способ коррекции эндотелиальной дисфункции препаратом "этоксидол" при l-name индуцированном дефиците оксида азота
Классы МПК: | G09B23/28 в медицине A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
Автор(ы): | Покровский Михаил Владимирович (RU), Рагулина Вера Алексеевна (RU), Сернов Лев Николаевич (RU), Корокин Михаил Викторович (RU), Стабровская Надежда Владимировна (RU), Покровская Татьяна Григорьевна (RU), Файтельсон Александр Владимирович (RU), Гудырев Олег Сергеевич (RU), Белоус Александр Сергеевич (RU), Даниленко Людмила Михайловна (RU), Пашин Евгений Николаевич (RU), Денисюк Татьяна Алексеевна (RU), Долженкова Татьяна Владимировна (RU), Титарева Людмила Викторовна (RU), Гуреев Владимир Владимирович (RU), Якушев Владимир Иванович (RU), Полянская Оксана Сергеевна (RU), Бесхмельницына Евгения Александровна (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-03-22 публикация патента:
10.11.2011 |
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого белым крысам самцам линии Wistar моделируют эндотелиальную дисфункцию внутрибрюшинным введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение семи суток. При этом степень развития дисфункции оценивают по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации. Коррекцию эндотелиальной дисфункции проводят внутрибрюшинным введением препарата «Этоксидол» в дозе 25 мг/кг один раз в день, в течение 7 дней в утренние часы. Способ обеспечивает коррекцию эндотелиальной дисфункции с помощью нового производного 3-оксипиридина в специально разработанной для этого дозе и режиме введения препарата. 2 табл.
Формула изобретения
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте белым крысам самцам линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией, моделируемой внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной NO синтазы N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 суток, оценивая степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации, внутрибрюшинно вводят препарат «Этоксидол» в дозе 25 мг/кг один раз в день, в течение 7 суток, в утренние часы.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с использованием препарата «Мексидол», описанный Покровским М.В. и соавторами в статье «Изучение эндотелиопротективного и коронарного действия производных 3-оксипиридина», опубликованной в журнале Кубанский научный медицинский вестник № 4 (109), стр.104-109. В указанной статье описаны эндотелиопротективные эффекты производного 3-оксипиридина - мексидола при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота.
Однако данный способ не охватывает оценку эндотелиопротективных эффектов нового производного 3-оксипиридина - препарата «Этоксидол» (ВНЦ БАВ, Московская обл., Старая Купавна).
Задачей изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота, включающий внутрибрюшинное введение субстанции нового производного оксипиридина этоксидола в дозе 25 мг/кг.
Поставленная задача достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции внутрибрюшинным введением лабораторному животному блокатора NO-синтазы N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 суток, проводится ее коррекция путем внутрибрюшинного введения препарата «Этоксидол» в дозе 25 мг/кг в течение 7 суток.
Способ осуществляется следующим образом.
Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 180-200 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно ежедневно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 суток. «Этоксидол» (ВНЦ БАВ Московская обл., Старая Купавна, Россия) вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг в течение 7 суток в утренние часы. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Biopac". Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.
При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.
Пример конкретного выполнения
Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.
Одновременное введение L-NAME и этоксидола привело к оптимальному снижению показателей исходных значений АД, так как исходные цифры АД были ниже: САД - 156,5±8,6, ДАД - 114,7±12,2 мм рт.ст. Также отмечалось потенциирование снижения показателей артериального давления в ответ на введение АХ (таблица 1).
Таблица 1 | ||||
Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции этоксидолом. | ||||
Группы животных | Функциональные пробы | САД, мм рт.ст. | ДАД, мм рт.ст. | ЧСС, уд. в мин |
Интактные | Исходные | 137,7±3,7 | 101,9±4,3 | 420,0±9,0 |
ЭЗВ с АХ | 84,3±4,5 | 38,7±2,8 | 416,0±14,0 | |
ЭНЗВ с НП | 83,0±3,7 | 42,1±4,4 | 415,0±10,0 | |
Получавшие L-NAME (25 мг/кг) | Исходные | 190,3±6,7* | 145,0±3,9* | 428,0±11 |
ЭЗВ с АХ | 110,6±5,2* | 82,8±6,6* | 426,0±14,0 | |
ЭНЗВ с НП | 88,7±4,7 | 50,8±4,2 | 426,0±13,0 | |
L-NAME (25 мг/кг) + этоксидол (25 мг/кг) | Исходные | 156,5±8,6** | 114,7±12,2** | 350,0±16,2 |
ЭЗВ с АХ | 94,0±6,4* * | 55,0±4,9** | 322,0±12,8 | |
ЭНЗВ с НП | 103,8±6,7 | 51,8±4,8 | 355,9±14,9 | |
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных | ||||
** - р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших L-NAME |
Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.
Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.
Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение, как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился этоксидол, это отношение соответствовало значению - 2,3±0,2 (таблица 2).
Таблица 2 | |||||
Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME этоксидолом. | |||||
Группы животных | Функциональные пробы | Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.) | Время сосудистой реакции (сек) | Площадь сосудистой реакции (усл.ед.) | Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП |
Интактные | АХ | 59,9±2,9 | 42,2±0,8 | 1268,0±74,8 | |
НП | 61,0±3,0 | 45,1±1,0 | 1375,3±93,7 | 1,1±0,1 | |
L-NAME | АХ | 68,0±4,1 | 20,0±1,4 | 695,3±87,6* | |
НП | 98,0±2,0 | 67,4±1,4 | 3322,7±116,7* | 5,4±0,6* | |
L-NAME+этоксидол 25 мг/кг | АХ | 68,0±4,9 | 49,2±4,3** | 1560,8±330,1** | 2,3±0,2** |
НП | 69,2±4,1 | 93,5±8,1** | 3363,9±454,1** | ||
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных | |||||
** - р<0,05 в сравнении с группой животных, получавших L-NAME |
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать коррекцию эндотелиальной дисфункции препаратом «Этоксидол» на фоне введения L-NAME.
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы