композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения

Классы МПК:A61K36/15 Pinaceae (семейство хвойных), например сосна или кедр
A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты
A61P9/14 вазопротекторы; антигеморройные средства; средства для лечения варикозного расширения вен; капиллярные стабилизаторы
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Открытое акционерное общество Завод экологической техники и экопитания "ДИОД" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-09-20
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству биологически активных средств на основе растительного сырья. Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, дополнительно содержит основной карбонат магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно. Способ получения композиции заключается в том, что смешивают субстанции дигидрокверцетина и основного карбоната магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно и далее смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц с размерами от 1 до 70 микрон. Композиция на основе дигидрокверцетина и основного карбоната магния, полученная заявленным способом, обладает повышенной растворимостью дигидрокверцетина в водных растворах, увеличивает скорость кровотока в микрососудах, тем самым оказывая капилляротерапевтическое действие. При гидратации полученной композиции происходит ускоренное высвобождение дигидрокверцетина в раствор. 2 н.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.

композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе   дигидрокверцетина, и способ ее получения, патент № 2451517 композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе   дигидрокверцетина, и способ ее получения, патент № 2451517 композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе   дигидрокверцетина, и способ ее получения, патент № 2451517

Формула изобретения

1. Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит основной карбонат магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно.

2. Способ получения композиции по п.1, характеризующийся тем, что смешивают субстанции дигидрокверцетина и основного карбоната магния в соотношениии от 4:1 до 1:4 по весу соответственно и далее смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц с размерами от 1 до 70 мкм.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству биологически активных средств на основе растительного сырья.

Известна биологически активная добавка к пище «Капилар» [Свидетельство о государственной регистрации № 77.99.23.3.У.2264.3.06 от 05.03.2006], в качестве действующей основы которой используется флавоноид дигидрокверцетин. Недостатком этого препарата является низкая биодоступность дигидрокверцетина из-за его низкой водорастворимости - ~1 г/литр. Вследствие этого эффективность препарата не достигает теоретически возможной, как если бы действующее вещество - дигидрокверцетин - обладал повышенной растворимостью в водных растворах.

Известен способ получения быстрорастворимых композиций лекарственных средств и биологически активных добавок путем механической обработки ударно-истирающими воздействиями смесей биологически активных веществ кислотной природы с карбонатами металлов до образования агломерированных частиц размером 30-300 микрометров. Однако вышеуказанный способ применим только к биологически активным веществам - органическим кислотам - образующим соли со щелочными и щелочноземельными металлами (патент № 2288594 от 2006 г.).

Известно получение из водных растворов комплексов дигидрокверцетина с ионами Ca 2+, Mg2+ и Cu2+ (Авт. Дисс. на соиск. Кхн, Иоффе И.Д., Нижегородский гос. техн. ун-т 2002 г.). Источниками этих ионов являются водорастворимые соли - сульфаты, хлориды и ацетаты. Комплексы щелочноземельных металлов образуются с длительным - более 2 месяцев индукционным периодом. Комплекс меди образуется быстрее, однако выпадает в осадок, то есть его растворимость ниже растворимости исходного дигидрокверцетина. Все полученные комплексы являются индивидуальными химическими соединениями - производными дигидрокверцетина. При образовании этих соединений изменяется электронная структура молекул, что отражают характерные спектры поглощения в УФ и видимом диапазоне, которые отличаются от аналогичных спектров исходных соединений.

Недостатком известного способа является то, что получают новые вещества с неизвестными фармакологическими характеристиками, которые не могут без специальных испытаний использоваться в составе БАД и лекарственных средств. Кроме того, комплексы на основе ионов меди обладают повышенной токсичностью и полностью неприменимы в составе БАД и лекарственных средств.

Задачей настоящего изобретения является создание сухой пероральной композиции на основе дигидрокверцетина, обладающей повышенной фармакологической (капилляропротективной) активностью.

Технический результат заключается в повышении растворимости субстанции дигидрокверцетина в водной среде и повышении капилляропротективного действия дигидрокверцетина по сравнению с базовой активностью дигидрокверцетина.

Поставленная задача решается тем, что композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, дополнительно содержит основной карбонат магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно, а также способом получения этой композиции, характеризующимся тем, что смешивают субстанции дигидрокверцетина и основного карбоната магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно и далее смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц с размерами от 1 до 70 микрон.

В основу выбора состава композиции положена обнаруженная зависимость повышения водорастворимости дигидрокверцетина в суспензиях с карбонатами щелочноземельных металлов. Известно, что молекулы дигидрокверцетина обладают слабыми кислотными свойствами. Вместе с тем, соли дигидрокверцетина и щелочных и щелочноземельных металлов в чистом виде не выделены, вероятно, вследствие его малой кислотности.

Тем не менее, обнаружено повышение его растворимости при увеличении pH растворов. В таблице 1 представлены данные по растворимости субстанции дигидрокверцетина в водном растворе в зависимости от pH.

Таблица 1.
pHКонцентрация, г/л
4,7 0,64
6,80,95
7,1 1,87
7,26 2,5
7,433,16
7,67 5,2
8,00 10,2

С другой стороны, известно, что практически нерастворимые в нейтральной воде карбонаты щелочноземельных металлов в водных суспензиях увеличивают ее pH в слабощелочную область.

Из фармакологически применимых карбонатов щелочноземельных металлов - карбонатов кальция и магния - выбран основной карбонат магния (3MgCO3×Mg(OH)2 ×2H2O или MgCO3×Mg(OH)2 ×2H2O), как обеспечивающий более значительное повышение pH в водных суспензиях. Таким образом, путем сочетания вышеуказанных факторов достигается результат увеличения растворимости дигидрокверцетина в водной суспензии порошкообразных смесей дигидрокверцетина и основного карбоната магния. Соотношения компонентов дигидрокверцетина и основного карбоната магния выбраны от 4:1 до 1:4 по весу соответственно. При этом увеличение содержания дигидрокверцетина более, чем в представленном соотношении, не позволяет достичь существенного для фармакологического эффекта увеличения растворимости, а снижение его содержания менее, чем в представленном соотношении, приведет к избытку вспомогательного вещества - карбоната магния и, следовательно, к излишней массе единичной дозы лекарственного средства или БАД.

Кроме того, в основу способа получения композиции положено обнаруженное явление агрегации (агломерации) частиц твердых веществ при интенсивной механической обработке ударно-истирающими воздействиями, например, в шаровых мельницах. При этом, если обрабатывается смесь различных порошкообразных веществ, то сначала происходит измельчение исходных частиц, а затем их агрегация с образованием агломератов композитного состава. Таким образом, можно получать твердую дисперсную систему веществ потенциальных реагентов, подготовленных к ускоренному взаимодействию под влиянием внешних воздействий, в частности при гидратации. В настоящем изобретении использовано это явление агрегации для получения композиции дигидрокверцетина и основного карбоната магния. Для этого смеси этих веществ подвергаются механической обработке ударно-истирающими воздействиями в мельницах, где происходит одновременное смешение, измельчение и агрегация измельченных частиц исходных компонент. Порошки исходных веществ дигидрокверцетина и основного карбоната магния могут иметь размеры частиц от 1 до 100 микрон. На фиг.1 представлена микрофотография порошка субстанции основного карбоната магния. На фиг.2 представлена микрофотография порошка субстанции дигидрокверцетина (ДГК).

В результате механической обработки образуется полидисперсный порошок с размерами частиц от ~1 до 70 микрон. На фиг.3 представлена микрофотография механически активированной смеси ДГК и карбоната магния при соотношении 3:2 по весу соответственно.

Большие частицы (10-50 микрон) преимущественно представляют собой композитные агломераты более мелких частиц. За счет образования прочных агломератов частиц получаемый порошок не подвержен расслаиванию на исходные компоненты при хранении, перегрузке, таблетировании. В случае растворения «неагломерированной» смеси порошков реагентов частицы по отдельности диспергируются в воде и происходит медленное (несколько часов) растворение дигидрокверцетина. Процесс механической обработки проводится без добавления воды, в «сухих» условиях. Полученные порошкообразные композиции дигидрокверцетина и основного карбоната магния могут смешиваться с другими веществами целевого назначения и использоваться в дозированном виде - «рассыпок» порошков и гранул, а также таблеток.

Таким образом, согласно приведенному описанию, обнаруженное нами явление повышения растворимости дигидрокверцетина из композиций с основным карбонатом магния, а также образование агломератов частиц этих веществ в условиях интенсивных ударно-истирающих воздействий отвечает критерию новизны.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

1. Исследование растворимости дигидрокверцетина из композиций с основным карбонатом магния.

Смеси дигидрокверцетина от различных производителей с основным карбонатом магния, взятые в соотношениях 1:4, 3:2 и 4:1 по весу соответственно, были подвергнуты обработке ударно-истирающими воздействиями в шаровой валковой мельнице ВМ-1 до получения порошков, состоящих преимущественно из агломерированных частиц. Затем была определена растворимость дигидрокверцетин, для чего 3 г навески исследуемого материала растворяли в 50 см3 дистиллированной воды при +20°C на магнитной мешалке (60-100 об/мин). Аликвоты раствора (по 5 см3) отбирались через 20 мин и 2 часа после начала растворения и немедленно фильтровались. Концентрация ДГК в отобранных аликвотах определялась с помощью ВЭЖХ. Полученные данные показывают, что во всех случаях исследованных твердых дисперсных систем ДГК с использованными вспомогательными веществами, его равновесная концентрация в водном растворе достигается уже за 20 мин перемешивания. В таблице 2 представлены данные по растворимости ДГК в механохимически полученных композициях с карбонатами кальция и магния.

Таблица 2.
№ п.п.Содержание ДГК, вес.%Содержание основного карбоната магния, вес.% Соотношение ДГК и основного карбоната магния Растворимость ДГК, г/л Увеличение растворимости ДГК, p
260,0* 40,03:2 13,0017,3
3 60,0**40,0 3:2 24,3032,4
4 60,0***40,0 3:2 20,0026,7
5 60,0****40,0 3:2 7,6020,0
6 20,0*80,0 1:413,5 34,7
7 80,0* 20,04:1 4,1711,0
* - дигидрокверцетин, производитель № 1

** - дигидрокверцетин, производитель № 2

*** - дигидрокверцетин, производитель № 3

**** - дигидрокверцетин, производитель № 4

Во всех случаях имеет место значительное повышение растворимости ДГК в композициях с основным карбонатом магния по сравнению с растворимостью чистого дигидрокверцетина.

2. Сравнительное исследование гипотензивных свойств образцов дигидрокверцетина с разными весовыми соотношениями компонентов.

Образцы тестировали в концентрации, аналогичной 25 мг для человека, т.е. 0,053 мг/мл в пересчете на содержание дигидрокверцетина. Эксперимент проводили в трех режимах: моновоздействие, лечебный режим (с предварительным нанесением норадореналина в концентрации 10-5 М) и исследование микроциркуляции. Тестированию подвергалась субстанция дигидрокверцетина (содержание ДГК не менее 98% по весу), а также ее композиции с основным карбонатом магния в различных весовых соотношениях (4:1; 3:2 и 1:4), полученные по данному способу.

Результаты исследований приведены в таблицах 3-5. В таблице 3 представлена характеристика по скорости венозного кровотока (параметр Vs) при моновоздействии (в % от начальной точки).

Таблица 3.
Тестируемый состав 5 мин10 мин 30 мин 60 мин
Физиологический раствор-3,6±2,2 3,2±1,6 4,3±1,12,8±1,6
Дигидрокверцетин (98%)-2,2±1,5 -7,6±3,8 -9,5±1,9-6,6±3,8
Дигидрокверцетин: MgCO3 (4:1) -4,6±3,0-1,2±0,6 1,3±0,7 -1,2±0,6
Дигидрокверцетин: MgCO3 (3:2) 2,4±0,9-3,7±1,0 -1,6±0,6 1,3±0,5
Дигидрокверцетин: MgCO3 (1:4) -1,6±0,61,1±0,6 1,8±1,2 3,2±1,8

При воздействии физиологического (контрольного) раствора изменение скорости кровотока составило около 3-4% и к концу исследования практически нивелировалось. Представленные данные свидетельствуют о том, что все три образца дигидрокверцетина с MgCO3 незначительно отличались по своему действию на скорость кровотока от контроля (физиологического раствора), тогда как дигидрокверцетин (98%) проявлял гипотензивную активность - снижение скорости венозного кровотока примерно на 7-9%, начиная с 10 минуты исследования.

В таблице 4 представлена характеристика по скорости венозного кровотока (параметр Vs) при лечебном режиме (в % от начальной точки).

Таблица 4.
Тестируемый состав 5 мин10 мин 30 мин 60 мин
Норадреналин+Физиологический раствор42,6±2,3 48,5±4,1 33,1±4,318,4±2,9
Норадреналин+Дигидрокверцетин (98%)38,6±3,4 32,7±2,9 22,9±2,411,8±2,9
Норадреналин+Дигидрокверцетин:

MgCO3 (4:1)
40,7±3,736,3±3,0 18,6±4,0 9,7±3,9
Дигидрокверцетин: MgCO3 (3:2) 38,8±3,436,8±3,5 20,4±3,9 10,0±3,6
Норадреналин+Дигидрокверцетин: MgCO3 (1:4) 39,3±3,738,9±4,5 19,0±3,5 13,1±4,5

При моделировании условий повышенного артериального давления норадреналином в контроле наблюдалось повышение скорости кровотока в среднем на 40% и максимально достигало 48% на 10 мин исследования. При воздействии всех исследуемых препаратов, содержащих дигидрокверцетин, действие норадреналина снижалось примерно одинаково (в среднем на 10-15%) и проявлялось в интервале 10-30 мин после введения препаратов.

В таблице 5 представлена характеристика по скорости кровотока в микрососудах (параметр Vs), (в % от начальной точки).

Таблица 5.
Тестируемый состав 5 мин10 мин 30 мин 60 мин
Физиологический раствор-4,1±1,7 2,6±1,0 4,3±1,73,3±1,7
Дигидрокверцетин (98%)3,2±0,9 2,5±0,9 3,4±1,85,5±2,6
Дигидрокверцетин: MgCO3 (4:1) 14,6±3,914,2±4,1 6,6±1,7 6,4±2,1
Дигидрокверцетин: MgCO3 (3:2) 15,6±2,913,2±3,4 12,8±3,7 8,4±3,2
Дигидрокверцетин: MgCO3 (1:4) -4,4±2,72,4±1,0 2,6±1,0 -4,1±2,5

В таблице 5 представлены данные, полученные при изучении воздействия образцов дигидрокверцетина на микроциркуляцию крови. Контрольный (физиологический) раствор, как и в таблице 1, незначительно изменял ток крови в микрососудах. Усиление микроциркуляции на 12-17% в первые 10 мин наблюдалось при воздействии, когда соотношение дигидрокверцетин: MgCO3 составляло 4:1 и 3:2, после чего скорость кровотока возвращалась к норме. Образец, в котором дигидрокверцетина 98%, и образец, в котором соотношение дигидрокверцетин: MgCO3 составляло 1:4, значительного изменения скорости кровотока не вызывали, но последний на 60 минуте исследования проявлял небольшую гипотензивную активность.

Таким образом, испытания полученной композиции дигидрокверцетина и основного карбоната магния показали улучшенные характеристики растворимости дигидрокверцетина и его фармакологического действия.

Кроме того, при растворении полученных композиций молекулы дигидрокверцетина не подвергаются каким-либо изменениям, что подтверждается хроматографическими анализами ВЭЖХ. С помощью заявленного нами состава и способа получения твердой композиции удается достичь увеличенной водорастворимости дигидрокверцетина немедленно после растворения композиции без его химических изменений, что явным образом отличается от ранее технических решений - комплексов дигидрокверцетина и ионов металлов, которые не улучшают фармакологические свойства.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2451517

patent-2451517.pdf

Класс A61K36/15 Pinaceae (семейство хвойных), например сосна или кедр

способ коррекции вторичных иммунодефицитов у телят -  патент 2525426 (10.08.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином -  патент 2522214 (10.07.2014)
способ улучшения функциональных результатов низкой резекции прямой кишки -  патент 2519122 (10.06.2014)
способ снижения эндотоксикоза при гастродуоденальных кровотечениях -  патент 2517601 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
лечебно-профилактический бальзам для глаз -  патент 2512801 (10.04.2014)
иммуностимулирующее средство -  патент 2510277 (27.03.2014)
способ лечения хронической ишемии головного мозга человека -  патент 2506952 (20.02.2014)
способ лечения респираторных болезней телят -  патент 2505305 (27.01.2014)

Класс A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты

фосфатный адсорбент -  патент 2527682 (10.09.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
бензимидазольные антигельминтные композиции -  патент 2493825 (27.09.2013)
способ консервативного лечения эпикондилита плеча -  патент 2491964 (10.09.2013)
способ консервативного лечения предкаменной стадии желчнокаменной болезни -  патент 2490017 (20.08.2013)
способ лечения кашля при бронхиальной астме у детей -  патент 2487718 (20.07.2013)
средство для спринцевания влагалища в первую фазу лечения кандидозного кольпита (молочницы) -  патент 2486912 (10.07.2013)

Класс A61P9/14 вазопротекторы; антигеморройные средства; средства для лечения варикозного расширения вен; капиллярные стабилизаторы

способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к фактору роста сосудистого эндотелия -  патент 2526151 (20.08.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к интерлейкину-1 -  патент 2526150 (20.08.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2526149 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
мазь для местного лечения геморроя -  патент 2517466 (27.05.2014)
способ лечения варикозной болезни нижних конечностей с использованием эндовазальной лазерной коагуляции вен -  патент 2514337 (27.04.2014)
способ многокомпонентной терапии при синдроме диабетической стопы -  патент 2508097 (27.02.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека в комплексе с раствором гомеопатических разведений антител к с-концевому фрагменту рецептора ангиотензина ii -  патент 2500425 (10.12.2013)
Наверх