способ подавления опухолевого роста

Классы МПК:A61N7/02 местная ультразвуковая гипертермия
A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты
A61K31/704  присоединенные к конденсированной карбоциклической кольцевой системе, например сеннозиды, тиоколхикозиды,эсцин, даунорубицин, дигитоксин
A61K31/282  платину
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-12-16
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для подавления опухолевого роста. Для этого вводят в опухолевую ткань цитостатик. После введения цитостатика вводят бикарбонат натрия в количестве 0,2-1,5 г/кг. Через 1-3 минуты локально воздействуют на опухолевую ткань ультразвуковым облучением и нагревают опухолевую ткань до температуры 38-42°С. Способ позволяет повысить эффективность подавления роста злокачественных опухолей, снизить общую токсичность за счет снижения дозы цитостатика. 3 табл., 1 пр.

Формула изобретения

Способ подавления опухолевого роста, включающий введение в опухолевую ткань цитостатика и последующее локальное воздействие на опухолевую ткань ультразвуковым облучением при нагревании, отличающийся тем, что после введения цитостатика дополнительно вводят бикарбонат натрия в количестве 0,2-1,5 г/кг за 1-3 мин до ультразвукового облучения, а опухолевую ткань нагревают до температуры 38-42°С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области биологии и медицины, а именно к способам подавления роста злокачественных опухолей.

Широко известен способ подавления опухолевого роста с применением различных противоопухолевых препаратов (цитостатиков), таких как сарколизин, карбоплатин, доксорубицин, таксол и др. (К.В.Ярошенко, В.Г.Ашинский Злокачественные опухоли. Лечение и лекарственная профилактика. - СПб.: Изд-во 2ЛБИ-СПб. 2003, 165 с.) Этот способ используется преимущественно для лечения опухолей различной локализации, отличающихся пониженной чувствительностью к химиотерапии, вследствие чего применяющиеся в нем терапевтические дозы цитостатиков обладают повышенной токсичностью в отношении жизненно важных органов, не обеспечивая достаточно высокую терапевтическую эффективность.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ подавления опухолевого роста на основе комбинированной терапии злокачественных опухолей с использованием локального ультразвукового воздействия и цитостатиков (И.В.Андронова, Д.В.Филоненко, В.Е.Божевольнов, А.Л.Николаев, И.М.Трещалин, Е.М.Трещалина, Г.К.Герасимова, О.Л.Калия, Г.Н.Ворожцов «Комбинированная терапия злокачественных опухолей с использованием локального ультразвукового воздействия (экспериментальное исследование). Российский биотерапевтический журнал 2005, т.4, № 3, с.101-105). Этот способ включает введение в опухоль различных противоопухолевых препаратов и дополнительное воздействие на опухолевую ткань ультразвуковым облучением с 2 полей под водой температуры 36°С с 2 полей: 1-е поле - частота 0,88 МГц, интенсивность 1,0 Вт/см2, второе поле - частота 2,64 МГц, интенсивность - 2,0 Вт/см2. В качестве опухолевой модели использовали холангиоцеллюлярный рак PC1, который трансплантировали внутримышечно лабораторным животным. В сочетании с ультразвуком (УЗ) использованы следующие противоопухолевые препараты: сарколизин, карбоплатин, доксорубицин, 5-фторурацил и метотрексат в оптимальных терапевтических дозах. Препараты вводили внутрибрюшинно за 15-20 мин до УЗ. Наилучшие результаты при использовании данного способа были получены с использованием 5-фторурацила, метотрексата или карбоплатина в обычных терапевтических дозах. В оптимальном варианте использования способа показатель противоопухолевой эффективности К имеет величину 3,0-3,3. Данное решение имеет существенные преимущества по сравнению с обычной химиотерапией, поскольку повышает эффективность действия различных противоопухолевых препаратов более чем в 2 раза. Однако противоопухолевая активность этого способа остается неудовлетворительной, а повышение ее за счет увеличения дозы препарата-цитостатика или применения более жестких ультразвуковых и температурных режимов нежелательно из-за значительного снижения в этом случае переносимости лечения, определяемое как степенью выраженности местных реакций, так и общей токсичностью способа.

Задачей настоящего изобретения является изыскание более эффективного и менее токсичного способа подавления опухолевого роста.

Поставленная задача была решена путем введения в опухолевую ткань после введения цитостатика дополнительно бикарбоната (гидрокарбоната) натрия NaHCO3 с последующим воздействием на нее УЗ, что приводит к существенному повышению терапевтической эффективности способа и позволяет использовать более низкие дозы цитостатиков. При этом используемая доза бикарбоната натрия составляет 0,2-1,5 г/кг, а воздействие на опухолевую ткань ультразвуком осуществляют при температуре опухолевых тканей 38-42°С через 1-3 минуты после введения бикарбоната натрия.

Отличительной особенностью предложенного способа по сравнению с прототипом является использование для подавления опухолевого роста дополнительного введения бикарбоната натрия, не проявляющего цитостатической активности, но дающего возможность, по нашему мнению, управлять эффективностью ультразвукового воздействия, в частности, процессами кавитации в биологических тканях. Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в предложенном способе действие от введения бикарбоната натрия приводит к временному повышению концентрации углекислого газа в опухоли и, как следствие, снижению ее кавитационной прочности.

Интервал используемых доз бикарбоната натрия необходим для обеспечения максимального целевого эффекта. При этом введение его в количестве, меньшем чем 0,2 г/кг нецелесообразно, поскольку не приводит к существенному подавлению роста опухолевой ткани. Применение же доз выше 1,5 г/кг существенно увеличивает вероятность нежелательных побочных эффектов.

Необходимость введения бикарбоната натрия в течение определенного временного интервала до ультразвукового воздействия также определяется необходимостью достижения максимального терапевтического эффекта, связанного со временем насыщения препаратом опухолевых тканей. При этом ультразвуковое облучение раньше чем за 1 минуту после введения бикарбоната натрия не обеспечивает необходимого терапевтического эффекта, а позднее чем через 3 минуты после введения бикарбоната натрия терапевтический эффект ухудшается за счет деградации препарата и возможного выхода углекислого газа из мест локализации его в опухоли.

Выбор температурных режимов ультразвукового облучения обусловлен также необходимостью достижения максимального терапевтического эффекта. При этом при температуре опухолевых тканей ниже 38°С усиления эффекта воздействия практически не наблюдается, а использование температур выше 42°С приводит к повреждению здоровых тканей и может сопровождаться токсическими эффектами.

Определение противоопухолевой активности предложенного способа было проведено на мышах с перевиваемыми опухолями (in vivo). Все эксперименты по оценке эффективности предложенного изобретения проводили на штаммах опухолей: меланома В 16 (примеры 1-10) и высокометастазирующей в легкие карциномы Льюиса LLC (примеры 11-23), которые, как и используемая в прототипе опухоль холангиоцеллюлярного рака PC 1, являются широко распространенными опухолевыми моделями.

В качестве противоопухолевых препаратов использовались цисплатин, а также терапевтическая пара ифосфамид + доксорубицин в оптимальных терапевтических и субтерапевтических (т.е. ниже оптимальных терапевтических) дозах.

Оценку терапевтического эффекта по данному изобретению, как и в прототипе, проводили по времени удвоения объема опухоли «способ подавления опухолевого роста, патент № 2446844 ». Для этого до и после воздействия в разные сроки измеряли и рассчитывали средний объем опухоли: V0 - объем опухоли до воздействия; Vt - объем опухоли в момент измерения. Затем вычисляли Vt/V0 и графическим способом определяли «способ подавления опухолевого роста, патент № 2446844 » в сравниваемых группах. Об эффективности судили по коэффициенту (К), который вычисляли по формуле К=«способ подавления опухолевого роста, патент № 2446844 » контроля/«способ подавления опухолевого роста, патент № 2446844 ». терапии, где «способ подавления опухолевого роста, патент № 2446844 » контроля - время удвоения объема опухоли в группе без специфического воздействия; «способ подавления опухолевого роста, патент № 2446844 » терапии - время удвоения объема опухоли в группе, подвергшейся воздействию по данному изобретению.

Полученные данные обрабатывали статистически, используя доверительные интервалы для средних сравниваемых величин по стандартному методу Стьюдента в модификации Р.Б.Стрелкова.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1

Эксперимент проводили следующим образом.

В опыте использованы мыши-самцы гибридов BDF 1 с массой тела 21-23 г· с в/м (в лапу) трансплантированной меланомой В 16. К началу терапии размер опухоли V0 составлял 1,4±0,1 см3. Перед опытом мышей ранжировали по группам. Одну группу оставляли контрольной (число особей n=8) и вводили этим мышам внутривенно однократно физиологический раствор хлористого натрия.

Группы сравнения получали однократно УЗ (n=6) или УЗ + цисплатин (n=6) в указанных в таблице 1 режимах применения. Основная группа получала цисплатин и бикарбонат натрия с облучением ультразвуком (n=6).

Животное с опухолью В 16 фиксировали на специальном держателе и лапку с опухолью погружали в контактную среду (воду). Затем в/б вводили цисплатин в дозе 8 мг/кг (отдельно) или 6 мг/кг (в сочетании с бикарбонатом натрия). Схема лечения: первым вводили в/б цисплатин в терапевтической дозе 6 мг/кг (2/3 от терапевтической), затем через 15 минут - в/в вводили объемом 0,2 мл бикарбоната натрия в дозе 0,2 г/кг. УЗ-облучение проводили через 2 минуты после окончания введения бикарбоната натрия в течение 10 минут. При этом параметры ультразвука были следующими: частота 2,64 МГц, интенсивность - 2 Вт/см 2. Опухоль облучали равномерно, перемещая излучатель по всей опухоли. Температуру в опухоли, которая составляла 41°С, фиксировали термопарой.

Аналогичным образом проводили сравнительные эксперименты по воздействию только ультразвука, ультразвука с бикарбонатом натрия и ультразвука с цисплатином (по прототипу, терапевтическая доза 8 мг/г).

Результаты эксперимента по данному примеру приведены в таблице 1.

Примеры 2-10

Эксперименты проводили аналогично примеру 1, за исключением того, что количество бикарбоната натрия варьировалось в пределах 0,2-2,0 г/кг, интервал времени после введения бикарбоната натрия до начала облучения от 0,5 до 4,0 мин. Результаты экспериментов также приведены в таблице 1.

Таблица 1
Зависимость торможения роста меланомы В16 от количества введенного бикарбоната натрия и времени до ультразвукового (УЗ) облучения. Цитостатик - цисплатин. Температура в опухоли - 41°С.
NN примера Количество введенного бикарбоната натрия (г/кг) Время до УЗ-облучения, мин К
по прототипу 0 153,3
УЗ 00 1,8
УЗ 1,5 15,5
Пример 1 0,22 7,5
Пример 20,4 210,1
Пример 3 1,02 11,5
Пример 41,5 211,0
Пример 5 2,02 10,0
Пример 61,0 0,56,0
Пример 7 1,01,0 10,5
Пример 81,0 2,010,3,0
Пример 9 1,03,0 10,0
Пример 101,0 4,08,0

Примеры 11-20. Эксперименты проводили аналогично примеру 1, но в качестве перевиваемой опухоли использовали карциному Льюиса, а в качестве цитостатиков использовали комбинацию ифосфамид (200 мг/кг) + доксорубицин (7 мг/кг) (2/3 от терапевтической дозы).

Результаты экспериментов приведены в таблице 2.

Таблица 2
Зависимость торможения роста карциномы Льюиса LLC от количества введенного бикарбоната натрия и времени до ультразвукового (УЗ) облучения. Цитостатик - ифосфамид + доксорубицин. Температура в опухоли - 41°С.
NN примераКоличество введенного бикарбоната натрия (мг/кг) Время до УЗ-облучения, мин К
по прототипу 0 303,0
УЗ 0- 2,5
УЗ 1,5 16,0
Пример 11 0,12 6,2
Пример 120,2 28,3
Пример 13 1,02 10,5
Пример 141,5 210,1
Пример 15 2,02 9,2
Пример 161,5 0,54,5
Пример 17 1,51,0 10,6
Пример 181,5 3,010,1
Пример 19 1,54,0 6,5

Примеры 20-23. Эксперименты проводили аналогично примеру 1, но в качестве перевиваемой опухоли использовали карциному Льюиса, а в качестве цитостатиков использовали комбинацию ифосфамид (200 мг/кг) + доксорубицин (7 мг/кг) (2/3 от терапевтической дозы). Количество введенного бикарбоната - 1,5 г/кг. Температуру в опухолевой ткани варьировали в интервале 36-42°С.

Результаты экспериментов приведены в таблице 3.

Таблица 3
Зависимость торможения роста карциномы Льюиса LLC от температуры в опухолевой ткани. Цитостатик - ифосфамид + доксорубицин.
NN примера Температура в опухоли, °СВремя до УЗ-облучения, мин К
Пример 2036 26,2
Пример 21 382 10,1
Пример 2242 210,3
Пример 23 432 10,5

Таким образом, наблюдаемый терапевтический эффект, выраженный через коэффициент К, для мышей, подвергшихся лечению по предлагаемому способу, в 2,2-3,5 раза выше по сравнению с прототипом. Гибели животных от острой токсичности не наблюдалось.

Из вышеприведенных данных следует, что использование предлагаемого способа позволяет эффективно подавить рост ряда злокачественных опухолей, а именно добиться торможения роста опухоли, а также понизить общую токсичность способа по сравнению с прототипом, в частности за счет снижения дозы цитостатиков (до 2/3 от терапевтической дозы).

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2446844

patent-2446844.pdf

Класс A61N7/02 местная ультразвуковая гипертермия

ультразвуковая машина для уменьшения жира и коррекции фигуры -  патент 2529473 (27.09.2014)
трансуретральный ультразвуковой датчик для лечения предстательной железы -  патент 2526265 (20.08.2014)
способ и система для ультразвуковой терапии -  патент 2519378 (10.06.2014)
терапевтическая система для выделения энергии -  патент 2518528 (10.06.2014)
терапевтическая система для выделения энергии -  патент 2518524 (10.06.2014)
ультразвуковое устройство, содержащее средства для генерации луча ультразвука, которые имеют форму вогнутых сегментов с одной кривизной -  патент 2515509 (10.05.2014)
способ лечения патологии глаза с помощью фокусированного ультразвука высокой интенсивности и устройство для его осуществления -  патент 2501539 (20.12.2013)
способ и устройство для отслеживания положения терапевтического ультразвукового преобразователя -  патент 2492884 (20.09.2013)
абляция бляшек с управлением по изображениям -  патент 2486934 (10.07.2013)
способ лечения хронического абактериального простатита -  патент 2478408 (10.04.2013)

Класс A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты

фосфатный адсорбент -  патент 2527682 (10.09.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
бензимидазольные антигельминтные композиции -  патент 2493825 (27.09.2013)
способ консервативного лечения эпикондилита плеча -  патент 2491964 (10.09.2013)
способ консервативного лечения предкаменной стадии желчнокаменной болезни -  патент 2490017 (20.08.2013)
способ лечения кашля при бронхиальной астме у детей -  патент 2487718 (20.07.2013)
средство для спринцевания влагалища в первую фазу лечения кандидозного кольпита (молочницы) -  патент 2486912 (10.07.2013)

Класс A61K31/704  присоединенные к конденсированной карбоциклической кольцевой системе, например сеннозиды, тиоколхикозиды,эсцин, даунорубицин, дигитоксин

новые нутрицевтические композиции, содержащие экстракт stevia или компоненты экстракта stevia, и их применения -  патент 2519718 (20.06.2014)
производное соединение холестанола для комбинированного применения -  патент 2519186 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия -  патент 2517211 (27.05.2014)
способ определения вероятности терапевтического ответа на противораковую химиотерапию сердечным гликозидом -  патент 2508114 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент рибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2504397 (20.01.2014)
трехфункциональные блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида для доставки активных веществ в живые клетки -  патент 2501570 (20.12.2013)
способ лечения неходжкинских лимфом -  патент 2493858 (27.09.2013)
новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида -  патент 2493853 (27.09.2013)
способ лечения местно-распространенного рака влагалища -  патент 2493846 (27.09.2013)
комбинированное применение производных холестанола -  патент 2492865 (20.09.2013)

Класс A61K31/282  платину

способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
способ повышения биодоступности цисплатина в саркому -45, индуцированную в эксперименте -  патент 2527154 (27.08.2014)
способ лечения местного рецидива рака поджелудочной железы после радикальной операции -  патент 2526802 (27.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала -  патент 2524419 (27.07.2014)
противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака -  патент 2519199 (10.06.2014)
способ и композиции для лечения рака -  патент 2508116 (27.02.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого -  патент 2506974 (20.02.2014)
способ лечения больных раком легкого -  патент 2500435 (10.12.2013)
способ лечения метастазов в печень колоректального рака -  патент 2497517 (10.11.2013)
способ лечения местно-распространенного рака влагалища -  патент 2493846 (27.09.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
Наверх