способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана

Формула изобретения

Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы



где R - Н, СН₃; n=0, 1,

заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулы



где R - H, CH₃; n=0, 1,

с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 ч при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения, при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 ч с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1 и выдерживанием реакционной массы в течение 1 ч и выделением целевого продукта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы

где R=Н, СН₃; n=0, 1,

который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно что соединения являются биологически активными веществами, а гидрохлориды 1-аминоадамантана (R=Н, n=0) и 1-амино-3,5-диметиладамантана (R=СН₃, n=0) используются в медицинской практике под международными непатентованными названиями мидантан и мемантин соответственно в качестве средств для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и др. соответственно [справочник Видаль, 2009. Лекарственные препараты в России. Изд. 15-е, перераб, испр. и доп.М.: АстраФармСервис, 2009. 1760 с.].

Известен ряд способов получения гидрохлоридов аминов диметила - дамантана, а именно гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана:

взаимодействием 1,3-диметиладамантана или пергидроаценафтена с треххлористым азотом в присутствии алюминия в дихлорэтане [Tetrahedron Lett., 1968, р.5833-5835];

реакцией щелочного или кислотного гидролиза 1-ацетамино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана с ацетонитрилом в среде концентрированной серной кислоты с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63% [K.Gerson, Е.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marrshall, М.А.Root. J. Med. Chem., v.6. N 11, 1963, р.760-763] или кипячением 1,3-диметиладамантана с жидким бромом и ацетонитрилом [А.Н.Хмельницкий, В.Ф.Баклан, В.П.Кухарь. ЖОРХ, т.32, вып.7, 1996, стр.1022-1024. Взаимодействие адамантана, карбоновых кислот адамантанового и бицикло[3,3,1] нонанового рядов с ацетонитрилом в среде жидкого брома];

реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана формамидом при 150-160°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63-75% [пат. РФ 2309940, С07С 211/38, С07С 209/62, опубл. 10.11.2007];

реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана бромной водой с последующей обработкой гидроксильного производного соляной кислотой, а полученного хлорпроизводного формамидом при 95-100°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 50-60% [J.М.Reddy, G.Prasad, V.Raju, М.Ravikumar, V.Himabindu, and G.М.Reddy Org. Proc. Res. & Dev., 11, 2007, р.268-269].

Однако вышеперечисленные способы требуют применения труднодоступных, высокотоксичных и дорогостоящих исходных реагентов, многостадийны, дают трудно регенерируемые отходы, а также способы не обеспечивают качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, предъявляемым к медицинским препаратам. Кроме того, известные способы не позволяет получать гидрохлориды аминопроизводных адамантана, содержащих метиленовую группу между аминогруппой и адамантильным радикалом.

Известен способ получения адамантансодержащих аминов, заключающийся в том, что 1,3-диметиладамантан обрабатывают азидом натрия в 57% серной кислоте и получают азид, который восстанавливают алюмогидритом лития в абсолютном эфире и превращают в 1-амино-3,5-диметиладамантан. Общий выход 1-амино-3,5-диметиладамантана в пересчете на 1,3-диметиладамантан составляет 50-60% [Т.Sasaki, S.Eguchi, Т.Katada, and О.Hiroaki. Ogr. Chem. Vol.42, No. 23, 1977, р.3741].

Недостатками данного метода являются сравнительно невысокий выход конечного продукта, приводящий к потерям дорогого сырья, и многостадийность процесса.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение процесса, разработка более технологичного и экологически чистого способа получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, протекающего с высоким выходом по исходной адамантанкарбоновой кислоте.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулы

где R=Н, СН₃; n=0, 1,

с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 часа при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 часов с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1, выдерживанием реакционной массы в течение 1 часа и выделением целевого продукта.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 90-95%.

Преимуществами предлагаемого способа являются отсутствие трудно регенерируемых отходов, высокий выход, а также возможность получения большого количества гомологов аминоадамантана.

Реакция взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом проводится в течение 1,5 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при мольном соотношении карбоновая кислота : хлористый тионил (1:1,1-1,2). Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение содержания хлористого тионила не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Реакция взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия проводится в течение 1,5-2 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при мольном соотношении хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты : азид натрия : толуол 1:1:15-20. Избыток азида натрия приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Меньший избыток толуола приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка толуола не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Процесс гидролиза с помощью соляной кислоты проводится в течение 1 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при мольном соотношении адамантанкарбоновая кислота : HCl, равном 1:1,1. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка HCl не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при комнатной температуре. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а также требовало затрат энергии, дальнейшее увеличение температуры не приводило к существенному уменьшению времени реакции и является нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом: к соответствующей адамантанкарбоновой кислоте из ряда: адманат-1-илкарбоновая, адамант-1-илуксусная, 3,5-диметиладамант-1-илкарбоновая, 3,5-диметиладамант-1-илуксусная, добавляют хлористый тионил в соотношении 1:1,1 и кипятят в течение 1,5 часа. Затем избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме, а оставшийся хлорангидрид соответствующей адамантанкарбоновой кислоты прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в толуоле в соотношении 1:1:15-20. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании концентрированную соляную кислоту и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение гидрохлорида 1-аминоадамантана

(субстанция лекарственного препарата мидантан).

Смесь 18,0 г (0,1 М) 1-адамантанкарбоновой кислоты (R=Н, n=0) и 14,8 г (0,12 М, 9,0 мл) хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,2) кипятят в колбе, снабженной обратным холодильником и трубкой для отвода выделяющегося хлористого водорода, который поглощают охлажденной водой в барботере, до полного прекращения газовыделения (1,5 часа). Избыточное количество хлористого тионила отгоняют сначала при атмосферном давлении (объем отгона 1 мл), а затем в вакууме. К остатку добавляют 10 мл толуола и полученный раствор прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии 6,8 г (0,1 М) азида натрия в 150 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:15) в колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании 10 мл концентрированной соляной кислоты и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 17,2 г гидрохлорида 1-аминоадамантана с выходом 92%, т.пл.366-370°С. Масс-спектр, m/z, I %: 151 (4%, [М]⁺), 135 (100%, [Ad]⁺), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 2.

Получение гидрохлорида 1-аминометиладамантана.

Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 125 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:16) и перемешивают в течение 1,5 часа, из 15,5 г (0,08 М) 1-адамантануксусной кислоты (R=Н, n=1) получают 15,1 г гидрохлорида 1-аминометиладамантана с выходом 94%, т.пл.336-340°С. Масс-спектр, m/z., I %: 165 (5%, [М]⁺), 149 (30%, [М-CH₂]⁺), 135 (100%, [Ad]⁺), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 3.

Получение гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана

(субстанция лекарственного препарата мемантин).

Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 190 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:19) из 20,9 г (0,1 М) 3,5-диметил-1-адамантанкарбоновой кислоты (R=СН₃, n=0), получают 20,1 г гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана с выходом 93%, т.пл.293-294°С. Масс-спектр, m/z, I %: 179 (3%, [М]⁺), 163 (10%, [М-NH ₂]⁺), 135 (100%, [Ad]⁺), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 4.

Получение гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана.

Аналогично примеру 1, но добавляют 13,5 г хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,1), а хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 200 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:20), из 22,3 г (0,1 М) 3,5-диметиладамантил-1-уксусной кислоты (R=СН₃, n=0) получают 21,9 г гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана с выходом 95%, т.пл. 279-281°С. Масс-спектр, m/z, I %: 193 (4%, [М]⁺), 163 (12%, [М-NH₂]⁺ ), 135 (100%, [Ad]⁺), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Предлагаемый метод позволяет получать конечные продукты с более высокими выходами. Достоинством предлагаемого метода является также его универсальность, т.к. он позволяет синтезировать не только субстанции препаратов «мидантан» и «мемантин», но и практически любые их гомологи.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".