ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

средство для лечения хронической венозной недостаточности

Классы МПК:A61K36/15 Pinaceae (семейство хвойных), например сосна или кедр
A61K31/385  с двумя или более атомами серы в одном и том же кольце
A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин
A61P9/14 вазопротекторы; антигеморройные средства; средства для лечения варикозного расширения вен; капиллярные стабилизаторы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН НИИ фармакологии СО РАМН (RU),
Плотников Марк Борисович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-12-16
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения хронической венозной недостаточности. Средство для лечения хронической венозной недостаточности содержит дигидрокверцетин и липоевую кислоту в соотношении 1:1 (вес.ч.). Вышеописанное средство эффективно для лечения хронической венозной недостаточности. 1 ил., 4 табл.

Рисунки к патенту РФ 2438686

средство для лечения хронической венозной недостаточности, патент № 2438686

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, применяемых для лечения хронической венозной недостаточности (ХВН).

ХВН - синдром, характеризующийся нарушением кровотока в венозном бассейне, повышенным венозным давлением, нарушением работы венозных клапанов, снижением дренажной функции лимфатической системы, развитием отека, нарушением микроциркуляции, повышением проницаемости капиллярной системы, развитием воспаления [4].

Известно применение средства «Геспередин+диосмин» (Детралекс, Servier, Франция) в терапии ХВН, которое оказывает антиоксидантное, венотонизирующее действие, улучшает лимфотонический дренаж, улучшает микроциркуляцию, повышает резистентность капилляров [1, 4].

Известно применение средства «Троксерутин» (Троксевазин, Balranpharma, Болгария) при лечении ХВН в качестве антиоксидантного, противоотечного, противовоспалительного, венотонизирующего и ангиопротекторного средства [1, 4].

Известно применение средства «Эсцин» (Эскузан, Schering, Германия) в терапии ХВН, который оказывает противоотечное, противовоспалительное, венотонизирующее и ангиопротекторное действие [1, 4].

Наиболее близким «прототипом» к заявляемому является «Детралекс», представляющий собой комплекс двух активных веществ, обладающих антиоксидантной активностью: диосмина и гесперидина.

Задачей изобретения является расширение номенклатуры средств для лечения ХВН.

Поставленная задача решается созданием средства, содержащего дигидрокверцетин и липоевую кислоту в следующем соотношении 1:1 (вес. ч.).

Дигидрокверцетин обладает антиоксидантной, гиполипидемической, гепатопротекторной, капилляропротекторной и противовоспалительной активностью [2].

Липоевая кислота обладает антиоксидантной активностью, участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, проявляет липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает детоксицирующее действие при различных интоксикациях [1].

Использование смеси дигидрокверцетина и липоевой кислоты в качестве средства для лечения ХВН в литературе не описано.

Ранее данное средство не использовалось.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве флеботропного средства используют смесь дигидрокверцетина и липоевой кислоты. Данное свойство явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники.

Смесь дигидрокверцетина и липоевой кислоты можно использовать для лечения хронической венозной недостаточности, варикозной болезни, посттромбофлебической болезни.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".

Новые свойства смеси дигидрокверцетина и липоевой кислоты были обнаружены экспериментально.

Эксперименты по изучению антиоксидантной и противоотечной активности проведены на 15 крысах-самцах Вистар массой 250-350 г. Хроническую венозную недостаточность создавали путем ограничения кровотока в полой вене. Для этого у животных под эфирным наркозом проводили лапаротомию, выделяли участок каудальной полой вены проксимальнее правой почечной вены и подводили под него лигатуру. После чего в бедренную вену вводили гепарин в дозе 250 ЕД/кг и осуществляли частичную окклюзию каудальной полой вены (на 2/3). У ложнооперированных животных полностью повторяли оперативное вмешательство, исключая этап окклюзии сосуда. Животным опытной группы ежедневно внутрижелудочно в течение 14 суток вводили смесь дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг) в виде взвеси в 1% крахмальной слизи; крысам контрольной и ложнооперированной групп внутрижелудочно вводили 1% крахмальную слизь в эквиобъемном количестве. Первое введение осуществляли через сутки после оперативного вмешательства, последнее - за час до измерения параметров.

Измерение венозного давления, забор образцов крови для получения плазмы и последующего измерения ХЛ и забор мышц голени для последующего приготовления гистологических препаратов проводили на 14-е сутки, через 1 ч после последнего введения смеси дигидрокверцетина и липоевой кислоты.

Объем стопы задних конечностей определяли онкометрическим методом у бодрствующих крыс. Затем крыс наркотизировали диэтиловым эфиром и внутривенно вводили гепарин в дозе 250 ЕД/кг. Давление в каудальной полой вене измеряли прямым методом на уровне впадения в нее подвздошной вены. Доступ осуществлялся через бедренную вену. Забор проб цельной крови проводили из общей сонной артерии крыс. Для этого у животных под эфирным наркозом выделяли общую сонную артерию, сосуд перевязывали и проксимально вставляли тефлоновый катетер. Плазму получали методом центрифугирования при 1800 g на центрифуге РС-6.

Антиоксидантную активность оценивали по хемилюминесценции плазмы крови. Приготовление смеси для регистрации реакции ХЛ проводили в следующей последовательности: в кювету хемилюминометра Lumat LB9507 (Berthold Technologies, Швеция) наливали 2 мл дистиллированной воды, затем добавляли 100 мкл плазмы крови, тщательно перемешивали и затем, непосредственно, перед регистрацией свечения пробы в кювету добавляли 250 мкл 0,01Н раствора люминола в фосфатном буфере. ХЛ плазмы крови регистрировали в течение десяти минут и вычисляли по формуле: ХЛ=J·n/t, где J - количество регистрируемых единиц RLU ("relative light units"- относительная единица света, равна 10 фотонам), n - разведение пробы в кювете хемилюминометра, t - время экспозиции. ХЛ выражали в (КШ/мл)/сек. Антиоксидантная активность плазмы обратно пропорциональна величине ее хемилюминесценции.

После эвтаназии (передозировка эфирного наркоза) у животных забирали часть мышцы голени. Для гистологического исследования кусочки мышц фиксировали в 10% нейтральном формалине, затем обезвоживали в серии спиртов восходящей концентрации, заливали в парафин и изготавливали поперечные срезы толщиной 5 мкм. Депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином и эозином. На гистологических препаратах мышцы голени с помощью программы «Adobe Photoshop CS2» оценивали площадь интерстициального пространства по отношению к стандартной площади ткани (в %) в полях зрения при десятикратном увеличении.

Результаты исследования антиоксидантной и противоотечной активности смеси дигидрокверцетина и липоевой кислоты представлены в примерах 1-6, таблицах 1-3 и на чертеже 1.

Эксперименты по изучению лимфокинетической активности выполнены на 12 крысах-самцах Вистар массой 250-300 г. Животные были разделены на 3 групп по 6 животных в каждой группе. Вещества в виде взвеси в 1% крахмальной слизи или эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи вводили однократно внутрижелудочно через зонд за один час до забора лимфы. Крысы группы контроля получали 1% крахмальную слизь, животные опытной группы - смесь дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг).

Для оценки лимфокинетического эффекта у исследуемых веществ использовали методику определения количества лимфы, поступающей из катетеризированной млечной цистерны крыс (cisterna chili). Забор лимфы осуществляли под тиопенталовым наркозом (60 мг/кг, внутрибрюшинно).

Лимфу стабилизировали гепарином в конечной концентрации 50 ЕД/мл. Определяли количество лимфы, оттекающей из млечной цистерны на единицу массы за единицу времени. Скорость лимооттока выражали в мкл/кг·мин [3].

Результаты исследования лимфокинетической активности смеси дигидрокверцетина и липоевой кислоты представлены в примерах 7, 8 и таблице 4.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ «Statistica 8.0». Данные представлены в виде средство для лечения хронической венозной недостаточности, патент № 2438686 где средство для лечения хронической венозной недостаточности, патент № 2438686 - среднее значение, s - стандартная ошибка среднего значения. Для оценки достоверности межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U test.

Пример 1. В группе ложнооперированных животных на 14-е сутки венозное давление составило 40,8±2,9 мм вод.ст. Объем стоп задних конечностей составил 1,89±0,01 мл. Площадь интерстициального пространства к стандартной площади ткани составила 32,2±1,3% (таблица 1-3).

Таблица 1
Влияние курсового (14 дней) внутрижелудочного введения смеси дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг) на венозное давление (Р) у крыс с хронической венозной недостаточностью.
Группы животных Р, мм вод.ст.
Ложнооперированные (n=5)40,8±2,9
Контроль (n=5) 112,0±3,7*
Дигидрокверцетин и липоевая кислота (n=5) 103,2±4,0#
* - р<0,05 по сравнению со значениями у ложнооперированных животных;
- р-0,1 по сравнению со значениями у контрольных животных.

Таблица 2
Влияние курсового (14 дней) внутрижелудочного введения смеси дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг) на объем стоп задних конечностей у крыс с хронической венозной недостаточностью.
Группы животных Исходный объем, мл Объем на 14-е сутки, мл
Ложнооперированные (n=5)1,91±0,02 1,89±0,01
Контроль (n=5) 1,88±0,04 2,01±0,03*
Дигидрокверцетин и

липоевая кислота (n=5)
1,89±0,031,91±0,02 +
* - р<0,05 по сравнению со значениями у ложнооперированных животных;
п - р<0,05 по сравнению с исходными значениями;
+- р<0,05 по сравнению со значениями у контрольных животных.

Таблица 3
Влияние курсового (14 дней) внутрижелудочного введения смеси дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг) на отношение площади интерстициального пространства (%) к стандартной площади ткани на гистологических препаратах мышцы голени у крыс с хронической венозной недостаточностью.
Группы животных Площадь интерстициального пространства по отношению к стандартной площади ткани, %
Ложнооперированные (n=5) 32,2±1,3
Контроль (n=5)40,0±1,2 *
Дигидрокверцетин и липоевая кислота (n=5) 36,2±1,3*+
- р<0,05 по сравнению со значениями ложнооперированных животных;
- р<0,05 по сравнению со значениями у контрольных животных.

Пример 2. В группе контрольных животных на 14-е сутки венозное давление составило 112,0±3,7 мм вод.ст., что было в 2,7 раза больше чем у ложнооперированных животных. Объем стоп задних конечностей составил 2,03±0,03 мл, что было на 7,4% больше, чем у ложнооперированных животных. Площадь интерстициального пространства к стандартной площади ткани составила 40,0±1,2%, что было в 1,2 раза больше, чем у ложнооперированных животных (таблица 1-3). Таким образом, у животных с перевязкой полой веной развивает хроническая венозная недостаточность, характеризующаяся увеличением объема задних конечностей, отеком в мышечной ткани и повышенным венозным давлением.

Пример 3. В группе животных, получавших смесь дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг), на 14-е сутки венозное давление составило 103,2±4,0 мм вод.ст., что было ниже значений контроля на 8% (р=0,1) (таблица 1). Объем стоп задних конечностей составил 1,91±0,02 мл, что было на 6,0% меньше (р<0,05), чем у контрольных животных (таблица 2). Площадь интерстициального пространства к стандартной площади ткани составила 36,2±1,3%, что было на 4% меньше (р<0,05), чем у контрольных животных (таблица 3).

Таким образом, смесь дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг) на модели хронической венозной недостаточности снижает проявляет противоотечную активность, что выражалось в уменьшении объема задних конечностей и снижении интерстициального пространства. При введении исследуемой смеси также отмечена тенденция к снижению венозного давления в опытной группе животных по сравнению с контролем.

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенному к нему чертежу. На чертеже изображено влияние курсового (14 дней) внутрижелудочного введения смеси дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг) на хемилюминесценцию (ХЛ, (RLU/мл)/сек) плазмы крови у крыс с хронической венозной недостаточностью. По оси ординат - величина ХЛ, по оси абсцисс - время. 1 - ложнооперированные животные; 2 - контрольные животные; 3 - животные, получавшие смесь дигидрокверцетина и липоевой кислоты.

Пример 4. В группе ложнооперированных животных на 14-е сутки ХЛ на 1, 2, 3, 4, 5 и 10 минуте составила 0,83·10-5, 0,41·10 -5, 0,32·10-5, 0,30-10-5, 0,25-10 -5 и 0,21-10-5 (RLU/мл)/сек соответственно (чертеж 1).

Пример 5. В группе контрольных животных на 14-е сутки ХЛ на 1, 2, 3, 4, 5 и 10 минуте составила 0,79·10 -5, 0,65·10-5, 0,56·10-5 , 0,48·10-5, 0,46·10-5 и 0,38·10 -5 (RLU/мл)/сек соответственно (см. чертеж). Наблюдаемые изменения ХЛ свидетельствовали об увеличении свободнорадикальной активности плазмы у крыс с моделью хронической венозной недостаточностью.

Пример 6. В группе животных, получавших дигидрокверцетин и липоевую кислоту, на 14-е сутки ХЛ на 1, 2, 3, 4, 5 и 10 минуте составила 0,86·10-5, 0,52·10-5 , 0,44·10-5, 0,39·10-5, 0,35·10 -5 и 0,27·10-5 (RLU/мл)/сек соответственно (см. чертеж). Наблюдаемые значения ХЛ в данной группе были ниже контрольных значений, что свидетельствовало о способности смеси дигидрокверцетина и липоевой кислоты подавлять свободнорадикальные процессы, проявляя тем самым антиоксидантную активность.

Пример 7. В группе контрольных животных скорость лимфооттока составила 106±4 мкл/кг·мин (таблица 4).

Пример 8. В группе животных, получавших смесь дигидрокверцетина (50 мг/кг) с липоевой кислотой (50 мг/кг), скорость лимфооттока составила 146±8 мкл/кг·мин, что превышало значения в контрольной группе на 38% (р<0,05) (таблица 4).

Таким образом, смесь дигидрокверцетина с липоевой кислотой обладает выраженной лимфокинетической активностью.

Таблица 4
Влияние однократного внутрижелудочного введения смеси дигидрокверцетина (50 мг/кг) и липоевой кислоты (50 мг/кг) на скорость лимфооттока (мкл/кг·мин) из млечной цистерны у крыс.
Группы животных, n=6 Скорость лимфооттока, мкл/кг-мин
Контроль (n=6)106±4
Дигидрокверцетин и липоевая кислота (n=6) 146±8+
Примечание: - достоверные различия по сравнению со значениями у контрольных животных (р<0,05).

Следовательно, смесь дигидрокверцетина с липоевой кислотой представляет собой средство для лечения ХВН, проявляющее антиоксидантую активность и уменьшающее отек конечностей на модели хронической венозной недостаточности у крыс, а также увеличивающее лимфотический дренаж.

Предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств для лечения хронической венозной недостаточности.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Изд. Умеренков, 2008. - С.459, 460, 461, 642.

2. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. и др. Диквертин - новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Хим. - фарм. журн. - 1995. - № 9. - С.61-64.

3. Кузнецов А.В. Новый способ забора лимфы у животных // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1993. - № 9. - С.329-331.

4. Савельев B.C., Гологорский В.А., Кириенко А.И. и др. Флебология: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2004. - С.129-164, 409-438, 586-611 с.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Средство для лечения хронической венозной недостаточности, содержащее комплекс двух активных веществ, отличающееся тем, что в качестве активных веществ содержит смесь дигидрокверцетина и липоевой кислоты в соотношении 1:1 (вес.ч.).


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2438686

patent-2438686.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K36/15 Pinaceae (семейство хвойных), например сосна или кедр

Патенты РФ в классе A61K36/15:
способ коррекции вторичных иммунодефицитов у телят -  патент 2525426 (10.08.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином -  патент 2522214 (10.07.2014)
способ улучшения функциональных результатов низкой резекции прямой кишки -  патент 2519122 (10.06.2014)
способ снижения эндотоксикоза при гастродуоденальных кровотечениях -  патент 2517601 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
лечебно-профилактический бальзам для глаз -  патент 2512801 (10.04.2014)
иммуностимулирующее средство -  патент 2510277 (27.03.2014)
способ лечения хронической ишемии головного мозга человека -  патент 2506952 (20.02.2014)
способ лечения респираторных болезней телят -  патент 2505305 (27.01.2014)

Класс A61K31/385  с двумя или более атомами серы в одном и том же кольце

Патенты РФ в классе A61K31/385:
композиция для наружного применения, обладающая противовоспалительной, анальгетической, антиревматоидной и антибактериальной активностью и способ ее получения -  патент 2519330 (10.06.2014)
композиция липоевой кислоты в виде шариков -  патент 2501558 (20.12.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая производное 1,2-дитиолтиона, для предотвращения или лечения заболевания, обусловленного повышенной экспрессией lxr-альфа -  патент 2491065 (27.08.2013)
средство для лечения диабета, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний -  патент 2482868 (27.05.2013)
способ коррекции нарушения метаболизма углевод-белковых комплексов соединительной ткани поджелудочной железы в условиях экспериментальной пренатальной алкогольной интоксикации -  патент 2472230 (10.01.2013)
сероводородные производные нестероидных противовоспалительных лекарственных средств -  патент 2468019 (27.11.2012)
8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амин в качестве анальгезирующего средства -  патент 2453311 (20.06.2012)
способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты -  патент 2451511 (27.05.2012)
состав и способ получения твердой лекарственной формы тиоктовой кислоты -  патент 2448699 (27.04.2012)
средство, обладающее лимфокинетической активностью -  патент 2423138 (10.07.2011)

Класс A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

Патенты РФ в классе A61K31/352:
мягкие катионные митохондриальные разобщители -  патент 2527519 (10.09.2014)
способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином -  патент 2522214 (10.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и&nbsp;остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства -  патент 2506079 (10.02.2014)
способ получения рутина -  патент 2505307 (27.01.2014)
средство, имитирующее феномен посткондиционирования сердца -  патент 2502508 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения -  патент 2502507 (27.12.2013)
композиции производных флавоноидных полифенолов и их применение для борьбы с патологиями и со старением живых организмов -  патент 2499596 (27.11.2013)

Класс A61P9/14 вазопротекторы; антигеморройные средства; средства для лечения варикозного расширения вен; капиллярные стабилизаторы

Патенты РФ в классе A61P9/14:
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к фактору роста сосудистого эндотелия -  патент 2526151 (20.08.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к интерлейкину-1 -  патент 2526150 (20.08.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2526149 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
мазь для местного лечения геморроя -  патент 2517466 (27.05.2014)
способ лечения варикозной болезни нижних конечностей с использованием эндовазальной лазерной коагуляции вен -  патент 2514337 (27.04.2014)
способ многокомпонентной терапии при синдроме диабетической стопы -  патент 2508097 (27.02.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека в комплексе с раствором гомеопатических разведений антител к с-концевому фрагменту рецептора ангиотензина ii -  патент 2500425 (10.12.2013)


Наверх