней мере один положительный эффект, например совместное усиление действия партнеров комбинации (а) и (б), конкретно более чем суммарный эффект, который, следовательно, может достигаться низшими дозами каждого объединенного лекарственного препарата, соответственно, по сравнению с переносимой дозой в случае лечения только отдельными лекарственными препаратами без комбинации, получая дополнительные положительные эффекты, например меньшие побочные эффекты или объединенный терапевтический эффект в неэффективной дозировке одного или обоих партнеров комбинации (компонентов) (а) и (б), и очень предпочтительно, сильный синергизм партнеров комбинации (а) и (б).

Как в случае применения комбинации компонентов (а) и (б), так и в случае коммерческой упаковки любая комбинация одновременного, последовательного и раздельного применения также возможна, обозначая, что компоненты (а) и (б) могут вводиться в одно время одновременно, после введения только одного компонента с низшей токсичностью или хронически, например в течение более 3-4 недель суточного приема, позднее и в последующем другого компонента или комбинации обоих компонентов еще позднее (в последующем курсе лечения лекарственной комбинацией для оптимального противоопухолевого эффекта) или им подобными способами.

Комбинация по изобретению может также использоваться в комбинации с другими видами лечения, например хирургическим вмешательством, гипертермией и/или радиационной терапией.

VI. Фармацевтические композиции и составы

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены обычными способами и представляют собой композиции, подходящие для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим, включая человека, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора VEGF и по крайней мере один фармацевтически активный агент отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно носителями, подходящими для энтерального или парентерального применения.

Фармацевтические композиции включают от около 0,00002 до около 100%, особенно, например, в случае инфузионных растворов, готовых к применению, от 0,0001 до 0,02%, или, например, в случае инъекционных или инфузионных концентратов или особенно парентеральных составов, от около 0,1% до около 95%, предпочтительно от около 1% до около 90%, более предпочтительно от около 20% до около 60%. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут находиться, например, в единичной дозированной форме, такой как в форме ампул, сосудов, драже, таблеток, инфузионных емкостей или капсул.

Эффективная дозировка каждого из партнеров комбинации, присутствующих в составе настоящего изобретения, может варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения или фармацевтических композиций, способа введения, излечиваемого состояния и степени тяжести излечиваемого состояния. Врач, доктор или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или ингибирования развития состояния.

Фармацевтическими составами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, составы в единичных дозированных формах, такие как покрытые сахаром таблетки, капсулы или суппозитории, и, кроме того, ампулы. Если не указано иное, эти составы получают обычными способами, например обычными методами смешения, гранулирования, покрытия сахаром, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что единичное содержание партнера комбинации, находящееся в отдельной дозе каждое единичной дозированной формы, само по себе не должно составлять эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться введением нескольких дозированных единиц. Специалист в данной области техники способен определить подходящие фармацевтически эффективные количества компонентов комбинации.

Предпочтительно, соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводят в виде перорального фармацевтического состава в форме таблетки, капсулы или сиропа; или в виде парентеральных инъекций, если это подходит.

Для получения композиций для перорального введения может использоваться любая фармацевтически приемлемая среда, такая как вода, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты, красители. Фармацевтически приемлемые носители включают крахмалы, сахара, микрокристаллические целлюлозы, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, разрыхлители.

Растворы активного ингредиента, а также суспензии и особенно изотонические водные растворы или суспензии являются полезными для парентерального введения активного ингредиента, возможно, например, для лиофилизованных композиций, которые содержат активный ингредиент отдельно или вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например маннитом, для таких растворов или суспензий получение перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут включать эксципиенты, например консерванты, стабилизаторы, увлажняющие и/или эмульгирующие агенты, солюбидизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы, и получаются известными способами per se, например, с помощью обычных методов растворения или лиофилизации. Растворы или суспензии могут включать повышающие вязкость вещества, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон или желатин. Суспензии в масле включают в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, стандартные для инъекционных целей.

Изотонический агент может быть выбран из любых агентов, известных из предшествующего уровня техники, например маннита, декстрозы, глюкозы и хлорида натрия. Инфузионный состав может быть разбавлен водной средой. Количество водной среды, использующейся в качестве разбавителя, выбирают в соответствии с нужной концентрацией активного ингредиента в инфузионном растворе. Инфузионные растворы могут содержать другие эксципиенты, обычно использующиеся в составах, вводимых внутривенно, такие как антиоксиданты.

Настоящее изобретение также относится к "объединенному составу", который, как здесь используется, обозначает особенно "набор частей" в том смысле, что партнеры комбинации (а) и (б), как определено выше, могут вводиться в дозах независимо или с помощью различных фиксированных комбинаций с известными количествами партнеров комбинации (а) и (б), то есть одновременно или в различное время. Части набора частей могут, например, вводиться одновременно или хронологически смещенным образом, в различное время, и с равными или различными временными интервалами для любой части набора частей. Соотношение общих количеств партнера комбинации (а) и партнера комбинации (б), вводимых в объединенном составе, может варьироваться, например, для того, чтобы покрыть потребность излечиваемого населения или потребность одного пациента, на основании степени тяжести любых побочных эффектов, которые возникают у пациента.

Настоящее изобретение особенно относится к объединенному составу, который включает:

(а) одну или несколько единичных дозированных форм ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) одну или несколько единичных дозированных форм фармацевтически активного агента.

VII. Излечиваемые заболевания

Композиции настоящего изобретения являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, которые связаны или запускаются постоянным ангиогенезом.

Пролиферативное заболевание главным образом представляет собой опухолевое заболевание (или рак) (и/или любые метастазы). Композиции по изобретению конкретно полезны для лечения опухоли, которая представляет собой рак груди, рак мочеполового тракта, рак легких, желудочно-кишечный рак, плоскоклеточный рак, меланому, глиому, рак яичников, рак поджелудочной железы, нейробластому, рак головы и/или шеи или рак мочевого пузыря, или в более широком смысле рак почек, головного мозга или желудка.

Более конкретно, композиции по изобретению конкретно полезны для лечения:

(i) опухоли груди; опухоли легких, например опухоли малых клеток или немалых клеток легких; меланомы; или

(ii) пролиферативного заболевания, которое не поддается лечению другими химиотерапевтическими средствами; или

(iii) опухоли, которое не поддается лечению другими химиотерапевтическими средствами из-за устойчивости ко многим лекарственным средствам.

При указании опухоли, опухолевого заболевания, карциномы или рака также подразумеваются метастазы в первичном органе или ткани и/или в любом другом месте, альтернативно или кроме того, независимо от расположения опухоли и/или метастаз.

Композиции являются селективно токсичными или более токсичными в отношении быстро пролиферирующих клеток по сравнению с нормальными клетками, конкретно в раковых клетках человека, например раковых опухолях, соединение обладает существенными антипролиферативными эффектами и промотирует дифференциацию, например остановку клеточного цикла и апоптоза.

Следующие примеры иллюстрируют комбинации с 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамидом, которые обладают синергетическим действием. Все комбинации тестировали в трех (3) различных клеточных линиях как часть общего целого: А549, модель карциномы немалых клеток легких; SKOV-3, модель рака яичников; и SKMEL-28, модель злокачественной меланомы.

Один пример показывает синергетический эффект, наблюдаемый между 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамидом и виндезином в клетках А549.

Другой пример показывает синергетический эффект, наблюдаемый между 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамидом и стауроспорином в клетках А549.

Все комбинации получали одним и тем же способом для тестирования.

Условия и методики анализа

День 1: Получение клеток

Клетки культивировали в Т-175 планшетах в полной среде (RPMI-1640, 10% FBS, 1% Penn/Strep) при 37°С и 5% CO₂. Клетки удаляли из планшет быстрой обработкой 0,25% трипсина. Трипсин инактивировании средой и содержание клеток подходящим образом корректировали. Клетки затем высаживали в 384-луночные микротитровальные планшеты (35 мкл) при 1500 (А549) или 3,000 (SKOV-3, SKMEL-28) клетки/лунка, используя микропипетку, за 16-24 часов до добавления соединения для общего скрининга. Высаженные планшеты инкубировали (37°С/5% CO₂ ) в течение ночи для восстановления и повторного связывания.

День 2: Добавление соединения

Планшеты разбавления получали с помощью обработки полипропиленовых 384-луночных планшет 100 мкл на лунку полной среды неклеточной культуры. Соединения добавляли в планшеты разбавления, используя Mini-Trak (добавление 1 мкл) для разбавления 1:101 с последующим перемешиванием. Для построения кривых зависимости от дозы одного агента 5 мкл аликвоты из планшеты разбавления добавляли в планшеты для анализа для получения 11-точек кривой зависимости от дозы (конечный объем 40 мкл). Конечное разбавление составляло ~1:808 с общей концентрацией растворителя ~0,1%. Для матриц комбинации 4,5 мкл аликвот из планшет разбавления ортогонально-титровальных основных планшет добавляли в ту же планшету для анализа для получения матрицы зависимости от дозы (конечный объем 44 мкл). Конечное разбавление каждого соединения составляет ~1:988 при общей концентрации растворителя ~0,2%. После добавления соединения планшеты инкубировали при 37°С/5% CO₂ в течение 72 часов.

День 5: Измерение жизнеспособности клеток

Раствор красителя для определения жизнеспособности 5% CellTiter-Blue (Promega) в полной среде распределяли в планшеты для анализа, используя мультипипетку или 384-луночное пипетирующее устройство. Подходящий объем добавляли до конечной концентрации красителя 2,5%. Смесь для определения жизнеспособности инкубировали в течение от 4 до 6 часов в зависимости от типа клеток при 37°С/5% СО₂ для снижения жизнеспособности красителя. Планшеты оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение одного часа, затем определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм после возбуждения при длине волны 540 нм в планшетном счетчике Wallac Victor-V.

Таблица III
Клеточные линии, спелы и пеагенты
	Источник	Каталог #	Lot#
Клеточные линии
А549	АТСС	CCL-185	3449902
SKMHL-28	АТСС	HTB-72	348832
SKOV-3		АТСС	HTB-77	3898710
Среды и реагенты
Основная среда: RPMI-1640*	АТСС	30-2001
Пенициллин/Стрептомицин	Cellgro	30-002-CI	30002098
Сыворотка зародыша теленка	Gibco	16000-044	1127751
Трипсин-EDTA (0.25%)	Cellgro	25-053-CI	25053103
L-глутамин	Gibco	25030-081	11150
Краситель жизнеспособности Сеlltiter-Вluе	Promega	G8081	200719
* Основную среду использовали для полной среды: 10% FBS, Пенициллин/Стрептомицин (1:100), нет необходимости добавлять L-глутамин, если АТСС среду использовали в течение 3 месяцев после выпуска.

Критерии QC

Первичный статус планшеты ОС

Планшеты cHTS форматов, содержащие группы положительных и отрицательных внутрипланшетных контрольных лунок, которые использовали для автоматического контроля качества. Для всех планшет для анализа определяли автоматические QC значения с помощью системы LIM, затем собирали данные. Проверки автоматического контроля качества делали на основании Z-фактора, рассчитанного с помощью внутрипланшетных контролей, используя стандартный фактор Z=1-3(_V+_U)/(V-U), где V, U представляют собой значение контрольных уровней для носителя (обработанный) и среды (необработанная) и _V, _U представляют собой соответствующие стандартные погрешности отклонения. Границы Z-фактора эмпирически определяли для группы планшет из трех классов: автоматически принятые (Z>0,6), автоматически отклоненные (Z<0,4) и неопределяемые планшеты, которым нужна визуальная оценка (0,4<Z<0,6). При необходимости, статус QC принятых планшет может быть изменен на статус отклоненных на основании визуального наблюдения за качеством планшет, контролями переноса или другими вторичными критериями QC. Планшеты, отклоненные автоматически или путем визуального наблюдения, исключали из дальнейшего анализа и графика повторения.

Контроли переноса

Положительное контрольное соединение (Gentian Violet) включали во все основные планшеты. Это обеспечивало визуальную проверку скрининга для проверки соединения на перенос из обеих колонок и рядов в планшету для анализа.

Вторичный QC

Вторичный QC включает дополнительные ручные проверки качества данных, включая: визуальное наблюдение за качеством планшет и контроли переноса, пометка пика данных и проверка подходящего для клеточных линий поведения отдельных агентов. Планшеты с принятым статусом из первичного QC, которые показали неприемлемый планшетный градиент, переводили в статус отклоненных и направляли на повтор. Планшеты также визуально оценивали на случайные плохие лунки или "пики" со значениями данных, которые очень отличались от их средних соседних значений (в том же классе обработки). Эти пики данных отмечали в базе данных и исключали из последующих анализов. Наконец, матрицы зависимости от дозы, содержащие активность отдельного агента, несовместимую с последним экспериментом, переводили в статус отклоненных и направляли на повтор. Блоки данных, которые не достигали крайней границы, помечали в базе данных, исключая из последующего анализа и направляя на повтор при необходимости.

Измерение антипролиферативной активности

Измерением действия являлось ингибирование клеточной жизнеспособности, используя анализ на жизнеспособность с красителем alamar blue относительно необработанного уровня (только носитель). Для необработанных и обработанных уровней U и Т рассчитывали фракционное ингибирование I=1-T/U. Ингибирование составляло от 0% на необработанном уровне до 100% при Т=0.

Каждый обрабатываемый уровень Т сравнивали со средним необработанным уровнем U± U, определенным для каждой планшеты путем нахождения среднего уровня alamar blue (и его связывали неопределенно, описано выше) среди необработанных контрольных лунок, расположенных вдоль планшеты. Используя правила определения стандартной накапливающейся ошибки для выражения I, оценивали стандартную ошибку I~( U/U)sqrt(1-I).

Оценки ошибки далее повышали с учетом вариантов между повторными блоками комбинации, а также минимально допущенной фракционной неопределенности min ~3%. Таким образом, для ингибирования стандартная ошибка составляла I~sqrt{( U/U)2(1-I)+ rep2+ _min ².

Оценки медианных значений и ошибки

Чаще использовали медианные значения по сравнению со средними значениями, чтобы снизить влияние случайных выбросов при согласовании. Хотя медианные значения являются более трудными для выбросов, они более чувствительны к статистическому шуму, получая на ~30% большие отклонения. Стандартные отклонения оценивали по среднему абсолютному отклонению (MAD), где для нормального распределения отклонение образца составляло dat-1,5 MAD. Стандартная ошибка для медианного значения составляет тогда med~ dat/sqrt(N-1), вводя значения данных N.

Кривые дозы для отдельного агента

Активность отдельного агента характеризовали построением сигмоидальной функции формы I=Imax/[1+(C/EC50) ], методом минимизации наименьших квадратов, используя уклонный симплексный алгоритм. В формуле С обозначает концентрацию, ЕС50 обозначает эффективную концентрацию при 50% ингибировании и обозначает сигмоидальность. Неопределенности каждого определяемого параметра оценивали из области, в которой изменение в пониженном хи-квадрате 2 составляет менее единицы или менее минимального снижения 2, если этот минимум превышает единицу, чтобы не переоценить ошибки I.

Для оценки оптимальной концентрации определяли значения ЕС50 и максимально эффективный уровень в каждом предложенном анализе пролиферации. Использовали 384-луночные планшеты для получения дубликатов кривых зависимости от дозы в 12-стадийных разбавлениях с соотношением доз f=2, 3 или 4 для покрытия 3-7 порядков значений.

Выбор оптимальных концентраций

Использовали кривые данных отдельного агента для определения ряда разбавлений для каждого используемого соединения для скрининга комбинации. Используя фактор разбавления f 2, 3 или 4 в зависимости от сигмоидальности кривой отдельного агента, выбирали 5 уровней дозы с центральной концентрацией, близкой к определенному значению ЕС50. Для соединений с неопределенной активностью отдельного агента использовали f=4 исходя из наибольшей достижимой концентрации.

Матрицы доз комбинации и ссылочные модели

Скрининг cHTS позволял получить матрицы доз, которые содержали все попарные комбинации двух отдельных агентов в рядах концентраций, включая ноль. Каждая матрица доз содержала внутренние копии кривых отдельного агента, которые использовали в качестве ссылки для эффектов комбинации. Дублерные матрицы доз могут быть соединены вместе путем определения медианных значений соответствующих точек данных, и когда серии концентрации отличаются, соответствующие значения определяли, используя метод билинейной интерполяции. Стандартные ошибки рассчитывали на компьютере для каждого значения ингибирования, используя описанные выше формулы. Эффекты комбинации наиболее легко характеризуются при сравнивании каждой точки данных ингибирования с точкой комбинации ссылочной модели, которая получена по кривым отдельного агента. Обычно использовали три модели: (1) Наивысшая модель отдельного агента IHSA(CX,CY) = max(IX,IY) является простой ссылочной моделью, где CX,Y обозначают концентрации соединения Х и Y и IX, Y обозначают ингибирования отдельных агентов для CX, Y; (2) Независимый Bliss IBliss (CX, CY) = IX+IY-IXIY представляет собой статистическое математическое ожидание для независимых конкурентных ингибиторов; и (3) Аддитивность Луи, где ILoewe (CX, CY) обозначает ингибирование, которое удовлетворяет (СХ/ЕСХ)+(CY/ECY)=1, и ECX, Y обозначают эффективные концентрации при ILoewe для кривых отдельного агента. Аддитивность Луи является общепринятой ссылкой для синергизма [4], поскольку она представляет собой отклик комбинации, в которой Х и Y представляют собой одно и то же соединение. IHSA и IBliss легко рассчитываются из IX, Y, но определение ILoewe требует интерполяции и нахождения цифровых корней.

Выбор комбинаций для 9×9 повторного теста

Для выбора нужных онкологических комбинаций для повторных анализов, используя матрицы доз 9×9 высокого разрешения, оценивали три важные составляющие: (1) существенный синергизм по сравнению с аддитивной моделью; (2) основная активность, при которой проявляется синергизм; и (3) достаточное изменение эффективности. Использовали "величину синергизма", где S=logfX logfY _Idata (Idata-ILoewe), суммированную по всем парам концентраций неотдельных агентов, и где log fX, Y обозначают натуральный логарифм факторов разбавления, использующихся для каждого отдельного агента. Так эффективно рассчитывали объем между поверхностями измеренного и Луи суммарного отклика, измеряя в направлении к высокому ингибированию и корректируя для различных факторов разбавления. Это значение объема подчеркивает общий синергетический или антагонистический эффект комбинации, таким образом минимизируя эффекты выходящих за пределы пиков данных и идентифицируя комбинации с сильным синергизмом в широком ряду значений концентраций и при высоких уровнях эффекта. S является положительным главным образом для синергетических комбинаций и отрицательным для антагонизма. В случаях когда синергизм и антагонизм присутствуют в различных концентрациях, преимущественно выбирают эффекты при высоких уровнях ингибирования. Неопределенность S рассчитывали для каждой величины синергизма, основываясь на измеренных ошибках для значений Idata и стандартной ошибке воспроизводимости. Величину синергии и ее ошибку использовали для определения подходящей остановки выбора. Например, комбинации с S>2_S являются значимыми при конфиденциальности ~95%, предполагая нормальное распределение. Также для обеспечения достаточной силы сдвига индекс комбинации CI=(СХ/ЕСХ)+(CY/ECY) при выбранном уровне эффекта является достаточно малым для представления полезного синергизма. Наблюдаемые измерения in vitro CI для используемых клинических комбинаций (CI~0,5-0,7) могут использоваться как руководство для размещения остановки.

В таблице ниже представлены комбинации, проявляющие лучший синергизм с {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил]-((R)-1-фeнилэтил)aминoм

Комбинация	Величина синергизма	Клеточная линия
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + ацетат 10-гидроксикамптотецина	0,923	А549
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + цисплатин + доксорубицин НСl	0,745	SKMEL28
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + эпирубицин НСl	0,661	SKOV3
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамид, цикло[L-аланил-D-аланил-( S,2S)- -амино- -оксооксираноктаноил-D-пролил] (9Cl)	1,221	SKOV3
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + митоксантрон НСl + предизон	1,042	SKMEL28
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамид	1,517	SKOV3
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + стауроспорин	1,567	А549
4-Метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-мeтил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид + сульфат виндезина	0,972	SKOV3, А549