селенсодержащий препарат для профилактики и лечения микроэлементоза у сельскохозяйственных животных и птиц

Формула изобретения

Селенсодержащий препарат для профилактики и лечения микроэлементоза у сельскохозяйственных животных и птиц, содержащий стабилизатор, в качестве которого используют высокомолекулярный азотсодержащий полимер, селен, взятый в наноразмерном состоянии и нулевой валентности, и воду для инъекций, отличающийся тем, что он дополнительно содержит жирорастворимый витамин Е и солюбилизатор при следующем соотношении компонентов, мас.%:

селен (Se0)	0,01-1,0
высокомолекулярный азотсодержащий полимер	0,1-10,0
солюбилизатор	0,10-20,0
витамин Е	0,01-10,0
вода для инъекций	остальное,

причем молярное соотношение витамин Е:селен находится в пределах 1:1-50:1.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ветеринарной фармации, в частности к препаратам, содержащим селен в наноразмерном состоянии, для повышения резистентности организма животных, может быть использовано для регулирования метаболических процессов и снижения частоты проявления селенового дефицита в организме животных.

Селен является биологически активным эссенциальным микроэлементом, входит в состав ряда гормонов и ферментов, играет важнейшую роль в функционировании иммунной системы. Соединения селена защищают клеточные мембраны от воздействия свободных радикалов и предотвращают их генерирование, снижая риск возникновения опухолей и развития болезней сердца и кровеносных сосудов.

В настоящее время для восполнения дефицита селена у сельскохозяйственных животных и птиц наиболее широко используются неорганические селенсодержащие препараты на основе селенита и селената натрия, однако их токсичность высока.

Более низкую токсичность проявляют используемые в настоящее время органические производные селена, такие как селенопиран, диацетофенонилселенид (ДАФС-25), диметилдипиразолил-селенид (селекор), Сел-Плекс, Селедант и др., однако их стоимость достаточно велика.

Наиболее перспективным является применение нано-селена - формы селена с размером частиц 20-60 нм. Основное преимущество нано-селена по сравнению с другими формами заключается в его гораздо более низкой токсичности, что позволяет применять его в дозах, значительно превышающих суточную потребность. Кроме этого наноселен обладает так называемым размерным эффектом, проявляющимся тем, что наночастицы являются биологически более активными и лучше накапливаются в тканях.

Уровень техники

В литературе имеется информация о препарате, содержащем селен и воду для инъекций (см. Кудрявцев А.П. Применение селена в ветеринарии. - Земля сибирская и Дальневосточная. - 1975, № 10. - С.36-37).

Недостатком данного препарата является плохая усвояемость селена и относительно высокая токсичность.

Известен препарат, содержащий селенит натрия и витамин Е, который с успехом используется для профилактики послеродовых заболеваний у крупного рогатого скота (Smith A.M. and Picciano М.Ф. Evidence for increased selenium requirement for the rat during pregnancy and lactation. - J. of Nutrition, 1986, v.H6, N6, p.1068-1079; Smith I., Hogan J. Vitamin E and selenium can help lover incident of mastitis. - Zarge anim. Veter., 1988, 43, 6, 20-24).

Недостатком данного препарата также является недостаточная усвояемость и высокая токсичность.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному эффекту и принятый авторами за прототип является препарат для лечения и профилактики нарушений обмена селена для сельскохозяйственных животных (заявка № 2008137463 от 18.09.2008, опубл. 27.03.2010), включающий селен, стабилизатор и воду для инъекций, причем в качестве стабилизатора используют высокомолекулярный азотсодержащий полимер, а селен взят в наноразмерном состоянии и нулевой валентности (Se ⁰). Недостатком данного препарата является невысокая усвояемость и биодоступность селена.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является разработка комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления размером 20-60 нм и витамина Е.

Техническим результатом, который может быть достигнут с помощью предлагаемого изобретения, является уменьшение токсичности, повышение антиоксидантного эффекта, повышение усвояемости и биодоступности селена за счет применения комплексного препарата, содержащего наночастицы нульвалентного селена с размерами от 20 до 60 нм и солюбилизированного витамина Е.

Указанный технический результат достигается за счет того, что в препарат для профилактики и лечения микроэлементоза у сельскохозяйственных животных и птиц, содержащий стабилизатор, в качестве которого используют высокомолекулярный азотсодержащий полимер; селен, взятый в наноразмерном состоянии и нулевой валентности, и воду для инъекций, согласно изобретению добавляют жирорастворимый витамин Е и солюбилизатор при следующем массовом соотношении компонентов, %: селен (Se⁰) 0,01-1,0; высокомолекулярный азотсодержащий полимер 0,1-10,0; солюбилизатор 0,10-20,0; витамин Е 0,01-10,0; вода для инъекций - остальное; причем молярное соотношение витамин Е/селен находится в пределах 1:1-50:1.

Технический результат достигается при соблюдении условий проведения процесса получения комплексного препарата, а именно:

- использование в качестве источника селена водного раствора наночастиц нульвалентного селена с концентрацией 0,1-1,0%, стабилизированного высокомолекулярным азотсодержащим полимером;

- использование в качестве солюбилизатора препарата Solutol HS-15;

- использование в качестве жирорастворимого витамина Е альфа-токоферол ацетата;

- молярное соотношение витамин Е/селен должно быть в пределах 1:1-1:50.

Сущность получения агрегативно устойчивой системы, содержащей наночастицы селена в нулевой степени окисления и витамина Е, состоит в следующем.

Наночастицы элементарного селена в виде шестичленных циклов различной конформации, стабилизированные макромолекулами азотсодержащего полимера (в частности поливинилпирролидона), взаимодействуют с частицами солюбилизированного жирорастворимого витамина Е с образованием агрегативно устойчивой системы, не расслаивающейся при хранении. Размер наночастиц селена в образовавшейся системе не превышает 60 нм.

Осуществление изобретения

Примеры конкретного получения комплексного селенсодержащего препарата в виде агрегативно устойчивой системы, содержащей наночастицы селена в нулевой степени окисления и витамин Е.

Пример 1

Препарат получают смешиванием в химическом реакторе водного раствора нульвалентного наноселена, стабилизированного азотсодержащим полиэлектролитом, с раствором альфа-токоферола ацетата в солюбилизаторе, с последующей обработкой полученной системы ультразвуковым излучением для стерилизации и дополнительного диспергирования готового продукта, при этом берут следующие соотношения компонентов (в мас.%):

Селен	0,01
Высокомолекулярный N-содержащий полимер	0,2
Солюбилизатор (SolutolHS-15)	1,0
Витамин Е	3,0
Вода	Остальное
Витамин Е/селен (моль/моль)	50:1

Полученный комплексный селенсодержащий препарат расфасовывается в тару методом асептического розлива.

Пример 2 (оптимальный)

Препарат получают смешиванием в химическом реакторе водного раствора нульвалентного наноселена, стабилизированного азотсодержащим полиэлектролитом, с раствором альфа-токоферола ацетата в солюбилизаторе, с последующей обработкой полученной системы ультразвуковым излучением для стерилизации и дополнительного диспергирования готового продукта, при этом берут следующие соотношения компонентов (в мас.%):

Селен	0,10
Высокомолекулярный N-содержащий полимер	2,0
Солюбилизатор.(Solutol HS-15)	10,0
Витамин Е	3,0
Вода	Остальное
Витамин Е/селен (моль/моль)	5:1

Полученный комплексный селенсодержащий препарат расфасовывается в тару методом асептического розлива.

Пример 3

Препарат получают смешиванием в химическом реакторе водного раствора нульвалентного наноселена, стабилизированного азотсодержащим полиэлектролитом, с раствором альфа-токоферола ацетата в солюбилизаторе, с последующей обработкой полученной системы ультразвуковым излучением для стерилизации и дополнительного диспергирования готового продукта, при этом берут следующие соотношения компонентов (в мас.%):

Селен	1,0
Высокомолекулярный N-содержащий полимер	20,0
Солюбилизатор..(Solutol HS-15)	20,0
Витамин Е	6,0
Вода	Остальное

Витамин Е/селен (моль/моль)1:1

Полученный комплексный селенсодержащий препарат расфасовывается в тару методом асептического розлива.

Результаты токсикологических исследований комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина В приведены в таблице 1.

Для токсикологических исследований использовали клинически здоровых белых мышей массой 20-22 г. Исследования проводили согласно «Методических указаний по токсикологической оценке новых препаратов для лечения и профилактики незаразных болезней животных» (ВНИИ незаразных болезней животных, 1987 г.). Способом введения был выбран парентеральный, т.к. этот препарат предназначен для внутримышечного введения сельскохозяйственным животным.

Таблица 1
Острая токсичность комплексных препаратов на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е при однократном внутрибрюшинном введении для белых мышей (мг/кг).
Вид препарата	Параметры токсичности	SLD50
МПД	LD16	LD50	LD84	LD100
Пример 1	12	14	18,3	23,5	24,0	±0,16
Пример 2	11,2	26,35	34,97	45,55	57,65	±0,04
Пример 3	4,36	4,62	6,11	7,25	7,20	±0,02
Наноселен (прототип)	10,2	25,4	33,0	44,2	56,4	±0,3

Полученные результаты свидетельствуют, что новая лекарственные форма селенсодержащего препарата по своим токсикологическим характеристикам относится к малоопасным для теплокровных животных веществам и позволяет, в соответствии с ГОСТ 121.007-76, отнести ее к IV и III классу опасности соответственно.

Результаты биохимических исследований комплексных препаратов на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е, приведены в таблице 2.

Таблица 2
Результаты биохимического анализа крови кроликов
Вид препарата	Активность ферментов	Содержание малонового диальдегида, %
Каталазы через 14 дней	Пероксидазы через 14 дней	Аспартат-аминотрансферазы через 5 дней	Аланин-аминотрансферазы через 5 дней
Пример 1	0,56±0,02	17,9±7,4	1,70±0,02	1,79±0,11	1,48±0,56
Пример 2	0,95±0,17	27,4±3,6	2,21±0,05	2,13±0,08	0,75±0,08
Пример 3	0,48±0,06	18,2±2,8	1,95±0,04	1,77±0,63	1,22±0,15
Наноселен (прототип)	0,84±0,08	25,1±0,89	2,13±0,17	1,95±0,15	0,88±1,32

Для оценки влияния комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е на организм и прирост живой массы использовали клинически здоровых кроликов.

Таблица 3
Динамика живой массы кроликов после применения комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е в дозе 0,025 мг/кг, кг
Вид препарата	До введения	Через 8 дней	Через 15 дней	Через 23 дня	Через 31 день
Пример 1	2,15±0,1	2,25±0,3	2,35±0,2	2,44±0,8	2,56±0,4
Пример 2	2,25±0,1	2,40±0,4	2,52±0,1	2,62±0,2	2,74±0,1
Пример 3	2,22±0,2	2,37±0,1	2,45±0,4	2,55±0,1	2,66±0,1
Наноселен (прототип)	2,20±0,4	2,40±0,3	2,50±0,4	2,6±0,4	2,7±0,3

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что применение препарата способствует активизации системы антиоксидантной защиты организма, что выражается в увеличении активности каталазы, пероксидазы и снижении концентрации малонового диальдегида в крови - недоокисленного продукта свободнорадикальных реакций.

Кроме этого отмечен прирост живой массы кроликов при использовании комплексного селенсодержащего препарата по сравнению с прототипом.

Предлагаемое изобретение по сравнению с прототипом имеет следующие преимущества:

- уменьшение токсичности;

- повышение антиоксидантного эффекта;

- более высокую усвояемость, выражающуюся в привесах живой массы.