комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное средство

Классы МПК:A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота
A61K31/41  содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") (UA)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-01-12
публикация патента:

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинированного антиагрегантного и антиоксидантного лекарственного средства, содержащего как активную основу ацетилсалициловую кислоту, отличающегося тем, что активная основа дополнительно содержит тиотриазолин. Предложенное комбинированное лекарственное средство обладает более выраженным антиагрегантным и антиоксидантным действием и обеспечивает снижение частоты проявлений нежелательных эффектов длительной фармакотерапии. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл.

Рисунки к патенту РФ 2430728

комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728

Изобретение относится к медицине и фармации, в частности, к лекарственным средствам, используемым для лечения и профилактики заболеваний, характеризующихся повышенной тенденцией к тромбозам (инфаркт миокарда, ишемический инсульт).

Известно лекарственное средство «Ацетилсалициловая кислота» [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15 издание. / М.Д.Машковский // М.: Медицина. - 2005. - T.1. - С.41-42].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС). В то же время важной особенностью АСК является ее способность оказывать антиагрегационное действие, ингибировать спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов. На сегодня АСК в низких дозах (75-150 мг) однозначно рекомендуется как препарат первого ряда для вторичной профилактики кардиоваскулярных событий и смерти у кардиологических пациентов высокого риска [3]. Современные международные рекомендации по лечению различных категорий кардиологических пациентов высокого риска классифицируют применение ацетилсалициловой кислоты на уровне рекомендаций 1 класса (безусловно доказанная полезность данного терапевтического подхода) и уровня доказательности А (эффективность и безопасность препарата при данных клинических состояниях доказана минимум в двух многоцентровых рандомизированных плацебо контролированных исследованиях).

Побочным негативным действием ацетилсалициловой кислоты является повреждение слизистых оболочек. Использование АСК может привести к возникновению эрозий из язв слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (в первую очередь желудка и 12-перстной кишки), а также к кровотечению. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми, и частота их проявления значительно возрастает при использовании высоких доз АСК. Однако даже при использовании низких «кардиологических» доз АСК для антитромбоцитарной терапии нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта остаются одними из наиболее распространенных побочных действий. Кроме того, АСК может приводить к развитию реакций гиперчувствительности (бронхоспазм, отек, крапивница и другие кожные реакции), тромбоцитопении, нарушению функций печени и почек.

Известное лекарственное средство тиотриазолин [Тиотриазолин. / [И.А.Мазур, Н.А.Волошин, И.С.Чекман и др.]. - Запорожье, Львов. - 2005. - С.26-40] обладает ярко выраженными антиоксидантными свойствами - реактивирует такие антиоксидантные ферменты, как супероксиддисмутаза и каталаза, снижает степень окислительной модификации белка и липопероксидации, снижает образование супероксидрадикала и пероксинитрита. Кроме этого, тиотриазолин обладает выраженным энерготропным эффектом, что обуславливает улучшение метаболических процессов различных органов и систем. Титриазолин характеризуется наличием гастропротекторного, гепатопротекторного, кардиопротекторного и нейропротекторного действия.

Учитывая широкое применение ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, нами она принята за прототип.

В основу изобретения поставлена задача - разработать лекарственное средство с широким спектром фармакологического действия и низкой частотой развития побочных эффектов, превосходящее прототип по достигаемому антиагрегантному эффекту.

Решение поставленной задачи обеспечивает комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное средство, содержащее в качестве активной основы ацетилсалициловую кислоту, за счет того, что активная основа дополнительно содержит тиотриазолин при соотношении ацетилсалициловой кислоты к тиотриазолину 4:1.

Фармакологический эффект от использования изобретения

Использование комбинации ацетилсалициловая кислота + тиотриазолин приводит к усилению антиагрегантных свойств ацетилсалициловой кислоты. Результаты исследований показали, что на фоне введения исследуемой комбинации уменьшались степень и скорость индуцированной агрегации тромбоцитов при использовании основных индукторов агрегации (коллагена, аденозиндифосфата, арахидоновой кислоты). Также было отмечено значительное снижение ульцерогенных свойств ацетилсалициловой кислоты, обусловленных нарушением синтеза гастропротекторных простагландинов в слизистой оболочке желудка. В результате скрининговых исследований удалось выявить, что наиболее удачной комбинацией является использование препаратов ацетилсалициловая кислота + тиотриазолин в соотношении 4:1, при которой каждый из компонентов комбинации использован в своей среднетерапевтической дозе (по антиагрегантной активности).

Использование предложенного комбинированного лекарственного средства, согласно приведенному ниже описанию, позволит повысить его антиагрегантную активность в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (табл.1-3), что обусловлено наличием собственной активности титриазолина в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов, способностью стабилизировать мембраны тромбоцитов, уменьшая тем самым выделение из них арахидоновой кислоты, в процессе метаболизма которой образуется один из наиболее мощных индукторов агрегации и вазоконстрикторов - тромбоксан А2.

Таблица 1
Влияние препаратов на максимальную степень индуцированной агрегации тромбоцитов
Группы Показатели Используемый индуктор агрегации
Коллаген (2 мг/мл) Арахидоновая кислота (1 ммоль/л) АДФ (20 мкмоль/л) АДФ (5 мкмоль/л)
Максимальная степень агрегации, %
Контроль (интактные животные) (n=6) М±m82,0±4,16 82,5±3,67 70,8±3,3344,5±3,55
Ацетилсалициловая кислота,М±m 65,6±2,66 55,6±8,7956,8±3,82 42,7±3,68
10 мг/кг (n=6) % -20,0*-32,6* -19,8* -4.0
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг + Тиотриазолин, 2,5 мг/кг (n=6)М±m 52,4±4,53 49,4±6,5635,1±2,9 30,5±2,3
% -36,1*/**-40,1* -50,4*/** -31,5*/**
Примечание: В таблице изменения показателей приведены в процентах от контрольной группы, которые приняты за 100%. (+) - увеличение, (-) -уменьшение.
* - различия достоверны по отношению к контрольной группе (Р<0,05);
** - различия достоверны по отношению к группе АСК, 10 мг/кг(Р<0,05).

Таблица 2
Влияние препаратов на скорость (за 30 сек) индуцированной агрегации тромбоцитов
Группы Показатели Используемый индуктор агрегации
Коллаген (2 мг/мл) Арахидоновая кислота (1 ммоль/л) АДФ (20 мкмоль/л) АДФ (5 мкмоль/л)
Скорость агрегации (%/мин)
Контроль (интактные животные) (n=6) М±m16,1±1,27 43,3±3,85 50,3±3,5345,2±4,07
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг (n=6) М±m14,1±1,04 51,5±16,43 36,8±1,93 42,1±3,22
%-12,4 +18,9-26,8* -6,9
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг + Тиотриазолин, 2,5 мг/кг (n=5)М±m 6,7±0,66 59,7±11,01 32,7±1,1729,7±2,42
% -58,4*/**+37,9 -35,0* -34,3*/**
Примечание: В таблице изменения показателей приведены в процентах от контрольной группы, которые приняты за 100%. (+) - увеличение, (-) - уменьшение.

* - различия достоверны по отношению к контрольной группе (Р<0,05);

** - различия достоверны по отношению к группе АСК, 10 мг/кг (Р<0,05).

Таблица 3

Влияние препаратов на время максимума индуцированной агрегации тромбоцитов
Группы Показатели Используемый индуктор агрегации
Коллаген (2 мг/мл) Арахидоновая кислота (1 ммоль/л) АДФ (20 мкмоль/л) АДФ (5 мкмоль/л)
Время максимума, с
Контроль (интактные животные) (n=6) М±m932±58 318±51 454±34152±12
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг (n=6) М±m717±58 330±163 364±33151±15
% -23,1*+3,8 -19,8 -0,7
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг + Тиотриазолин, 2,5 мг/кг (n=6)М±m 649±26 507±104351±28 167±18
% -30,4*+59,4 -22,7* +9,9
Примечание: В таблице изменения показателей приведены в процентах от контрольной группы, которые приняты за 100%. (+) - увеличение, (-) - уменьшение.
* - различия достоверны по отношению к контрольной группе (Р<0,05);
** - различия достоверны по отношению к группе АСК, 10 мг/кг (Р<0,05).

Для реализации этой задачи имеет значение снижение образования активных форм кислорода и реактивация антиоксидантной системы, а также гастропротекторное действие, присущее тиотриазолину, что подтверждается нашими данными по изучению ульцерогенности (табл.4).

Таблица 4
Воздействие препаратов на развитие поражений слизистой оболочки желудка
Показатель Группы животных
12 34
Язвенный индекс %10,17 4,33 3,670
+177,1 +18,0- -
Примечание:
Группы животных, которые получали препараты (в каждой группе n=6):
1 - ацетилсалициловая кислота (10 мг/кг);
2 - ацетилсалициловая кислота (10 мг/кг) + тиотриазолин (2,5 мг/кг);
3 - растворитель в адекватном количестве (контрольная группа);
4 - полноценное питание, препараты не вводились.

В таблице изменения показателей приведены в процентах от контрольной группы, которые приняты за 100%. (+) - увеличение, (-) - уменьшение.

Суть изобретения объясняется приведенным ниже описанием предлагаемого лекарственного средства и примерами его использования при фиксированном соотношении активных компонентов и лекарственного средства, принятого в качестве прототипа.

В результате исследования были установлены особенности проявлений антиагрегантного и ульцерогенного действия изучаемых препаратов и их влияния на антиоксидантные эффекты. Препараты вводили внутрижелудочно (per os) на 1% крахмальной слизи ежедневно в течение 5 дней в дозах, указанных в таблицах 1-3 и 5. В каждой группе использовалось по 6 животных.

Таблица 5
Влияние внутрижелудочного введения тиотриазолина на максимальную степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов
Группы ПоказателиМаксимальная степень агрегации, %
Контроль (интактные животные, n=6) М±m70,8±3,33
Тиотриазолин, 0,1 мг/кгМ±m 69,9±3,52
(n=6) %-1,3
Тиотриазолин, 0,3 мг/кгМ±m 69,3±2,71
(n=6) %-2,1
Тиотриазолин, 1 мг/кг М±m 66,2±2,97
(n=6)% -6,5
Тиотриазолин, 3 мг/кгМ±m 59,8±1,89
(n=6) %-15,5*
Тиотриазолин, 10 мг/кг M±m 54,2±2,53
(n=6)% -23,4*
Тиотриазолин, 30 мг/кгM±m 53,1±2,82
(n=6) %-25,0*
Тиотриазолин, 100 мг/кгM±m 52,4±3,25
(n=6) %-26,0*
Тиотриазолин, 300 мг/кгM±m 51,3±3,04
(n=6) %-27,5*
Тиотриазолин, 1000 мг/кгM±m 51,1±3,48
(n=6) %-27,8*
Примечание: В таблице изменения показателей приведены в процентах от контрольной группы, которые приняты за 100%. (+) - увеличение, (-) - уменьшение.
* - различия достоверны по отношению к контрольной группе (Р<0,05).

Таким образом, предложенное лекарственное средство, согласно изобретению, проявляет более высокую антиагрегантную активность в сравнении с известным препаратом - ацетилсалициловой кислотой, при этом снижая побочные действия ацетилсалициловой кислоты. В предложенном лекарственном средстве наблюдается увеличение терапевтического эффекта при той же дозе ацетилсалициловой кислоты и с меньшим отрицательным влиянием на показатели физиологической активности организма.

Для иллюстрации приводим следующие примеры изучения внутрижелудочно (per os) введенных препаратов по изобретению.

Пример 1

Изучение действия тиотриазолина и комбинации препаратов на параметры индуцированной агрегации тромбоцитов.

Кровь для исследования индуцированной агрегации тромбоцитов брали у наркотизированных белых нелинейных крыс массой 220-250 г внутрисердечной пункцией. Свертываемость предупреждалась 3,8% раствором цитрата натрия, добавляемого к крови в соотношении 1:9. Для исключения контактной активации тромбоцитов в работе использовалось только пластмассовая посуда (кюветы, пробирки). Вначале кровь центрифугировали на малых оборотах (15 минут при 100 g). При этом отделяется плазма, богатая тромбоцитами (ПБТ), которую отбирали в пластмассовые пробирки. Затем оставшуюся кровь снова центрифугировали, но уже на более высоких оборотах (15 минут при 200 g). Образующийся после повторного центрифугирования верхний слой является бестромбоцитарной плазмой, которую также отбирали в пластмассовые пробирки. ПБТ использовалась для исследования функциональной активности тромбоцитов (изучение агрегации тромбоцитов), бестромбоцитарная плазма - для калибровки шкалы оптической плотности прибора (светопропускание бестромбоцитарной плазмы принималось за 100% агрегации), и, при необходимости, для разведения богатой тромбоцитами плазмы до стандартного содержания клеток, которое должно составлять 200-250×109/л. Допустимый срок хранения ПБТ при комнатной температуре или с использованием водяной бани при 37°С не более 3 часов после взятия пробы крови, поэтому исследование функциональной активности тромбоцитов проводили в течение этого времени.

Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводили по методике G.V.Born на анализаторе агрегации тромбоцитов «SOLAR АР 2110» (Беларусь), используя в качестве индукторов растворы аденозиндифосфата (АДФ) в конечных концентрациях 5 и 20 мкМ (НПО «РЕНАМ», Россия), колагена 2 мг/мл (000 «Технология-Стандарт», Россия) и арахидоновой кислоты 1 мМ («Sigma-Aldrich», Германия). Определяли степень максимальной агрегации, время наступления максимума и скорость агрегации за 30 сек. Тромбоциты при исследовании на агрегометре АР 2110 находятся в условиях, приближающихся к физиологическим, в собственном микромире, при стандартной температуре 37°С и постоянной скорости перемешивания, моделирующей кровообращение, в интактной среде (одноразовые пластиковые кюветы). Мерой агрегационного процесса является графически регистрируемое падение оптической плотности плазмы крови в результате потребления тромбоцитов в агрегатах, образующихся под воздействием индукторов агрегации.

После приготовления всех необходимых растворов (ПБТ, бестромбоцитарная плазма, индукторы агрегации), они выдерживались в термостате в течение 3 минут. Затем на агрегометре определялась оптическая плотность бестромбоцитарной плазмы (ее светопропускание в относительной шкале прибора принималась за 100% агрегации). После этого в агрегометр помещалась кювета с ПБТ и измерялось количество тромбоцитов в образце плазмы (при необходимости производили коррекцию содержания кровяных пластинок путем разбавления ПБТ бестромбоцитарной плазмой) и ее оптическую плотность (светопропускание ПБТ в относительной шкале прибора принималось за 0% агрегации). По завершении калибровки агрегометра начинали изучение процесса агрегации тромбоцитов под влиянием различных индукторов (АДФ, коллаген, арахидоновая кислота). В кювету в 450 мкл ПБТ добавляли 50 мкл раствора индуктора агрегации и фиксировали на агрегометре время добавления. После инициации процесса агрегации наблюдали падение оптической плотности исследуемого образца ПБТ, регистрируемого прибором в виде увеличения показателя «степень агрегации» от 0% и выше (максимум до 100%). При этом на графике «степень агрегации - время» определялось 3 показателя: уровень максимального подъема кривой (максимальная степень агрегации); соответствующее ей время (время максимума) и крутизна подъема кривой (скорость агрегации). Время исследования каждого образца составляло 10 минут.

Результаты исследования влияния внутрижелудочного введения тиотриазолина в широком диапазоне доз (0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30; 100; 300 i 1000 мг/кг) на АДФ (20 мкмоль/л) - индуцированную агрегацию тромбоцитов показали, что с увеличением дозы величина оказываемого им эффекта также возрастает (табл.5). При этом анализ полученных данных и построение кривой зависимости «доза - эффект» (чертеж) показал, что по данному действию ЕD 50 тиотриазолина составляет 2,52±0,24 мг/кг. Поэтому для последующих исследований была взята доза 2,5 мг/кг.

Анализ показателей агрегатограмм выявил, что внутрижелудочное введение крысам ацетилсалициловой кислоты (10 мг/кг) и ее комбинации с тиотриазолином (2,5 мг/кг) приводит к достоверному угнетению агрегации тромбоцитов при использовании всех основных индукторов (АДФ, коллаген и арахидоновая кислота). При этом различные параметры агрегации (максимальная степень, время максимума и скорость за 30 сек) изменялись по-разному, в зависимости от применяемого индуктора.

Так, использование в качестве индуктора раствора коллагена (2 мг/мл) вызывало достоверное снижение максимальной степени агрегации на 20% (Р<0,05) и 36,1% (Р<0,05) у животных, получавших АСК и комбинированный препарат АСК + тиотриазолин соответственно. Время наступления максимума также снижалось на фоне приема препаратов на 23,1% (Р<0,05) и 30,4% (Р<0,05) соответственно. В отношении влияния на скорость агрегации - АСК вызывала небольшое уменьшение этого показателя, которое было недостоверным, а комбинация АСК + тиотриазолин снижало этот показатель на 58,4% (Р<0,05).

Использование в качестве индуктора агрегации раствора архидоновой кислоты (1 ммоль/л) приводило к снижению основного показателя функциональной активности тромбоцитов - степени агрегации 0 на 32,6% (Р<0,05) при применении АСК и АСК + тиотриазолин соответственно. Комбинированный препарат вызывал замедление наступления максимума агрегации на 59,4%, однако эти изменения были недостоверны. Выраженного влияния на скорость агрегации изучаемые препараты в данном случае не оказывали.

АДФ может использоваться в качестве индуктора агрегации в различных концентрациях. Так, использование его в более высокой концентрации (20 мкмоль/л) вызывает однофазную необратимую агрегацию, которая происходит с такой силой и скоростью, что переход первичной во вторичную фазу агрегации различить невозможно.

Под действием малой дозы АДФ (5 мкмоль/л) происходит только первичная (обратимая) агрегация с последующей дезагрегацией. При использовании в качестве индуктора раствора АДФ (20 мкмоль/л) исследуемые препараты (АСК и АСК + тиотриазолин) вызывали достоверное снижение степени максимальной агрегации на 19,9% (Р<0,05) и 50,4% (Р<0,05) соответственно. Скорость агрегации также снижалась на 26,8% (Р<0,05) и 35% (Р<0,05) соответственно. Влияние на время наступления максимума агрегации было недостоверным. При использовании раствора АДФ в более низкой концентрации (5 мкмоль/л) АСК практически не оказывала влияния на параметры агрегации, в то время, как комбинированный препарат АСК + тиотриазолин вызывал достоверное снижение степени и скорости агрегации 31,5% (Р<0,05) и 34,3% (Р<0,05) соответственно.

Результаты исследований предоставлены в таблицах 1-3.

Пример 2

Изучение ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты и ее комбинации с тиотриазолином

Принцип метода заключается в макроскопичном исследовании слизистой желудков крыс, которые получали препараты на фоне голодания. Исследуемые вещества вводились внутрижелудочно один раз в сутки начиная со второго дня голодания (наличие свободного доступа к воде и отсутствие пищи). После двукратного введения препаратов (на 2 и 3 день эксперимента) животных декапитировали на четвертый день эксперимента (через 24 часа последнего введения исследуемых препаратов), извлекали желудки, рассекали их по малой кривизне и промывали и физиологическом растворе для удаления содержимого. Оценку ульцерогенного эффекта проводили визуально по количеству язвенных дефектов, что отразилось в баллах и язвенном индексе ЯИ.

Была использована 4-балльная шкала для оценки степени поражения слизистой оболочки желудка:

0 - отсутствие изменений;

1 - эрозия;

2 - единичные язвы;

3 - множественные язвы;

4 - прободные язвы.

ЯИ вычисляли по формуле:

комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728

Группы животных, которые получали препараты (в каждой группе по 6 животных):

1 - ацетилсалициловая кислота (10 мг/кг);

2 - ацетилсалициловая кислота (10 мг/кг) + тиотриазолин (2,5 мг/кг);

3 - физиологический раствор в адекватном объеме (контрольная группа);

4 - полноценное питание, препараты не вводились. Результаты исследований предоставлены в таблице 4.

Пример 3

Изучение влияния комбинации препаратов на активность перекисного окисления липидов (ПОЛ)

Интенсивность процессов свободно-радикального окисления в структурах мозга (ствол, гиппокамп, кора) и сыворотке крови белых нелинейных крыс оценивали по накоплению продуктов - диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА).

Состояние антиоксидантной системы оценивали по активности супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы.

Препараты вводили внутрижелудочно (per os) на 1% крахмальной слизи ежедневно в течение 5 дней в дозах, указанных в таблицах 6 и 7. В каждой группе использовалось по 6 животных.

Через 60 мин последнего введения препаратов животных подвергали атравматической фиксации и моментальной декапитации. Отдельно выделяли и анализировали следующие участки головного мозга: кора, гиппокамп, ствол.

Замороженные в азоте ткани мозга гомогенизировали в фарфоровых ступках. После центрифугирования при температуре 14°С и 15000g супернатант сливали в чистые пробирки. Определение активности СОД проводили по методу Чевари С. и соавт. по конкуренции с нитросиним тетразолием в системе аэробного взаимодействия НАДН и фенозиметансульфата. Активность каталазы определяли спектрофотометрически по уменьшению концентрации перекиси водорода. Содержимое ДК определяли спектрофотометрически в гептановой фазе после их экстракции смесью гептан - изопропиловый спирт. Содержимое ТБК-зависимых продуктов (МДА) определяли спектрофотометрически по реакции с тиобарбитуровой кислотой.

Анализ полученных результатов показал, что как тиотриазолин, так и ацетилсалициловая кислота обладают антиоксидантным действием. Раздельное введение этих препаратов проводило к уменьшению количества МДА и ДК, и увеличению активности СОД и каталазы. При этом тиотриазолин оказывал намного более выраженное действие по сравнению с АСК. Последняя преимущественно снижала уровень МДА и увеличивала активность СОД, меньше влияя на ДК и каталазу.

Комбинированное введение крысам тиотриазолина и АСК приводило к взаимному усилению их эффектов. При этом в сыворотке крови уровень МДА и ДК снижался на 50,4% (Р<0,05) и 40,6% (Р<0,05), а активность СОД и каталазы увеличилась на 68,8% (Р<0,05) и 36,4% (Р<0,05) соответственно по сравнению с контрольной группой. Данные изменения показателей активности процессов ПОЛ также достоверно отличались от результатов, полученных в группе АСК, что свидетельствует о более высокой антиоксидантной активности комбинированного препарата. Результаты, полученные при исследовании активности процессов ПОЛ в структурах головного мозга, подтверждают выявленные ранее закономерности. На фоне введения комбинированного препарата в стволе, гиппокампе и коре достоверно уменьшились уровни МДА и ДК, и возрастала активность СОД и каталазы.

Результаты исследований представлены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6
Влияние тиотриазолина, ацетилсалициловой кислоты и их комбинации на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови крыс
ГруппыПоказатели МДА, нмоль/мг бел. ДК, нмоль/мг бел. СОД, у.е./мг бел./мин Каталаза, мкат/мг бел./мин
Контроль (интактные животные) (n=6) М±m1,15±0,09 2,44±0,16 0,96±0,0787,4±6,58
Тиотриазолин, 2,5 мг/кг (n=6) М±m0,65±0,08 1,53±0,17 1,45±0,12108,7±9,64
% -43,5*-37,3* +51,0* +24,4*
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг (n=6) М±m0,88±0,07 2,08±0,25 1,27±0,1195,1±10,22
% -23,5*-14,8 +32,3* +8,8
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг + Тиотриазолин, 2,5 мг/кг (n=6)М±m 0,57±0,07 1,45±0,151,62±0,15 119,2±9,94
% -50,4*/**-40,6*/** +68,8*/** +36,4*/**
Примечание: В таблице изменения показателей приведены в процентах от контрольной группы, которые приняты за 100%. (+) - увеличение, (-) - уменьшение.
* - различия достоверны по отношению к контрольной группе (Р<0,05);
** - различия достоверны по отношению к группе АСК, 10 мг/кг (Р<0,05).

Таблица 7

Влияние тиотриазолина, ацетилсалициловой кислоты и их комбинации на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в структурах головного мозга крыс
ГруппыСтруктура мозгаПоказатели МДА, нмоль/мг бел. ДК, нмоль/мг бел. СОД, у.о./мг бел./мин Каталаза, мкат/мг бел./мин
Контроль ствол М±m2,94±0,18 5,08±0,43 0,34±0,0444,5±3,97
(интактные животные) (n=6) гиппокампМ±m 2,58±0,14 4,56±0,380,25±0,02 39,2±2,78
кора М±m2,71±0,20 4,97±0,41 0,31±0,0344,8±2,56
Тиотриазолин, 2,5 мг/кг (n=6) стволМ±m 1,82±0,14 3,41±0,360,51±0,04 57,2±5,11
% -38,1*-32,9* +50,0* +28,5*
гиппокампМ±m 1,74±0,15 3,23±0,290,45±0,04 51,3±4,85
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -32,6*-29,2* +80,0* +30,9*
кораМ±m 1,76±0,16 3,48±0,310,53±0,05 60,5±5,31
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -35,1*-30,0* +71,0* +35,0*
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг (n=6) стволМ±m 2,21±0,19 4,29±0,510,45±0,06 49,9±6,35
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -24,8*-15,6 +32,6* +12,1
гиппокамп М±m 2,04±0,154,13±0,48 0,31±0,04 44,5±5,72
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -20,9-9,4 +24,0*+13,5
кора М±m2,10±0,22 4,18±0,53 0,39±0,0550,2±5,01
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -22,5-15,9 +25,8* +12,1
Ацетилсалициловая кислота, 10 мг/кг + Тиотриазолин,2,5 мг/кг (n=6)ствол М±m 1,45±0,093,17±0,28 0,72±0,05 61,8±5,23
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -50,7*/**-37,6*/** +111,8*/** +38,9*/**
гиппокампМ±m 1,31±0,11 2,97±0,320,55±0,03 59,5±4,78
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -49,2*/**-34,9*/** +120,0*/* * +51,8*/**
кораМ±m 1,32±0,11 3,08±0,240,58±0,03 63,7±4,95
комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное   средство, патент № 2430728 % -51,3*/**-38,0*/** +87,1*/** +42,2*/**
Примечание: В таблице изменения показателей приведены в процентах от контрольной группы, которые приняты за 100%. (+) - увеличение, (-) - уменьшение.
* - различия достоверны по отношению к контрольной группе (Р<0,05);
** - различия достоверны по отношению к группе АСК, 10 мг/кг (Р<0,05).

Полученные результаты, анализ эффективности предложенной комбинации и препарата сравнения (прототипа) свидетельствуют, что предложенная комбинация имеет более выраженное антиагрегантное и антиоксидантное действие, ее использование позволяет снизить частоту проявления нежелательных эффектов проводимой фармакотерапии.

Заявляемый объект - комбинация классического антиагрегантного средства ацетилсалициловой кислоты и антиоксидантного препарата тиотриазолина - в условиях экспериментальной медицины способствует более сильному угнетению агрегации тромбоцитов.

Технический результат, который достигается при использовании изобретения, определяется потенцированием эффектов ацетисалициловой кислоты при использовании ее комбинации с тиотриазолином.

Использование предложенной комбинации в одной лекарственной форме уменьшает стоимость лечения, а также повышает комплаенс (склонность больных к лечению) благодаря упрощению введения и соблюдения режима приема.

Таким образом, разработанное решение задачи соответствует изобретательскому уровню и отвечает условию «промышленная пригодность», что позволяет квалифицировать его как изобретение.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное средство, содержащее как активную основу ацетилсалициловую кислоту, отличающееся тем, что активная основа дополнительно содержит тиотриазолин.

2. Комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит ацетилсалициловую кислоту в соотношении с тиотриазолином 4:1.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2430728

patent-2430728.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/616:
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
противотуберкулезное лекарственное средство -  патент 2498803 (20.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
новая композиция для лечения метаболического синдрома -  патент 2486902 (10.07.2013)
способ профилактики острого коронарного синдрома у мужчин, страдающих артериальной гипертонией, с умеренным риском развития острых сердечно-сосудистых осложнений -  патент 2483671 (10.06.2013)
способ получения лекарственных и биологически активных средств -  патент 2479318 (20.04.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способ ведения пациентов после протезирования трикуспидального клапана -  патент 2465894 (10.11.2012)
комбинация, обладающая антиагрегантной, липидрегулирующей и гастропротекторной активностями, фармацевтическая композиция -  патент 2453314 (20.06.2012)

Класс A61K31/41  содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

Патенты РФ в классе A61K31/41:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала -  патент 2524419 (27.07.2014)
тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты -  патент 2522458 (10.07.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой -  патент 2512824 (10.04.2014)
комбинация карбостирила и карнитина -  патент 2506950 (20.02.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза -  патент 2505296 (27.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
способ лечения больных остеохондрозом поясничного отдела позвоночника -  патент 2502531 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)


Наверх