способ подавления опухолевого роста

Классы МПК:A61N7/02 местная ультразвуковая гипертермия
A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" ("ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-12-16
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для подавления опухолевого роста. Для этого в опухолевую ткань в качестве соносенсибилизатора вводят бикарбонат натрия в количестве 0,4-2,0 г/кг. Через 2-5 минут локально воздействуют на опухолевую ткань ультразвуковым облучением. При этом опухолевую ткань нагревают до температуры 38-42°С. Способ позволяет повысить эффективность подавления роста опухоли и обеспечить безопасность способа за счет применения нетоксичного соносенсибилизатора. 3 табл.

Формула изобретения

Способ подавления опухолевого роста, включающий введение в опухолевую ткань соносенсибилизатора и последующее локальное воздействие на опухолевую ткань ультразвуковым облучением при нагревании, отличающийся тем, что в качестве соносенсибилизатора вводят бикарбонат натрия в количестве 0,4-2,0 г/кг за 2-5 мин до ультразвукового облучения, а опухолевую ткань нагревают до температуры 38-42°С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области биологии и медицины, а именно к способам подавления роста злокачественных опухолей.

Известен способ подавления опухолевого роста (напр., N. Yumita, N. Okuyama, K. Sasaki, S. Umemura. Sonodinamic therapy on chemical induced mammary tumor: Pharmacokinetics, tissue distribution and sonodynamically induced antimor effect of porfimer sodium. Cancer Sci., 2004, v.95, N9, pp.765-769), включающий системное введение в опухолевую ткань соносенсибилизаторов (например, на основе порфиринов и их производных) и последующее воздействие на опухолевую ткань ультразвуковым облучением. При этом используется терапевтический ультразвук с частотой около-2-3 МГц, а количество введенного соносенсибилизатора составляет до 5 мг/кг. Рассматриваемый способ позволяет подавить рост довольно широкого круга злокачественных новообразований, что показано на примерах как in vitro, так и in vivo. Рассчитанный нами по приведенным в статье данным показатель противоопухолевой эффективности К имеет величину порядка 2,5-3,0. Недостатком этого способа является его невысокая противоопухолевая активность, повышение которой за счет увеличения дозы препарата-соносенсибилизатора делает способ токсичным.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ подавления опухолевого роста на основе комбинированной терапии злокачественных опухолей с использованием локального ультразвукового воздействия и соносенсибилизатора (патент РФ 2375090, А61N 7/00, А61K 31/40,2009 г.), включающий введение в опухолевую ткань, нагретую до температуры 36-42°С, октанатриевой соли октакарбоксифталоцианина цинка (далее фталоцианин цинка) при дозе 10-150 мг/кг и последующее воздействие на опухолевую ткань ультразвуковым облучением. При этом введение фталоцианина цинка осуществляют за 1-3 часа до ультразвукового воздействия.

Об эффективности подавления роста опухоли судили по коэффициенту К, который в оптимальном варианте использования способа составляет 3,2-4,0. Способ имеет преимущество, заключающееся в некотором повышении противоопухолевой активности. Однако недостатком этого способа является его невысокая противоопухолевая активность, которая не может быть существенно повышена из-за токсичности способа при более высоких дозах используемого фталоцианина цинка.

Задачей настоящего изобретения является изыскание более эффективного и безопасного способа подавления опухолевого роста.

Поставленная задача была решена путем введения в опухолевую ткань в качестве соносенсибилизатора бикарбоната (гидрокарбоната) натрия NaНСО3 с последующим воздействием на нее ультразвука, что приводит к существенному повышению терапевтической эффективности способа. При этом используемая доза бикарбоната натрия составляет 0,4-2,0 г/кг, а воздействие на опухолевую ткань ультразвуком осуществляют при температуре опухолевых тканей 38-42°С через 2-5 минут после введения бикарбоната натрия.

Отличительной особенностью предложенного способа по сравнению с прототипом является использование для подавления опухолевого роста введения бикарбоната натрия, дающего возможность, по нашему мнению, управлять эффективностью ультразвукового воздействия, в частности процессами кавитации в биологических тканях. Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в предложенном способе действие от введения бикарбоната натрия приводит к временному повышению концентрации углекислого газа в опухоли и, как следствие, снижению ее кавитационной прочности. Это указывает на существенное различие в механизме соносенсибилизации по сравнению с известными способами.

Интервал используемых доз бикарбоната натрия необходим для обеспечения максимального целевого эффекта. При этом введение его в количестве, меньшем чем 0,4 г/кг, нецелесообразно, поскольку не приводит к существенному подавлению роста опухолевой ткани. Применение же доз выше 2 г/кг существенно увеличивает вероятность нежелательных побочных эффектов.

Необходимость введения бикарбоната натрия в течение определенного временного интервала до ультразвукового воздействия также определяется необходимостью достижения максимального терапевтического эффекта, связанного со временем насыщения препаратом опухолевых тканей. При этом ультразвуковое облучение раньше чем за 2 минуты после введения бикарбоната натрия не обеспечивает необходимого терапевтического эффекта, а позднее чем через 5 минут после введения бикарбоната натрия ухудшает терапевтический эффект за счет деградации препарата и возможного выхода углекислого газа из мест локализации его в опухоли.

Выбор температурных режимов ультразвукового облучения обусловлен также необходимостью достижения максимального терапевтического эффекта. При этом при температуре опухолевых тканей ниже 38°С усиления эффекта воздействия практически не наблюдается, а использование температур выше 42°С приводит к повреждению здоровых тканей и может сопровождаться токсическими эффектами.

Определение противоопухолевой активности предложенного способа было проведено на мышах с перевиваемыми опухолями (in vivo). Все эксперименты по оценке эффективности предложенного изобретения проводили на штаммах опухолей: меланомы В16 (примеры 1-10) и высокометастазирующей в легкие карциномы Льюиса LLC (примеры 11-24), которые использовались в прототипе и являются широко распространенными опухолевыми моделями.

Оценку терапевтического эффекта по данному изобретению, как и в прототипе, проводили по времени удвоения объема опухоли «способ подавления опухолевого роста, патент № 2447916 ». Для этого до и после воздействия в разные сроки измеряли и рассчитывали средний объем опухоли: V0 - объем опухоли до воздействия; Vt - объем опухоли в момент измерения. Затем вычисляли Vt/V0 и графическим способом определяли «способ подавления опухолевого роста, патент № 2447916 » в сравниваемых группах. Об эффективности судили по коэффициенту (К), который вычисляли по формуле К=«способ подавления опухолевого роста, патент № 2447916 » контроля/«способ подавления опухолевого роста, патент № 2447916 » терапии, где «способ подавления опухолевого роста, патент № 2447916 » контроля - время удвоения объема опухоли в группе без специфического воздействия; «способ подавления опухолевого роста, патент № 2447916 » терапии - время удвоения объема опухоли в группе, подвергшейся воздействию по данному изобретению.

Полученные данные обрабатывали статистически, используя доверительные интервалы для средних сравниваемых величин по стандартному методу Стьюдента в модификации Р.Б. Стрелкова.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие данное изобретение.

Пример 1

Эксперимент проводили следующим образом.

В опыте использованы мыши-самцы гибридов BDF 1 с массой тела 21-23 г с в/м (в лапу) трансплантированной меланомой В16. К началу терапии размер опухоли V0 составлял 1,4±0,1 см3. Перед опытом мышей ранжировали по группам. Одну группу оставляли контрольной (число особей n=8) и вводили этим мышам внутривенно однократно физиологический раствор хлористого натрия.

Группы сравнения получали однократно УЗ (n=6) в указанных в таблице 1 режимах применения. Основная группа получала бикарбонат натрия с облучением ультразвуком (n=6).

Животное с опухолью В16 фиксировали на специальном держателе и лапку с опухолью погружали в контактную среду (воду). Бикарбонат натрия в дозе 0,4 г/кг вводили внутривенно (объем раствора бикарбоната натрия 0,2 мл). УЗ-облучение проводили через 2 минуты после окончания введения бикарбоната натрия в течение 10 минут. При этом параметры ультразвука были следующими: частота 2,64 МГц, интенсивность - 2 Вт/см2. Опухоль облучали равномерно, перемещая излучатель по всей опухоли. Температуру в опухоли, которая составляла 41°С, фиксировали термопарой.

Аналогичным образом проводили сравнительные эксперименты по воздействию только ультразвука, ультразвука с бикарбонатом натрия и ультразвука с фталоцианином цинка (по прототипу).

Результаты эксперимента по данному примеру приведены в таблице 1.

Примеры 2-10. Эксперименты проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что количество бикарбоната натрия варьировалось в пределах 0,2-3,0 г/кг, интервал времени после введения бикарбоната натрия до начала облучения от 1 до 10 мин. Результаты экспериментов также приведены в таблице 1.

Таблица 1
Зависимость торможения роста меланомы В16 от количества введенного бикарбоната натрия и времени до ультразвукового (УЗ) облучения (температура в опухоли - 41°С)
№ примераКоличество введенного бикарбоната натрия (г/кг) Время до УЗ-облучения, мин К
по прототипу 0 23,3
УЗ 00 1,8
Пример 10,4 25,5
Пример 2 0,22 3,5
Пример 31,0 26,0
Пример 4 2,02 8,0
Пример 52,5 27,5
Пример 6 1,51,0 6,0
Пример 71,5 2,08,3
Пример 8 1,53,0 8,5
Пример 91,5 5,08,0
Пример 10 1,510,0 4,5

Примеры 11-19. Эксперименты проводили аналогично примеру 1, однако в качестве перевиваемой опухоли использовали карциному Льюиса. Результаты экспериментов приведены в таблице 2.

Таблица 2
Зависимость торможения роста карциномы Льюиса LLC от количества введенного бикарбоната натрия и времени до ультразвукового (УЗ) облучения (температура в опухоли - 41°С)
№ примераКоличество введенного бикарбоната натрия (мг/кг) Время до УЗ-облучения, мин К
по прототипу 0 23,0
Пример 11 0,22 4,2
Пример 120,4 27,3
Пример 13 1,02 7,5
Пример 142,0 28,1
Пример 15 2,52 7,2
Пример 161,5 1,07,1
Пример 17 1,53,0 8,3
Пример 181,5 5,07,5
Пример 19 1,510,0 5,0

Примеры 20-24. Эксперименты проводили аналогично примеру 1, однако температуру в опухолевой ткани варьировали в интервале 36-42°С. Результаты экспериментов приведены в таблице 3.

Таблица 3
Зависимость торможения роста карциномы Льюиса LLC от температуры в опухолевой ткани
NN примераТемпература в опухоли, °С Время до УЗ-облучения, мин К
Пример 2036 34,2
Пример 21 383 8,2
Пример 2241 38,3
Пример 23 423 9,3
Пример 2443 38,7

Наблюдаемый терапевтический эффект, выраженный через коэффициент К, для мышей, подвергшихся лечению по предлагаемому способу, в 1,8-2,3 раза выше по сравнению с прототипом. Гибели животных от острой токсичности не наблюдалось.

Из вышеприведенных данных следует, что использование предлагаемого способа позволяет эффективно подавить рост ряда злокачественных опухолей, а именно добиться торможения роста опухоли, а также понизить общую токсичность способа по сравнению с прототипом, в частности, за счет использования нетоксичного соносенсибилизатора - бикарбоната натрия.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2447916

patent-2447916.pdf

Класс A61N7/02 местная ультразвуковая гипертермия

ультразвуковая машина для уменьшения жира и коррекции фигуры -  патент 2529473 (27.09.2014)
трансуретральный ультразвуковой датчик для лечения предстательной железы -  патент 2526265 (20.08.2014)
способ и система для ультразвуковой терапии -  патент 2519378 (10.06.2014)
терапевтическая система для выделения энергии -  патент 2518528 (10.06.2014)
терапевтическая система для выделения энергии -  патент 2518524 (10.06.2014)
ультразвуковое устройство, содержащее средства для генерации луча ультразвука, которые имеют форму вогнутых сегментов с одной кривизной -  патент 2515509 (10.05.2014)
способ лечения патологии глаза с помощью фокусированного ультразвука высокой интенсивности и устройство для его осуществления -  патент 2501539 (20.12.2013)
способ и устройство для отслеживания положения терапевтического ультразвукового преобразователя -  патент 2492884 (20.09.2013)
абляция бляшек с управлением по изображениям -  патент 2486934 (10.07.2013)
способ лечения хронического абактериального простатита -  патент 2478408 (10.04.2013)

Класс A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты

фосфатный адсорбент -  патент 2527682 (10.09.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
бензимидазольные антигельминтные композиции -  патент 2493825 (27.09.2013)
способ консервативного лечения эпикондилита плеча -  патент 2491964 (10.09.2013)
способ консервативного лечения предкаменной стадии желчнокаменной болезни -  патент 2490017 (20.08.2013)
способ лечения кашля при бронхиальной астме у детей -  патент 2487718 (20.07.2013)
средство для спринцевания влагалища в первую фазу лечения кандидозного кольпита (молочницы) -  патент 2486912 (10.07.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
Наверх