способ получения диацетата бетулинола

Формула изобретения

Способ получения диацетата бетулинола из бересты березы ацетилированием уксусной кислотой при нагревании, отличающийся тем, что бересту предварительно активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-300 с.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к лесохимической промышленности и переработке отходов древесины и касается получения из бересты (наружного слоя коры березы) диацетата бетулинола.

Диацетат бетулинола - 3 , 28 - диацетокси- луп 20 (29)-ен (1) является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.

Диацетат бетулинола (С₃₄Н₅₄О₄) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевое, гепатопротекторное, гиполипидемическое, желчегонное действие и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности.

Известные способы получения диацетата бетулинола в основном базируются на реакциях ацетилирования бетулина, выделенного из коры березы.

Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида [Сымон А.В, Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность. - Биоорганическая химия, 2005, том 31, № 3, с.320-325].

Недостатками данного способа является использование токсичных и дорогостоящих химикатов, необходимость применения дополнительных стадий для выделения бетулинола из бересты.

Известен способ получения диацетата бетулинола при ацетилировании бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C₁-С₄ в присутствии катализатора [RU 2150473, опубл. 2000.06.10]. В соответствии с известным способом диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол: уксусная кислота и бетулинол: алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют пара-толуолсульфокислоту. Смесь кипятят в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°С. Полученный продукт содержит до 93% диацетата бетулинола.

Недостатки данного способа связаны с использованием дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты) и дополнительной стадией выделения бетулинола из бересты.

Известен способ получения диацетата бетулинола из бересты [US 20090318719, от 24.12.2009]. В данном способе бетулинол, содержащийся в предварительно обработанной водой и высушенной бересте, ацетилируют ангидридом уксусной кислоты в присутствии третичного амина. После ацетилирования бересту высушивают при температуре от 50 до 100°С и затем извлекают из бересты продукт методом суперкритической экстракции углекислым газом при давлении 28-35 МПа и температуре от 50 до 100°С. Затем полученный продукт перекристаллизовывают в смеси, содержащей хлороформ и спирты (от метанола до пентанола и бутанола), с получением диацетата бетулинола.

Недостатки данного способа связаны с использованием дорогостоящих химикатов и высокого давления при суперкритической экстракции.

Наиболее близким к заявленному способу является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бересты березы уксусной кислотой при нагревании [RU 2324700, опубл. 20.05.2008].

Недостатки данного способа - невысокий выход продукта, большая продолжительность процесса ацетилирования (8-13 часов).

Задачей данного изобретения является повышение выхода диацетата бетулина из бересты березы и сокращение продолжительности процесса ацетилирования бересты.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения диацетата бетулинола из бересты березы ацетилированием уксусной кислотой при нагревании согласно изобретению бересту предварительно активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-300 с.

В отличие от прототипа бересту предварительно активируют водяным паром, что приводит к разрыхлению структуры бересты и гидролизу слабых связей в ее макромолекулярной структуре.

Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно увеличить выход диацетата бетулинола, а также сократить процесс ацетилирования до 30 мин.

Способ осуществляют следующим образом.

Бересту активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-360 с. Затем активированную бересту кипятят с уксусной кислотой в круглодонной колбе с обратным холодильником в течение 0,5-6 часов. Бересту отфильтровывают и раствор выливают в дистиллированную воду. Выпавший светло-кремовый осадок отфильтровывают и высушивают в эксикаторе. Выход продукта составляет 45-54 мас.% абсолютно сухой бересты (а.с.б.). Массовая доля диацетата бетулинола в продукте составляет 89-95%.

Перекристаллизованный из этанола диацетат бетулина желтоватого цвета имеет температуру плавления 222-223°С, что соответствует температуре плавления диацетата бетулина, полученного встречным синтезом по известным методикам.

Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: хромато-масс спектрометрии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

ИК-спектр ( , cм^-1): 3070,9 (С=С); 2953,56; 2872,73 (С-Н); 1739,93 (С=О); 1458,23; 1391,79; 1368,56 (С-С); 1246,14; 1151,11; 1108,63 (С-О-С).

Спектр ¹Н-ЯМР ( , м.д., J, Гц): 0.78 с (3Н, СН₃), 0.82 с (3Н, СН₃), 0.90 с (3Н, СН₃), 0.96 с (3Н, СН ₃), 1.32 с (3Н, СН₃), 1.61 с (3Н, СН₃ ), 0.70-1.95 м (24Н), 1.97 с (3Н, СОСН₃), 2.00 с (3Н, СОСН₃), 2.38 м (1Н, С¹⁹Н), 3.77 д, 4.18 д (2Н, C²⁸Н₂, J 11.2), 4.39 м (С³ Н), 4.52 с, 4.62 с (2Н, С³⁰Н₂).

Согласно данных хромато-масс-спектрометрии установлено, что перекристаллизованный из этилового спирта продукт ацетилирования активированной бересты березы содержит 95,3% диацетата бетулина (пик 1) и 4,7% ацетата лупеола (пик 2). На чертеже представлена хроматограмма перекристаллизованного продукта ацетилирования активированной бересты уксусной кислотой.

Таблица
Влияние условий активации бересты березы водяным паром на выход продуктов ацетилирования
№ п/п	Условия активации	Продолжительность ацетилирования, ч	Выход продуктов, мас.% от а.с.б.
Температура °С	Продолжительность, с		Без активации
1	180	60	0,5	47	20
2	180	120	2,0	51	30
3	180	300	0,5	54	20
4	200	240	4,0	47	38
5	240	180	0,5	40	20

Из таблицы видно, что кратковременная активация бересты березы водяным паром позволяет увеличить в 2-2,5 раза выход продукта при продолжительности ацетилирования 30 минут.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. Навеска 30 г бересты, активированной при температуре 180°С и продолжительности 60 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 30 минут. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход полученного продукта 47% от массы а.с. бересты.

Пример 2. Навеска 30 г бересты активированной при температуре 200°С и продолжительности 240 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 4 часов. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход продукта 50% от массы а.с. бересты.

Пример 3. Навеска 30 г бересты активированной при температуре 240°С и продолжительности 180 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 30 минут. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход продукта составляет 40% от массы а.с. бересты.

Таким образом, получение диацетата бетулинола предложенным способом позволяет значительно сократить продолжительность процесса ацетилирования и повысить выход продукта.