Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана

Классы МПК:C07C209/16 с образованием аминогрупп, связанных с ациклическими атомами углерода или с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
C07C211/38 содержащего конденсированные циклические системы
C07C209/08 с образованием аминогрупп, связанных с ациклическими атомами углерода или атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-07-23
публикация патента:

Изобретение относится к новому способу получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

где R=H, СН3; n=0, 1. Согласно предлагаемому способу получают биологически активные соединения, такие как, например, гидрохлориды 1-аминоадамантана (R=H, n=0) (мидантан) и 1-амино-3,5-диметиладамантана (R=СН3, n=0) (мемантин), которые используются в химико-фармацевтической промышленности для приготовления лекарственных средств для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и др. Способ заключается во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 часа при их мольном соотношении 1:1,1 соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 часов с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты и выдерживанием реакционной массы в течение 1 часа и выделением целевого продукта. Разработанный способ является более технологичным и экологически чистым и позволяет получать большое число гомологов гидрохлоридов аминопроизводных адамантана с количественными выходами (92-95%).

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

где R=Н, СН3; n=0, 1,

который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно что соединения являются биологически активными веществами, а гидрохлориды 1-аминоадамантана (R=Н, n=0) и 1-амино-3,5-диметиладамантана (R=СН3, n=0) используются в медицинской практике под международными непатентованными названиями мидантан и мемантин соответственно в качестве средств для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и др. соответственно [справочник Видаль, 2009. Лекарственные препараты в России. Изд. 15-е, перераб, испр. и доп.М.: АстраФармСервис, 2009. 1760 с.].

Известен ряд способов получения гидрохлоридов аминов диметила - дамантана, а именно гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана:

взаимодействием 1,3-диметиладамантана или пергидроаценафтена с треххлористым азотом в присутствии алюминия в дихлорэтане [Tetrahedron Lett., 1968, р.5833-5835];

реакцией щелочного или кислотного гидролиза 1-ацетамино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана с ацетонитрилом в среде концентрированной серной кислоты с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63% [K.Gerson, Е.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marrshall, М.А.Root. J. Med. Chem., v.6. N 11, 1963, р.760-763] или кипячением 1,3-диметиладамантана с жидким бромом и ацетонитрилом [А.Н.Хмельницкий, В.Ф.Баклан, В.П.Кухарь. ЖОРХ, т.32, вып.7, 1996, стр.1022-1024. Взаимодействие адамантана, карбоновых кислот адамантанового и бицикло[3,3,1] нонанового рядов с ацетонитрилом в среде жидкого брома];

реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана формамидом при 150-160°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63-75% [пат. РФ 2309940, С07С 211/38, С07С 209/62, опубл. 10.11.2007];

реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана бромной водой с последующей обработкой гидроксильного производного соляной кислотой, а полученного хлорпроизводного формамидом при 95-100°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 50-60% [J.М.Reddy, G.Prasad, V.Raju, М.Ravikumar, V.Himabindu, and G.М.Reddy Org. Proc. Res. & Dev., 11, 2007, р.268-269].

Однако вышеперечисленные способы требуют применения труднодоступных, высокотоксичных и дорогостоящих исходных реагентов, многостадийны, дают трудно регенерируемые отходы, а также способы не обеспечивают качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, предъявляемым к медицинским препаратам. Кроме того, известные способы не позволяет получать гидрохлориды аминопроизводных адамантана, содержащих метиленовую группу между аминогруппой и адамантильным радикалом.

Известен способ получения адамантансодержащих аминов, заключающийся в том, что 1,3-диметиладамантан обрабатывают азидом натрия в 57% серной кислоте и получают азид, который восстанавливают алюмогидритом лития в абсолютном эфире и превращают в 1-амино-3,5-диметиладамантан. Общий выход 1-амино-3,5-диметиладамантана в пересчете на 1,3-диметиладамантан составляет 50-60% [Т.Sasaki, S.Eguchi, Т.Katada, and О.Hiroaki. Ogr. Chem. Vol.42, No. 23, 1977, р.3741].

Недостатками данного метода являются сравнительно невысокий выход конечного продукта, приводящий к потерям дорогого сырья, и многостадийность процесса.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение процесса, разработка более технологичного и экологически чистого способа получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, протекающего с высоким выходом по исходной адамантанкарбоновой кислоте.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулы

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

где R=Н, СН3; n=0, 1,

с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 часа при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 часов с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1, выдерживанием реакционной массы в течение 1 часа и выделением целевого продукта.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 90-95%.

Преимуществами предлагаемого способа являются отсутствие трудно регенерируемых отходов, высокий выход, а также возможность получения большого количества гомологов аминоадамантана.

Реакция взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом проводится в течение 1,5 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при мольном соотношении карбоновая кислота : хлористый тионил (1:1,1-1,2). Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение содержания хлористого тионила не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Реакция взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия проводится в течение 1,5-2 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при мольном соотношении хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты : азид натрия : толуол 1:1:15-20. Избыток азида натрия приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Меньший избыток толуола приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка толуола не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Процесс гидролиза с помощью соляной кислоты проводится в течение 1 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при мольном соотношении адамантанкарбоновая кислота : HCl, равном 1:1,1. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка HCl не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при комнатной температуре. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а также требовало затрат энергии, дальнейшее увеличение температуры не приводило к существенному уменьшению времени реакции и является нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом: к соответствующей адамантанкарбоновой кислоте из ряда: адманат-1-илкарбоновая, адамант-1-илуксусная, 3,5-диметиладамант-1-илкарбоновая, 3,5-диметиладамант-1-илуксусная, добавляют хлористый тионил в соотношении 1:1,1 и кипятят в течение 1,5 часа. Затем избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме, а оставшийся хлорангидрид соответствующей адамантанкарбоновой кислоты прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в толуоле в соотношении 1:1:15-20. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании концентрированную соляную кислоту и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение гидрохлорида 1-аминоадамантана

(субстанция лекарственного препарата мидантан).

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

Смесь 18,0 г (0,1 М) 1-адамантанкарбоновой кислоты (R=Н, n=0) и 14,8 г (0,12 М, 9,0 мл) хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,2) кипятят в колбе, снабженной обратным холодильником и трубкой для отвода выделяющегося хлористого водорода, который поглощают охлажденной водой в барботере, до полного прекращения газовыделения (1,5 часа). Избыточное количество хлористого тионила отгоняют сначала при атмосферном давлении (объем отгона 1 мл), а затем в вакууме. К остатку добавляют 10 мл толуола и полученный раствор прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии 6,8 г (0,1 М) азида натрия в 150 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:15) в колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании 10 мл концентрированной соляной кислоты и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 17,2 г гидрохлорида 1-аминоадамантана с выходом 92%, т.пл.366-370°С. Масс-спектр, m/z, I %: 151 (4%, [М]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 2.

Получение гидрохлорида 1-аминометиладамантана.

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 125 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:16) и перемешивают в течение 1,5 часа, из 15,5 г (0,08 М) 1-адамантануксусной кислоты (R=Н, n=1) получают 15,1 г гидрохлорида 1-аминометиладамантана с выходом 94%, т.пл.336-340°С. Масс-спектр, m/z., I %: 165 (5%, [М]+), 149 (30%, [М-CH2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 3.

Получение гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана

(субстанция лекарственного препарата мемантин).

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 190 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:19) из 20,9 г (0,1 М) 3,5-диметил-1-адамантанкарбоновой кислоты (R=СН3, n=0), получают 20,1 г гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана с выходом 93%, т.пл.293-294°С. Масс-спектр, m/z, I %: 179 (3%, [М]+), 163 (10%, [М-NH 2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 4.

Получение гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана.

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

Аналогично примеру 1, но добавляют 13,5 г хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,1), а хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 200 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:20), из 22,3 г (0,1 М) 3,5-диметиладамантил-1-уксусной кислоты (R=СН3, n=0) получают 21,9 г гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана с выходом 95%, т.пл. 279-281°С. Масс-спектр, m/z, I %: 193 (4%, [М]+), 163 (12%, [М-NH2]+ ), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Предлагаемый метод позволяет получать конечные продукты с более высокими выходами. Достоинством предлагаемого метода является также его универсальность, т.к. он позволяет синтезировать не только субстанции препаратов «мидантан» и «мемантин», но и практически любые их гомологи.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

где R - Н, СН3; n=0, 1,

заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулы

способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, патент № 2440971

где R - H, CH3; n=0, 1,

с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 ч при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения, при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 ч с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1 и выдерживанием реакционной массы в течение 1 ч и выделением целевого продукта.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2440971

patent-2440971.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C209/16 с образованием аминогрупп, связанных с ациклическими атомами углерода или с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

Патенты РФ в классе C07C209/16:
способ получения аминов из глицерина -  патент 2480449 (27.04.2013)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина -  патент 2463289 (10.10.2012)
аминные антиоксиданты для смазочных масел и моторных топлив и способы их получения -  патент 2446147 (27.03.2012)
способ получения циклоалкиламинов -  патент 2425828 (10.08.2011)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина -  патент 2417981 (10.05.2011)
способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов -  патент 2404157 (20.11.2010)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина и выделения товарной 2-этилгексановой кислоты из отходов производства n-2-этилгексил-n'фенил-п-фенилендиамина -  патент 2373190 (20.11.2009)
способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина -  патент 2362767 (27.07.2009)
способ получения n-алкил-n'-фенил-п-фенилендиаминов -  патент 2268878 (27.01.2006)
способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана -  патент 2246482 (20.02.2005)

Класс C07C211/38 содержащего конденсированные циклические системы

Патенты РФ в классе C07C211/38:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение пентааминофуллеренов в качестве противомикробных средств и противомикробная композиция на их основе -  патент 2501785 (20.12.2013)
способ получения 1-формамидо-3,5-диметиладамантана -  патент 2455281 (10.07.2012)
способ получения циклоалкиламинов -  патент 2425828 (10.08.2011)
способ получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его солей -  патент 2309940 (10.11.2007)
способ получения 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов -  патент 2295513 (20.03.2007)
замещенные производные норборниламина, способ их получения и лекарственное средство -  патент 2260584 (20.09.2005)
способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана -  патент 2246482 (20.02.2005)
соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция -  патент 2244709 (20.01.2005)
способ получения адамант-1-иламина и его производных -  патент 2147573 (20.04.2000)

Класс C07C209/08 с образованием аминогрупп, связанных с ациклическими атомами углерода или атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец


Наверх