использование ингибиторов pde7 для лечения нарушений движения

Формула изобретения

1. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения движений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, ингибитора PDE7 в количестве, эффективном для ингибирования ферментативной активности PDE7, где такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 в лечении расстройства движений.

2. Способ по п.1, в котором неврологическое нарушение движений поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.

3. Способ по п.1, в котором неврологическое нарушение движений выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

4. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.

5. Способ по п.4, в котором расстройством движений является, по меньшей мере, одно из нарушений: тремор в покое, ригидность, брадикинезия или недостаток постуральных рефлексов (рефлексов положения).

6. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).

7. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС).

8. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ.

9. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 100 нМ.

10. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE1B больше, чем в 5 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

11. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE10 больше, чем в 5 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

12. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК ₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

13. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 и PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК ₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

14. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 и PDE8 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК ₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

15. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10 и PDE11 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

16. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является селективный ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна десятая ИК₅₀, которую средство (агент) имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из семейства ферментов PDE1-6 и PDE8-11.

17. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является высокоселективный ингибитор PDE7, для которого меньшее из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна пятидесятая ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из ферментных семейств PDE1-6 и PDE8-11.

18. Способ по п.2 или 3, в котором ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B являются меньше, чем половина ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням (i) как известно, связанным с патологией выбранного неврологического нарушения движения или (ii) на которые действуют другие препараты, которые являются терапевтически эффективными, чтобы лечить нарушение.

19. Способ по п.4, в котором ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем половина ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням (i) как известно, связанным с патологией болезни Паркинсона или (ii) на которые действуют другие препараты, которые являются терапевтически эффективными, чтобы лечить нарушение.

20. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем половина ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням, как известно, связанным с путем передачи сигнала допамина (сигнальным путем допамина).

21. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет молекулярный вес меньше, чем приблизительно 450 г/моль.

22. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с допаминергическим средством или предшественником допаминергического средства.

23. Способ по п.22, в котором допаминергическим средством является леводопа (L-допа).

24. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с терапевтическим средством или предшественником терапевтического средства, которое активирует рецептор D1 допамина и (или) увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях (терминалах) и (или) нигростриарной синаптической щели.

25. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 в состоянии пересекать гематоэнцефалический барьер.

26. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение:

27. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение:

28. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение формулы:

29. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение:

30. Способ установления (идентификации) средства, которое ингибирует активность PDE7, полезную для лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта, нуждающегося в лечении, включающий:

(а) определение ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B для каждого из многих средств;

(b) выбор средства (средств) из множества средств, имеющих ИК ₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(c) определение ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 средства (средств), имеющего ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(d) установление средства (средств), полезного для лечения нарушения движения, выбором соединений, имеющих ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B;

31. Способ по п.30, в котором неврологическое нарушение движения поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.

32. Способ по п.30, в котором неврологическое нарушение движений выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

33. Способ по п.32, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.

34. Способ по п.32, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).

35. Способ по п.32, в котором неврологическим нарушением движений является нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС).

36. Способ по п.30, в котором стадия (е) способа далее включает введение ингибитора PDE7 в соединении с терапевтическим средством или предшественником терапевтического средства, которое активирует рецептор D1 допамина и (или) увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях и (или) нигростриарной синаптической щели в анализе модели неврологического нарушения движений, и установление ингибиторов PDE7, которые производят больше, чем аддитивный эффект в отношении, по меньшей мере, одного расстройства движения, когда вводятся в комбинации с агонистом рецептора допамина.

37. Способ по п.30, далее включающий определение ИК₅₀ для ингибирования PDE3 средства (средств), имеющего ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем 1 мкМ, и установление средства (средств), используемых для лечения нарушения движений выбором соединения (соединений), имеющего ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

38. Способ по п.30, далее включающий определение ИК₅₀ для ингибирования PDE5 средства (средств), для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ, и установление средства (средств), полезного для лечения нарушения движения выбором соединения (соединений), имеющего ИК₅₀ для ингибирования активности PDE5 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

39. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения движений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества химического соединения, которое является ингибитором PDE7, причем химическое соединение, характеризуется тем, что: (i) химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ; и (ii) химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

40. Способ по п.39, в котором неврологическое нарушение движений поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.

41. Способ по п.39, в котором неврологическое нарушение движения выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

42. Способ по п.41, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.

43. Способ по п.42, в котором расстройством движений является, по меньшей мере, одно из нарушений: тремор в покое, ригидность, брадикинезия или бедность постуральных рефлексов.

44. Способ по п.41, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).

45. Способ по п.41, в котором неврологическим нарушением движений является нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС).

46. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 100 нМ.

47. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE1B больше, чем в 5 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

48. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE10 больше, чем в 5 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

49. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

50. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE8 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

51. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8 и PDE11 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

52. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК ₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна десятая ИК₅₀, которую соединение имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из ферментных семейств PDE1-6 и PDE8-11.

53. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна пятидесятая ИК₅₀, которую соединение имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из ферментных семейств PDE1-6 и PDE8-11.

54. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна вторая ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности к другой молекулярной мишени (мишеням), как известно, связанной с патологией выбранного неврологического нарушения движений или в котором действует другое лекарственное средство (средства), которые терапевтически эффективны, чтобы лечить нарушение.

55. Способ по п.42, в котором химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7, которая является меньше, чем одна вторая ИК₅₀ , которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням, как известно, связанным с патологией болезни Паркинсона или в котором действует другое лекарственное средство (средства), которые терапевтически эффективны, чтобы лечить болезнь Паркинсона.

56. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК ₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна вторая ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности к другой молекулярной мишени (мишеням), как известно, связанной с путем передачи сигнала допамина.

57. Способ по п.39, в котором химическое соединение применяют в соединении с допаминергическим средством или предшественником допаминергического средства.

58. Способ по п.57, в котором допаминергическим средством является леводопа (L-допа).

59. Способ по п.39, в котором химическое соединение применяют в соединении с терапевтическим средством или предшественником терапевтического средства, которое активирует рецептор D1 допамина и (или) увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях и (или) нигростриарной синаптической щели.

60. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет молекулярный вес меньше, чем приблизительно 450 г/моль.

61. Способ по п.39, в котором химическое соединение в состоянии пересекать гематоэнцефалический барьер.

62. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:

63. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:

64. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:

65. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:

66. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, количества ингибитора PDE7, эффективного, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7, в котором такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 в лечении расстройства движений.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.