Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c

Классы МПК:A61K49/06 Контрастные препараты для ядерного магнитного резонанса (ЯМР); контрастные препараты для томографии
C07C273/04 из диоксида углерода и аммиака
C07C275/06 ациклического насыщенного углеродного скелета
C07B59/00 Введение изотопов элементов в органические соединения
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное унитарное предприятие г. Москвы "Международный научный и клинический центр "Интермедбиофизхим" (ГУП "МНКЦ "Интермедбиофизхим") (RU),
ООО "Объединенный центр исследований и разработок" (ООО "ЮРД-Центр") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-12-16
публикация патента:

Изобретение относится способу получения карбамида со стабильным изотопом углерода 13С для использования в медицинской диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта. Указанный способ является двухстадийным, при этом первая стадия включает взаимодействие меченого диоксида углерода и оксида пропилена при температуре 120-130°С и давлении 1,3-1,5 МПа в присутствии катализатора с последующим выделением меченого пропиленкарбоната. Катализатором первой стадии является комплекс бромида цинка с третичным органофосфином или хлоридом 1-бутил-3-метилимидазолия, а мольное соотношение оксида пропилена к катализатору составляет 500-2000:1. На второй стадии проводят аммонолиз выделенного жидкого пропиленкарбоната при температуре 130-150°С и давлении 5,0-7,0 МПа с последующим выделением целевого продукта. Предложенный способ обеспечивает получение карбамида, меченного стабильным изотопом 13С, с высоким выходом при достаточной простоте и технологичности метода и отсутствии высокотоксичных и взрывоопасных веществ. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, синтезу медицинских препаратов и касается способа получения карбамида со стабильным изотопом углерода 13C для использования в медицинской диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта.

К настоящему времени известно несколько практически реализованных способов синтеза карбамида с меченым атомом углерода.

Многостадийный способ синтеза меченого карбамида через цианамид бария (пат. США 2571926, 1951, СА 1952, 46, 3561).

*CO2способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 Ba*CO3способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 BaN*CNспособ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2*CNспособ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2*CONH2

Выход карбамида в расчете на исходный меченый диоксид углерода составляет 60%. На стадиях образования цианамида бария используется довольно специфический реагент - амид бария и серная кислота, соответственно. Технически метод довольно сложен, обладает невысокой производительностью (синтезы очень продолжительны) и крайне неудобен для масштабирования.

Известен способ синтеза меченого карбамида через цианат аммония, который получают из цианистого калия с меченым атомом углерода (Haley E.E., Lambooy J.P., J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 2926).

K*CNспособ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 KO*CNспособ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH4O*CNспособ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2*CONH2

Выход карбамида в расчете на цианистый калий составляет 70%. Метод ограничен доступностью и токсичностью меченого цианистого калия.

Меченый карбамид с количественным выходом получают также из меченого фосгена (Calvin M. et al., Isotopic Carbon, N.Y., Wiley, 1949, p.157). Однако синтез фосгена из доступного меченого сырья представляет собой двухстадийный и довольно сложный процесс, поэтому потери изотопной метки все равно неизбежны.

*CO2 способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 *CO; *Co+Cl2способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 *COCl2; *COCl2+4NH3способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2*CONH2+2NH4Cl

Известен двухстадийный способ получения 13C-карбамида из 13CO2, заключающийся в обработке раствора бис(диметилсилил)амида лития в органическом растворителе меченым диоксидом углерода с последующим гидролизом образовавшегося 13C-бис(триметилсилил)карбодиимида водой (Евразийский патент 004471, 2004)

2(Me3Si)2NLi+ 13CO2способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 Me3SiN=13С=NSiMe3+Li2способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 13CO3

Me3 SiN=13C=NSiMe3+H2Oспособ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 13CONH2

Суммарный выход меченого карбамида в расчете на бис(диметилсилил)амид лития довольно умеренный - 60-72%. Выход по 13СО2 не приводится, но 50% исходного 13СО2 расходуется на образование (Li2способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 13СО3). Следует иметь в виду, что подобный способ предполагает использование достаточно дорогостоящих кремнийорганических амидов щелочных металлов.

Таким образом, описанные способы получения меченого карбамида имеют существенные недостатки. Они характеризуются невысоким выходом продукта по меченому сырью, экстремальными условиями синтезов или включают токсичные реагенты (цианистый калий, цианаты, цианамид и фосген), что представляется недопустимым при синтезе фармакологического препарата. Кроме того, большинство методов в силу технической сложности, многостадийности, использования специфического меченого сырья или дорогостоящих реагентов малопригодны для масштабирования на сколь-либо существенные количества продукта, суммарная потребность которого как диагностического препарата может достигать нескольких сотен килограмм. Учитывая такие объемы производства, следует иметь ввиду, что единственным экономически приемлемым источником изотопной метки для получения карбамида, меченного изотопом 13С, является 13СО 2.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ синтеза меченого карбамида из меченого диоксида углерода и аммиака по реакции Базарова:

*СO 2+2NH3способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2*CONH2+H2O

Синтез проводят при 135°С в запаянной ампуле с выходом продукта 40% (Myerson, A.L., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2436).

К недостаткам метода следует отнести как невысокий выход в расчете на дорогостоящее меченое сырье, так и промежуточное образование токсичного цианата аммония:

*CO 2+2NH3способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2*COONH4способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 N*CONH4способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 NH2*CONH2.

Выход удается повысить до 80%, если проводить реакцию при 200°С и давлении 196 атм (Мэррей А., Уильямс Д.Л. Синтезы органических соединений с изотопами углерода, Изд-во ИЛ, М., 1961). В этих условиях образование токсичного цианата аммония не происходит (Kirk-Othmer, Encyclopedy of Chem. Technology, 4th ed., v.11, p.297). Однако очень высокое давление, необходимое для достижения приемлемого выхода, требует применения специальной аппаратуры, что снижает привлекательность метода. Особенно негативно с экономической точки зрения это может сказаться при масштабировании с целью наработки укрупненных партий продукта. К тому же реакция равновесна, а рецикл исходных реагентов без технологических потерь дорогостоящего меченого диоксида углерода при высоких давлениях представляется довольно сложной технической задачей.

Задача, решаемая изобретением, состоит в создании малостадийного, малоотходного и экологически безопасного метода синтеза карбамида, меченного стабильным изотопом 13C, обеспечивающего при этом фармакопейное качество продукта. Наиболее близким к предлагаемому способу по используемому сырью является взаимодействие меченого диоксида углерода (13СО2) с аммиаком по реакции Базарова, которое можно рассматривать в качестве прототипа предлагаемого способа.

Технический результат от заявляемого способа состоит в смягчении реакционных условий, в повышении производительности единицы объема аппаратов, в повышении технологичности метода выделения продукта, в снижении потерь изотопной метки за счет повышения выхода продукта, а также в исключении из процесса высокотоксичных и взрывоопасных веществ, таких как цианаты, которые могут повлиять на фармакопейное качество продукта и безопасность производства.

Технический результат достигается использованием оксида пропилена в двухстадийном методе синтеза, включающем предварительное взаимодействие меченого CO2 и оксида пропилена с образованием пропиленкарбоната по реакции

способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826

в присутствии катализатора при давлениях 1.3-1.5 МПа и температуре 120°-130°С с практически количественным выходом пропиленкарбоната (стадия 1) с последующим выделением пропиленкарбоната и аммонолизом выделенного пропиленкарбоната по реакции

способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826

при давлении 5.0-7.0 МПа и температуре 130°-150°С с выходом не менее 95% на взятый пропиленкарбонат (стадия 2). Реакционное давление на первой стадии может лишь незначительно превышать давление насыщенных паров оксида пропилена (около 1 МПа при 120°С) на 0.3-0.5 МПа, т.е. составлять 1.3-1.5 МПа. Скорость реакции при температуре менее 120°С заметно снижается, увеличение температуры выше 130°С не вызывает существенного прироста выхода продукта.

В качестве катализатора 1 стадии использовали комплексы ZnBr 2 с третичным органофосфином или хлоридом 1-бутил-3-метилимидазолия ([ВМIМ]Сl) как приготовленный заранее, так и образующийся in citu, при мольном отношении оксида пропилена к катализатору 500-2000:1 с последующим выделением меченного пропиленкарбоната.

При осуществлении стадии 2 технический результат в отношении увеличения выхода, смягчения реакционных условий, повышения чистоты конечного продукта и улучшения технологичности метода достигается использованием пропиленкарбоната в качестве исходной реакционной среды, в которой аммиак хорошо растворим, а по мере протекания процесса пропиленкарбонат превращается в пропиленгликоль, из которого основное количество целевого карбамида высаживается после завершения реакции растворителем эфирного типа, в частности тетрагидрофураном. Аммонолиз пропиленкарбоната проводят при давлении 5.0-7.0 МПа и температуре 130°-150°С.

Снижение температуры ниже 130°С нецелесообразно, так как приводит к значительному увеличению продолжительности процесса, а повышение выше 150°С приводит к уменьшению селективности процесса. Уменьшение давления ниже 5 МПа снижает конверсию пропиленкарбоната в целевой карбамид и вызывает необходимость увеличения времени контакта, что приводит к повышению содержания примеси гидроксипропилмочевины, а увеличение давления выше 7 МПа также приводит к снижению селективности процесса из-за этой примеси. Кроме того, чрезмерное увеличение давления требует большего расхода аммиака и удорожает оборудование.

Выделение карбамида, меченного стабильным изотопом 13С, осуществляют обработкой циклическим или ациклическим эфиром.

Осуществление настоящего изобретения иллюстрируют приведенные ниже примеры.

Пример 1

Синтез меченого пропиленкарбоната проводили на установке, включающей реактор-автоклав объемом 300 мл, мерную емкость для дозирования оксида пропилена, емкость для временного хранения рециклизованного меченого СО2 и насос-компрессор для перемещения СO 2 из автоклава в емкость временного хранения. В автоклав помещают заданное количество безводного бромида цинка и трифенилфосфина в соотношении 1:2 (каталитический комплекс образуется in situ), далее автоклав вакуумируют и с помощью дозирующего устройства вводят 30 мл (d25=0.825; 24.9 г, 0.429 моль) оксида пропилена (мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка - 1000). Затем в автоклаве создают избыточное давление 1.5 МПа посредством подачи меченого СО2 и нагревают до реакционной температуры 120°С. Момент выхода на температурный режим принимают за начало реакции. В результате нагрева реакционное давление кратковременно повышается до 3.5-4.0 МПа и затем начинает снижаться. Далее давление поддерживают в интервале 1.3-1.5 МПа посредством периодической подачи СО2. После заданного времени выдержки автоклав охлаждают до комнатной температуры и определяют конверсию оксида пропилена методом ГЖХ. Время реакции 4 часа, конверсия оксида пропилена 91.3%.

Пример 2

Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 1, за исключением того, что мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно 500. Конверсия оксида пропилена составила 96.4%.

Пример 3

Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 1, за исключением того, что вместо трифенилфосфина используют BMIMCl (BMIMCl - хлорид 1-бутил-3-метилимидазолия), а мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно 2000. Конверсия оксида пропилена за 3 часа составила 99.7%.

Пример 4

Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 3, за исключением того, что мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно 1500. Конверсия оксида пропилена за 3 часа составила 99.9%.

Пример 5

Синтез меченого пропиленкарбоната проводят согласно примеру 4, за исключением того, что качестве катализатора вместо отдельных компонентов (ZnBr2 и BMIMCl) используют заранее приготовленный комплекс ZnBr2(BMIM)2Cl2; мольное соотношение оксид пропилена/бромид цинка равно 1500, а температура проведения процесса - 130°С. Конверсия оксида пропилена за 3 часа составила 99.9%.

Пример 6

Взаимодействие оксида пропилена с 13СО2 осуществляют как в примере 4 за исключением загрузки оксида пропилена (150 мл, 123.750 г, 2.131 моль) и с использованием рецикла непрореагировавшего 13СО2. Для предотвращения потерь дорогостоящего меченого сырья после завершения реакции непрореагировавший 13СO2 практически количественно извлекают из автоклава в емкость временного хранения и возвращают в процесс на следующем технологическим цикле - осуществляют рецикл 13СО2. По завершении извлечения непрореагировавшего 13СО2 автоклав вскрывают, выгружают реакционную смесь. Отделение продуктового пропиленкарбоната от катализатора проводят путем перегонки в высоком вакууме.

Технологический цикл повторяют еще два раза, направляя в автоклав сначала рециклизованный 13CO2 из емкости временного хранения, а затем свежий из баллона. После отделения продукта от катализатора получают выход пропиленкарбоната на загруженный оксид пропилена 97.6%, выход по израсходованному 13CO2 - 98.8% (технологические потери в расчете на 13CO2 - 1.2%). Посторонние примеси по ГЖХ не обнаружены.

Пример 7

В автоклав объемом 300 мл помещают 30.330 г (0.2942 моль) 13C-пропиленкарбоната. Автоклав продувают аргоном (3×1.0 МПа) и с помощью насоса-дозатора вводят 60 мл (d20 0.61, 36.6 г, 2.15 моль) жидкого аммиака. Автоклав нагревают до 150°С и устанавливают необходимое начальное давление 7.0 МПа подачей аммиака насосом, периодически фиксируют давление. После того как давление достигает значения 5,8 МПа реакционную смесь выдерживают еще как минимум 30 мин (суммарно 120 мин), затем отключают обогрев автоклава, дают температуре самопроизвольно снизиться до 100°С и термостатируют автоклав при 30°С. Избыток газообразного аммиака стравливают, растворенный аммиак удаляют при пониженном давлении.

После вскрытия автоклава к реакционной смеси добавляют осадитель - тетрагидрофуран (ТГФ) (80-100 мл). Осадок карбамида отфильтровывают, несколько раз последовательно промывают на фильтре ТГФ (2×20 мл) и эфиром (2×40 мл), после чего основную порцию карбамида высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Дополнительное количество карбамида выделяют из растворов. Для этого все фильтраты и экстракты объединяют, легколетучие растворители отгоняют на роторном испарителе, пропиленгликоль нацело отгоняют в вакууме масляного насоса (0.05-0.1 мм Hg) при нагревании на водяной бане. К кубовому остатку добавляют 10 мл ТГФ, осадок карбамида отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ и эфиром и очищают перекристаллизацией из ацетонитрила.

Суммарный выход карбамида составил 84.4% (табл.1).

Пример 8

Аммонолиз пропиленкарбоната проводят согласно примеру 7, за исключением температуры (130°С), давления (5.9-5,0 МПа) и времени реакции (180 мин). Суммарный выход карбамида составил 93% (табл.1).

Пример 9

Реакцию аммонолиза проводят аналогично примеру 7, за исключением времени реакции (200 мин), температуры (130°С) и способа выделения карбамида. При выделении основной порции продукт после промывки на фильтре переносят в экстрактор Сокслета и обрабатывают эфиром для удаления следов 1,2-пропиленгликоля и ТГФ, после чего высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Для получения дополнительной порции карбамида пропиленгликоль из остатка, полученного после удаления легколетучих растворителей, отгоняют, оставляя 10-15% от первоначального объема (при полной отгонке пропиленгликоля), побочная гидроксипропилмочевина в значительной степени осаждается и дополнительная порция становится более грязной. Затем к кубовому остатку добавляют 15 мл ТГФ и тщательно перемешивают. Осадок карбамида отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ (4×10 мл), эфиром (4×10 мл) и высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Выход основной порции карбамида - 84.4%, дополнительной - 8.9%. Суммарный выход - 93.3% (см. табл.1).

Таблица 1.
Аммонолиз пропиленкарбоната при варьировании реакционной температуры, давления и длительности процедуры
При

мер
Давление, МПа* T, °С Время, мин** Выход, %
Основная порция (примеси, вес.%) Дополнительная порция (примеси, вес.%) Суммарно
77.0-5.8 150 120 80,2 4,2 (не идентифидир. окрашенные) 84,4
(25-35) (ТГФ 0,08)
8 5.9-5.0 130 180 86,7 6,3 (2-гидроксипропилмочевина, 0,53; ацетонитрил, 0,07) 93.0
(140-150) (ТГФ, 0,05)
9 5.9-5.0 130 200 84.4 8,9 (2-гидроксипро

пилмочевина, 0,25)
93,3
(150-160) (нет)
*Указано давление в начале и конце процесса
**В скобках указан период завершения интенсивного падения давления (от момента выхода на температурный режим).

Примеры 10-13

Эти примеры иллюстрируют проведение процесса при увеличенных загрузках пропиленкарбоната, что позволяет сократить относительные механические потери дорогостоящего 13С-карбамида при выделении. Варьировали время реакции (160-190 мин) и величины загрузок (таблица 2).

В автоклав объемом 300 мл помещают соответствующую загрузку 13C-пропиленкарбоната (таблица 2). Автоклав продувают аргоном (3×1.0 МПа) и с помощью насоса вводят 60 мл (d20 0.61, 36.6 г, 2.15 моль) жидкого аммиака, что составляет ~90% от стехиометрии. Автоклав нагревают до 130°С и вводят аммиак насосом до общего давления 5.5 МПа, поддерживая его в интервале 5.0-5.5 МПа. После прекращения падения давления реакционную смесь выдерживают еще как минимум 30 мин, затем отключают обогрев автоклава, дают температуре самопроизвольно снизиться до 100°С и термостатируют автоклав при 30°С. Избыток газообразного аммиака стравливают, растворенный аммиак удаляют при пониженном давлении. После вскрытия автоклава реакционную смесь переносят в прибор для промывки от пропиленгликоля, оснащенный мешалкой и донным стеклянным фильтром с краном, добавляют 400 мл ТГФ и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем ТГФ сливают через фильтр и операцию повторяют дважды (сначала еще 400 мл ТГФ, а затем 400 мл эфира). Продукт после промывки переносят в экстрактор Сокслета и обрабатывают эфиром для удаления следов 1,2-пропиленгликоля, после чего высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Суммарный выход основной порции 13 С-карбамида, полученной в примерах 10-13, составил 87.07% (см. таблицу 2).

Пример 14

Этот пример иллюстрирует выделение дополнительного количества карбамида после извлечения основной порции в примерах 10-13.

Дополнительная порция 1. Для получения дополнительного количества карбамида фильтраты и экстракты из примеров 10-13 объединяют, легколетучие растворители отгоняют на роторном испарителе, из полученного остатка отгоняют ~80% пропиленгликоля в вакууме масляного насоса (0.05-0.1 мм Hg) при нагревании на водяной бане. К кубовому остатку добавляют 100 мл ТГФ, осадок карбамида отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ и эфиром и очищают перекристаллизацией из ацетонитрила с горячим фильтрованием, сушат, промывают на фильтре эфиром 4×40 мл, после чего высушивают в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Выход 4.3% в расчете на загруженный в примерах 10-13 13 C-пропиленкарбонат (см. таблицу 2).

Дополнительная порция 2. Все фильтраты, полученные при выделении Дополнительной порции 1, упарили, от полученного остатка отогнали пропиленгликоль в вакууме 0,03 мм Hg при нагревании на водяной бане. Кубовый остаток 20,03 г смешивают с 70 мл ТГФ и подвергают аммонолизу при температуре 150°С и давлении 7 МПа в течение 3 часов. После удаления аммиака и вскрытия автоклава продукт отфильтровывают, промывают на фильтре ТГФ (2×50 мл), эфиром (1×50 мл) и перекристаллизовывают из ацетонитрила с горячим фильтрованием; сушат, промывают на фильтре эфиром 4×40 мл. Окончательную осушку проводят в вакууме 0,05 мм Hg при 80°С. Выход 3.83% в расчете на загруженный в примерах 10-13 13C-пропиленкарбонат (см. таблицу 2).

Суммарный выход 13 С-карбамида в примерах 10-14 95.2%. С учетом выхода 13 C-пропиленкарбоната по 13СО2 98.8% (пример 6), общий выход 13С-карбамида по 13СО 2 в двухстадийном процессе 94.05%. Таким образом, предложенный способ получения карбамида, меченного изотопом 13С, обеспечивает высокий выход продуктов на обеих стадиях процесса, высокую производительность единицы объема аппарата, повышение безопасности первой стадии и достижение фармакопейных требований к карбамиду.

Таблица 2.
Аммонолиз 13C-пропиленкарбоната при увеличенных загрузках
При

мер
Время, мин Загрузка пропиленкарбоната- 13С, г (моль) Получено 13С-карбамида, г (моль) Выход, %Т пл.,°С Примеси, вес.%
10 160120.280 (1.1669) 61.240 (1.0032) 85.97 134-135Диэтиловый эфир 0,15
11180 121.050 (1.1744) 61.54 (1.0081)85.84 134-135 Диэтиловый эфир 0,15
12180 121.707 (1.1807) 63.440 (1.0392) 88.02134-135 Диэтиловый эфир 0,14
13 19058.670 (0.5692) 31.240 (0.5118) 89.91 135-135.5Диэтиловый эфир 0,14
Итого: суммарная загрузка/выход основной порции 421.707 (4.0912) 217.46 (3.5623) 87.07способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826
14Дополнительная порция 1421.707 (4.0912)10.75 (0.1761) 4.30 134.5-135Ацетонитрил 0,13
Дополнительная порция 2421.707 (4.0912)9.567 (0,1567) 3,83 133.5-135Ацетонитрил 0,17 Гидроксипропил

мочевина 0,14
ВСЕГО421.707 (4.0912) 237.78 (3,895) 95,2способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826 способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13c, патент № 2440826

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения карбамида, меченного стабильным изотопом 13С, с использованием меченого диоксида углерода и аммиака, заключающийся в том, что процесс проводят в две стадии: на первой стадии осуществляют взаимодействие меченого диоксида углерода с оксидом пропилена при температуре 120-130°С и давлении 1,3-1,5 МПа в присутствии катализатора - комплекса бромида цинка с третичным органофосфином или хлоридом 1-бутил-3-метилимидазолия при мольном отношении оксида пропилена к катализатору 500-2000:1 с последующим выделением меченого пропиленкарбоната, а затем проводят аммонолиз выделенного жидкого пропиленкарбоната при температуре 130-150°С и давлении 5,0-7,0 МПа с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что компоненты катализатора - бромид цинка и третичный органофосфин или хлорид 1-бутил-3-метилимидазолия вводят в реакционную смесь в виде индивидуальных соединений.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на первой стадии осуществляют рецикл непрореагировавшего меченого диоксида углерода.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение карбамида, меченного стабильным изотопом 13С, осуществляют обработкой циклическим или ациклическим эфиром.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2440826

patent-2440826.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K49/06 Контрастные препараты для ядерного магнитного резонанса (ЯМР); контрастные препараты для томографии

Патенты РФ в классе A61K49/06:
молекулярная визуализация -  патент 2529804 (27.09.2014)
носитель лекарственного средства, обеспечивающий контрастное усиление при мрт -  патент 2528104 (10.09.2014)
способ диагностики панкреатической гипертензии -  патент 2526917 (27.08.2014)
способ диагностики ишемии миокарда у больных кардиальным синдромом х -  патент 2502461 (27.12.2013)
способ комплексной диагностики заболеваний нижних мочевыводящих путей и окружающих тканей у мужчин -  патент 2492807 (20.09.2013)
способ предоперационной инвазивной лучевой диагностики патологических изменений в тазобедренном суставе при врожденном вывихе бедра у детей для последующего выбора метода лечения этих патологических изменений -  патент 2480157 (27.04.2013)
универсальная контактная среда -  патент 2477998 (27.03.2013)
контрастное средство для t1 и/или t2 магнитно-резонансного сканирования и способ его получения -  патент 2471502 (10.01.2013)
хелаты металлов, имеющие перфторированный пэг радикал, способы их получения и их применение -  патент 2470014 (20.12.2012)
способ диагностики распространенности опухолевого процесса у больных немелкоклеточным раком легкого -  патент 2454931 (10.07.2012)

Класс C07C273/04 из диоксида углерода и аммиака

Класс C07C275/06 ациклического насыщенного углеродного скелета

Класс C07B59/00 Введение изотопов элементов в органические соединения

Патенты РФ в классе C07B59/00:
реагенты и способы введения радиоактивной метки -  патент 2524284 (27.07.2014)
меченые молекулярные визуализирующие агенты, способы получения и способы применения -  патент 2523411 (20.07.2014)
равномерномеченный тритием пиро-glu-his-pro-nh2 -  патент 2513852 (20.04.2014)
лиганды для визуализации иннервации сердца -  патент 2506256 (10.02.2014)
равномерномеченный тритием (3as,5s,6r,7ar,7bs,9as,10r,12as,12bs)-10-[(2s,3r,4r,5s)-3,4-дигидрокси-5,6-диметил-2-гептанил]-5,6-дигидрокси-7а,9а-диметилгексадекангидро-3н-бензо[c]индено[5,4-е]оксепин-3-он -  патент 2499786 (27.11.2013)
способ увеличения радиоактивности меченных тритием органических соединений при их получении с помощью метода термической активации трития -  патент 2499785 (27.11.2013)
селективное введение радиоактивной метки в биомолекулы -  патент 2491958 (10.09.2013)
способ получения дитритийдифторбензола источника фторированных нуклеогенных фенил-катионов -  патент 2479561 (20.04.2013)
способ получения радиоактивного, меченного фтором органического соединения -  патент 2476423 (27.02.2013)
способ получения (13c2-карбонил)диметилфталата -  патент 2470008 (20.12.2012)

Наверх