ингибиторы белок-тирозин-фосфатазы человека и способы применения

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу:



где R представляет собой группу, выбранную из:

i)водорода;

ii) фенила и iii) тиофенила;

Z представляет собой замещенную или незамещенную [1,3,4]тиадиазол-2-ильную группу, имеющую формулу:



R¹ выбран из:

i) водорода;

ii) линейного C₁-С₆алкила;

iii) С₆ или С₁₀арила;

iv) C(O)OR ⁵; и

v) 2-метилтиазол-4-ила;

R⁵ представляет собой линейный или разветвленный C₁-С ₆алкил;

и индекс х равен 0 или 1.

2. Соединение по п.1, где R представляет собой фенил.

3. Соединение по п.1, где R представляет собой тиофен-2-ил или тиофен-3-ил.

4. Соединение по п.1, где R¹ выбран из метила, этила, н-пропила и н-бутила.

5. Соединение по п.1, где R¹ выбран из фенила или нафтален-1-ила.

6. Соединение по п.1, выбранное из:

(S)-4-(2-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил) этил)фенилсульфаминовой кислоты;

4-((S)-2-(5-пропил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;

4-((S)-2-(5-бензил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;

4-((S)-2-(5-(нафтален-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;

4-((S)-2-(5-((метоксикарбонил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты и

4-((S)-2-(5-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты.

7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении белок-тирозин-фосфатазы бета человека (НРТР- ).

8. Соединение по любому из пп.1-6 для применения для лечения состояния, выбранного из ишемии скелетной мышцы и миокарда, удара, заболевания периферических сосудов, ишемической болезни сердца.

9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения ангиогенеза.

10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для васкуляризации ишемической ткани.

11. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для поддержания роста кожных трансплантатов для замены.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ), таким образом, регулирующим ангиогенез. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, содержащим один или несколько ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ), и к способам регуляции ангиогенеза.

Ангиогенез, рост новых кровеносных сосудов из ранее существующей сосудистой сети, играет критическую роль в широком спектре физиологических и патологических процессов (Nguyen L.L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001)). Ангиогенез является сложным процессом, опосредованным взаимодействием между эндотелиальными клетками, которые выстилают кровеносные сосуды и их окружение. На ранних стадиях ангиогенеза ткань или опухолевые клетки продуцируют и секретируют проангиогенные факторы роста в ответ на стимулы из окружения, такие как гипоксия. Эти факторы диффундируют в соседние эндотелиальные клетки и стимулируют рецепторы, которые приводят к продуцированию и секреции протеаз, которые расщепляют окружающую внеклеточную матрицу. Активированные эндотелиальные клетки начинают мигрировать и пролиферировать в окружающую ткань к источнику указанных факторов роста (Bussolino F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997)). Затем эндотелиальные клетки прекращают пролиферировать и дифференцируются в трубчатые структуры, которые представляют собой первый этап в формировании устойчивых, зрелых кровеносных сосудов. После этого периэндотелиальные клетки, такие как перициты и гладкомышечные клетки, включаются в недавно образовавшийся сосуд на дальнейшем этапе при созревании сосуда.

Ангиогенез регулирует баланс естественных про- и антиангиогенных факторов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробласта и ангиопоэтин представляют несколько из многих потенциальных проангиогенных факторов роста. Эти лиганды связываются с соответствующими рецепторными тирозинкиназами на эндотелиальной поверхности клетки и преобразуют сигналы, которые поддерживают миграцию и пролиферацию клетки. Принимая во внимание, что идентифицировано множество регуляторных факторов, молекулярные механизмы этого процесса полностью все еще не ясны.

Существует множество болезненных состояний, управляемых постоянным нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом. В таких болезненных состояниях нерегулируемый или неправильно регулируемый ангиогенез может либо вызвать конкретное заболевание, либо усилить существующее патологическое состояние. Например, образование новых глазных сосудов подразумевается, как самая распространенная причина слепоты и лежит в основе патологии приблизительно 20 заболеваний глаз. При определенных существующих ранее состояниях, таких как артрит, недавно сформированные капиллярные кровеносные сосуды проникают в сустав и разрушают хрящ. При диабете новые капилляры, сформированные в сетчатке, проникают в стекловидное тело, вызывая кровотечение и слепоту. Как рост, так и метастаз солидных опухолей, также зависят от ангиогенеза (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis," Chapter 10, 206-32, in The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W.B. Saunders, (1995)). Показано, что опухоли, которые увеличиваются до более чем 2 мм в диаметре, должны получить собственное кровоснабжение и сделать это за счет индуцирования роста новых капиллярных кровеносных сосудов. После того, как эти новые кровеносные сосуды внедряются в опухоль, они поставляют питательные вещества и факторы роста, существенные для роста опухоли, а также средство для того, чтобы опухолевые клетки поступали в кровообращение и метастазировали к отдаленным участкам, таким как печень, легкое или кость (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1,1-8 (1991)). При использовании в качестве лекарственных средств у онкологических животных природные ингибиторы ангиогенеза могут предотвратить рост малых опухолей (O'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). В некоторых протоколах применение таких ингибиторов приводит к регрессии опухоли и переходу опухоли в латентное состояние даже после прекращения лечения (O'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Кроме того, доставка ингибиторов ангиогенеза в определенные опухоли может усилить их реакцию на другие терапевтические режимы (Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).

Несмотря на то, что множество болезненных состояний обусловлено постоянным нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом, некоторые состояния заболевания можно было лечить за счет усиления ангиогенеза. Рост и репарация ткани представляют собой биологические события, в которых происходят клеточная пролиферация и ангиогенез. Таким образом, важным аспектом заживления ран является реваскуляризация поврежденной ткани за счет ангиогенеза.

Хронические, незаживающие раны являются основной причиной длительных осложнений у населения старшего возраста. Это в особенной степени относится к прикованным к постели или диабетическим пациентам, у которых развились тяжелые, незаживающие кожные язвы. Во многих из этих случаев, задержка заживления является результатом нарушенного кровоснабжения или результатом непрерывного давления или закупорки сосудов. Недостаточное капиллярное кровообращение по причине атеросклероза малой артерии или венозного застоя вносит свой вклад в нарушение восстановления поврежденной ткани. Такие ткани часто инфицируются микроорганизмами, которые пролиферируют без препятствий со стороны врожденных защитных систем организма, для которых требуется хорошо васкуляризированная ткань для эффективного устранения патогенных организмов. В результате, большинство терапевтических вмешательств сосредоточено на восстановлении кровотока к ишемическим тканям, таким образом, обеспечивая доступ питательных веществ и иммунологических факторов к области раны.

Атеросклеротические поражения в крупных сосудах могут вызвать ишемию ткани, ход которой мог быть бы улучшен за счет модулирования роста кровеносных сосудов к поврежденной ткани. Например, атеросклеротические поражения в коронарных артериях могут вызвать стенокардию и инфаркт миокарда, который мог быть предотвращен, если можно было бы восстановить кровоток за счет стимулирования роста боковых артерий. Таким же образом, атеросклеротические поражения в крупных артериях, которые снабжают кровью ноги, могут вызвать ишемию в скелетной мышце, которая ограничивает подвижность и, в некоторых случаях, приводит к необходимости ампутации, которая также может быть предотвращена за счет улучшения кровотока с помощью ангиогенной терапии.

Другие заболевания, такие как диабет и гипертензия, характеризуются уменьшением количества и плотности мелких кровеносных сосудов, таких как артериолы и капилляры. Эти мелкие кровеносные сосуды важны для доставки кислорода и питательных веществ. Уменьшение количества и плотности этих сосудов вносит свой вклад в неблагоприятные последствия гипертензии и диабета, включая хромоту, ишемические язвы, злокачественную гипертензию, и почечную недостаточность. Ход таких распространенных расстройств и множества других менее распространенных заболеваний, таких как болезнь Бюргера, может быть улучшен за счет увеличения количества и плотности мелких кровеносных сосудов с использованием ангиогенной терапии.

Было предложено, что одним средством для регуляции ангиогенеза является лечение пациентов ингибитором белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990)) и, в связи с этим, для удовлетворения данной потребности были получены соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения настоящего изобретения представляют собой новый класс соединений, способных к регуляции ангиогенеза у людей.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и/или их фармацевтическим композициям, содержащим

a) эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения; и

b) эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к способам регулирования ангиогенеза и, таким образом, обеспечения лечения заболеваний, на которые влияет ангиогенез, при этом указанные способы включают введение человеку эффективного количества соединения настоящего изобретения.

Эти и другие цели, признаки и преимущества станут очевидны для специалистов в данной области после прочтения следующего подробного описания и приложенной формулы изобретения. Все проценты, отношения и пропорции в настоящем описании приведены по массе, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°C), если не указано иное. Все процитированные в данном описании документы включены в настоящее описание посредством ссылки; приведенные ссылки на любой документ не должны рассматриваться, как допущение того, что он является предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.

В данном описании и в формуле изобретения ниже использован несколько терминов, которые должны быть определены со следующими значениями.

Под "фармацевтически приемлемым" следует понимать материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, то есть данный материал можно ввести человеку вместе с подходящим активным соединением, не вызывая клинически недопустимых биологических эффектов и не взаимодействуя пагубным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится.

Во всем описании и в формуле изобретения слово "содержать" и другие формы слова, такие как "содержащий" и "содержит", означает включение, но без ограничения, и не подразумевается, что они исключают, например, другие добавки, компоненты, целые числа или этапы.

Как используется в описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают объекты, к которым происходит обращение, во множественном числе, если контекст явным образом не предписывает иное. Таким образом, например, обращение к "композиции" включает смеси двух или нескольких таких композиций.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может возникать или не возникать, и что описание включает случаи, когда случай или обстоятельство возникает, и случаи, когда оно не возникает.

Диапазоны могут быть выражены в настоящем описании в виде: от "приблизительно" одного конкретного значения и/или до "приблизительно" другого конкретного значения. Когда выражен такой диапазон, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Таким же образом, когда значения выражены в виде приближений, при помощи антецедента "приблизительно", следует понимать, что конкретное значение формирует другой аспект. Далее следует понимать, что конечные точки каждого из диапазонов являются значащими как в связи с другой конечной точкой, так и независимо от другой конечной точки. Также следует понимать, что существует множество значений, раскрытых в настоящем описании, и что каждое значение также раскрыто в настоящем описании, как "приблизительно" данное конкретное значение, в дополнение к непосредственному значению. Например, если раскрыто значение "10", то также раскрыто "приблизительно 10". Также следует понимать, что когда раскрыто значение, тогда также раскрыты значения "меньшее или равное" данному значению, "большее или равное данному значению" и возможные диапазоны между значениями, как, соответственно, будет понятно специалисту в данной области. Например, если раскрыто значение "10", то также раскрыто значение "меньшее или равное 10", а также "большее или равное 10". Также следует понимать, что везде в настоящем описании данные представлены в нескольких различных форматах, и что эти данные представляют конечные и начальные точки и диапазоны для любой комбинации точек данных. Например, если раскрыты конкретная точка данных "10" и конкретная точка данных "15", следует понимать, что значения большие, большие или равные, меньшие, меньшие или равные и равные 10 и 15 считают раскрытыми, а также значения между 10 и 15. Также следует понимать, что также раскрыта каждая группа между двумя конкретными группами. Например, если 10 и 15 раскрыты, то 11, 12, 13 и 14 также раскрыты.

Термин "органическая группа", как описано в настоящем описании, означает группы или соединения, которые содержат один или несколько атомов углерода, и которые формируют часть одного из соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Например, многие из групп-заместителей, приведенных в любом другом месте в настоящем описании, являются органическими группами. Для эффективного функционирования в контексте их наличия в соединениях и/или солях, раскрытых в настоящем описании, органические группы должны часто иметь переменные диапазоны ограниченного размера и/или молекулярной массы для обеспечения требуемых характеристик связывания с целевыми ферментами, растворимости, биоабсорбции. Например, органическая группа может иметь 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода или 1-4 атома углерода. В органических группах водород связан по меньшей мере с некоторыми из атомов углерода органических групп, и они могут необязательно содержать обычные гетероатомы, которые можно найти в замещенных органических соединениях, такие как кислород, азот, сера и т.п., или неорганические атомы, такие как галоген, фосфор и т.п. Одним примером органического радикала, который не содержит неорганических атомов, является 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильный радикал. В некоторых вариантах осуществления органический радикал может содержать 1-10 неорганических гетероатомов, связанных с ним или в нем, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор и т.п. Примеры органических радикалов включают, но без ограничений, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенное циклоалкил, монозамещенный амино, дизамещенный амино, ацилокси, циано, карбокси, карбоалкокси, алкилкарбоксамидо, замещенный алкилкарбоксамидо, диалкилкарбоксамидо, замещенный диалкилкарбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, тиоалкил, тиогалогеналкил, алкокси, замещенный алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероциклический или замещенный гетероциклический радикал, где данные термины определены в настоящем описании в другом месте. Несколько неограничивающих примеров органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкокси радикалы, трифторметокси радикалы, ацетокси радикалы, диметиламино радикалы и т.п.

Замещенные и незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные группы включают следующие неограничивающие примеры: метил (C ₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C₃), н-бутил (C ₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄ ), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆) и т.п.; принимая во внимание замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, неограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C₁), хлорметил (C₁), трифторметил (C ₁), аминометил (C₁), 1-хлорэтил (C₂ ), 2-гидроксиэтил (C₂), 1,2-дифторэтил (C₂ ), 2,2,2-трифторэтил (C₃), 3-карбоксипропил (C ₃), 2,3-дигидроксициклобутил (C₄) и т.п.

Замещенный и незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкенил включает этенил (C₂), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃ ), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), бутен-4-ил (C₄) и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C₂), 4-гидроксибутен-1-ил (C ₄), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C₉), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C₉) и т.п.

Замещенный и незамещенный линейный или разветвленный алкинил включает этинил (C₂ ), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃) и 2-метилгекс-4-ил-1-ил (C₇); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C₇ ), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ил-2-ил (C₈), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C₉) и т.п.

Замещенный и незамещенный "алкокси" в используемом в настоящем описании смысле означает группу, имеющую общую формулу -OR¹⁰⁰, где R¹⁰⁰ представляет собой алкильную, алкиленильную или алкинильную группу, как определено в настоящем описании выше, например, метокси, метоксиметил, метоксиметил.

Замещенный и незамещенный "галогеналкил" в используемом в настоящем описании смысле означает алкильную группу, в которой атом водорода замещен одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил, 1,2-дихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.

Термин "арил" в используемом в настоящем описании смысле означает циклические органические группы, которые содержат по меньшей мере одно бензольное кольцо, содержащее сопряженное и ароматическое шестичленное кольцо, неограничивающие примеры которых включают фенил (C₆), нафтилен-1-ил (C ₁₀), нафтилен-2-ил (C₁₀). В арильных кольцах один или несколько атомов водорода могут быть замещены другим органическим или неорганическим радикалом. Неограничивающие примеры замещенных арильных колец включают: 4-фторфенил (C₆ ), 2-гидроксифенил (C₆), 3-метилфенил (С₆ ), 2-амино-4-фторфенил (C₆), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C₆), 2-цианофенил (C₆), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C₆), 3-метоксифенил (C₆), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C₁₀), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C₁₀) и 6-цианонафтилен-1-ил (C₁₀).

Термин "гетероарил" означает органическую группу, содержащую пяти- или шестичленное сопряженное и ароматическое кольцо, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарильные кольца могут содержать единственное кольцо, например, кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, не ограниченный азотом, кислородом или серой, такие как пиридиновое кольцо, фурановое кольцо или тиофурановое кольцо. "Гетероарил" также может представлять собой конденсированную мультициклическую и гетероароматическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно из колец представляет собой ароматическое кольцо, и по меньшей мере один атом ароматического кольца представляет собой гетероатом, включая азот, кислород или серу.

Ниже представлены неограничивающие примеры гетероарильных колец настоящего изобретения:

и

Термин "гетероциклический" означает кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов, в которой по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой гетероатом, не ограниченный азотом, кислородом или серой. Кольца могут представлять собой одиночные кольца, конденсированные кольца или бициклические кольца. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают:

и

Все указанные выше гетероарильные или гетероциклические кольца могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями водорода, как описано в настоящем описании ниже.

Везде в описании настоящего изобретения термины, содержащие написания "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", используют для описания гетероарильных групп, имеющих соответствующие формулы:

тогда, как в названии соединений настоящего изобретения, химическую номенклатуру для этих групп обычно записывают, как "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", соответственно. В настоящем описании термины "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил" используют при описании таких колец в качестве фрагментов или групп, которые составляют исключительно соединения настоящего изобретения, для обеспечения однозначной трактовки специалистом в данной области, какие кольца называют в настоящем описании.

Ниже представлены неограничивающие примеры групп, которые могут замещать атомы водорода:

i) линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₂алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C₁), этил (C ₂), этенил (C₂), этинил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C ₃), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C ₃), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄ ), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), бутен-4-ил (C₄), циклопентил (C ₅), циклогексил (C₆);

ii) замещенный или незамещенный C₆ или C₁₀арил; например, фенил, нафтил (также называемый в настоящем описании нафтилен-1-илом (C₁₀) или нафтилен-2-илом (C₁₀));

iii) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероциклические кольца; как описано в настоящем описании ниже;

iv) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероарильные кольца; как описано в настоящем описании ниже;

v) -(CR^12aR^12b)_zOR¹¹ ; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH ₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH ₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH ₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH ₂CH₃;

vi) -(CR^12aR ^12b)_zC(O)R¹¹; например, -COCH ₃, -CH₂COCH₃, -OCH₂CH ₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH ₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH ₂CH₂CH₃;

vii) -(CR ^12aR^12b)_zC(O)OR¹¹; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH ₃, CO₂CH₂CH₃, -CH ₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂ CH₂CH₂CH₃ и CH₂CO ₂CH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^12aR^12b)_zC(O)N(R ¹¹)₂; например, -CONH₂, -CH₂ CONH₂, CONHCH₃, -CH₂CONHCH ₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH ₃)₂;

ix) -(CR^12aR ^12b)_zN(R¹¹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃ , -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃ ), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃ )₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃ );

x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xi) -(CR^12aR^12b)_zCN;

xii) -(CR^12aR^12b)_zNO₂ ;

xiii) -CH_jX_k; где X представляет собой галоген, j равен от 0 до 2, j+k=3; например, -CH₂ F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr ₃;

xiv) -(CR^12aR^12b )_zSR¹¹; -SH, -CH₂SH, -SCH ₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H ₅ и CH₂SC₆H₅;

xv) -(CR^12aR^12b)_zSO₂ R¹¹; -SO₂H, -CH₂SO₂ H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂ CH₃, SO₂C₆H₅ и -CH ₂SO₂C₆H₅; и

xiii) -(CR^12aR^12b)_zSO₃ R¹¹; например, -SO₃H, -CH₂SO ₃H, -SO₃CH₃, CH₂SO ₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R¹³ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил, фенил, бензил; или две группы R¹³ вместе могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R^14a и R^14b, каждый независимо, представляет собой водород или линейный или разветвленный C₁-C₄алкил; индекс z равен от 0 до 4.

Для целей настоящего изобретения термины "соединение", "аналог" и "композиция вещества" подходят для обозначения фенилсульфаминовых кислот, описанных в настоящем описании, включая все энантиомерные формы, диастереоизомерные формы, соли и т.п., и термины "соединение", "аналог" и "композиция вещества" используют попеременно везде в настоящем описании.

В настоящем изобретении рассматривается основная неудовлетворенная медицинская потребность, среди прочего; путем обеспечения композиции эффективных ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ); и, таким образом, оно обеспечивает средство для регулирования ангиогенеза и реструктурирования кровеносных сосудов при расстройствах, в которых ослаблен ангиогенез или в которых кровоток в тканях недостаточен, или в которых увеличенный кровоток был бы предпочтительным.

Эта и другие неудовлетворенные медицинские потребности решаются ингибиторами белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ) настоящего изобретения, которые способны регулировать ангиогенез и реструктурирование кровеносных сосудов и, таким образом, служат средством для лечения заболеваний, вызванных недостаточной регуляцией белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ).

Соединения, раскрытые в настоящем описании, включают все фармацевтически приемлемые формы солей, например, соли как основных групп, среди прочего, аминов, так и солей кислотных групп, среди прочего, сульфаминовых кислот и карбоновых кислот. Далее приведены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с основными группами: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Далее приведены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли кислотных групп: натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.

Группы R

R представляет собой группу, выбранную из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного фенила и

iii) замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Один пример R относится к соединениям, где R представляет собой водород, и указанные соединения имеют общую формулу:

где Z дополнительно определен в настоящем описании ниже.

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где R представляет собой фенил или замещенный фенил, и указанные соединения имеют общую формулу:

где R¹⁰ представляет один или несколько необязательных заместителей водорода.

Далее приведены неограничивающие примеры групп R¹⁰ , которые могут замещать атомы водорода на фенильной группе:

i) линейный, разветвленный или циклический C ₁-C₁₂алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C₁), этил (C₂), этенил (C₂), этинил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C ₃), циклопропил (C₃), 3-пропенил (C₃ ), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C ₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄ ), бутен-4-ил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆);

ii) замещенный или незамещенный C₆ или C₁₀арил; например, фенил, нафтил (также называемый в настоящем описании нафтилен-1-илом (C ₁₀) или нафтилен-2-илом (C₁₀));

iii) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероциклические кольца; как описано в настоящем описании ниже;

iv) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероарильные кольца; как описано в настоящем описании ниже;

v) -(CR^12aR^12b)_zOR¹¹ ; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH ₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH ₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH ₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH ₂CH₃;

vi) -(CR^12aR ^12b)_zC(O)R¹¹; например, -COCH ₃, -CH₂COCH₃, -OCH₂CH ₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH ₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH ₂CH₂CH₃;

vii) -(CR ^12aR^12b)_zC(O)OR¹¹; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH ₃, CO₂CH₂CH₃, -CH ₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂ CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO ₂CH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^12aR^12b)_zC(O)N(R ¹¹)₂; например, -CONH₂, -CH₂ CONH₂, CONHCH₃, -CH₂CONHCH ₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH ₃)₂;

ix) -(CR^12aR ^12b)_zN(R¹¹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃ , -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃ ), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃ )₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃ );

x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xi) -(CR^12aR^12b)_zCN;

xii) -(CR^12aR^12b)_zNO₂ ;

xiii) -CH_jX_k; где X представляет собой галоген, j равен от 0 до 2, j+k=3; например, -CH₂ F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr ₃;

xiv) -(CR^12aR^12b )_zSR¹¹; -SH, -CH₂SH, -SCH ₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H ₅ и CH₂SC₆H₅;

xv) -(CR^12aR^12b)_zSO₂ R¹¹; -SO₂H, -CH₂SO₂ H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂ CH₃, SO₂C₆H₅ и -CH ₂SO₂C₆H₅; и

xiii) -(CR^12aR^12b)_zSO₃ R¹¹; например, -SO₃H, -CH₂SO ₃H, -SO₃CH₃, CH₂SO ₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R¹³ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил, фенил, бензил; или две группы R¹³ вместе могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R^14a и R^14b, каждый независимо, представляет собой водород или линейный или разветвленный C₁-C₄алкил; индекс p равен от 0 до 4.

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарильное кольцо. Для целей настоящего изобретения далее приведены неограничивающие примеры гетероарильных колец, подходящих в качестве группы R для соединений настоящего изобретения: 1,2,3,4-тетразолил; [1,2,3]триазолил; имидазолил; пирролил; оксазолил; изоксазолил; [1,2,4]оксадиазолил; [1,3,4]оксадиазолил; фуранил; тиофенил; изотиазолил; тиазолил; [1,2,4]тиадиазолил и [1,3,4]тиадиазолил.

Гетероарильные группы, которые содержат группы R, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропилметила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, циклопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, фтора, хлора, фторметила, дифторметила и трифторметила.

Пример соединений формулы (I) включает соединения, где группы R включают группы, имеющие формулы:

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где группы R включают группы, имеющие формулы:

Дополнительный пример соединений формулы (I) включает соединения, где группы R включают группы, имеющие формулы:

Z представляет собой замещенную или незамещенную [1,3,4]тиадиазол-2-ильную группу, имеющую формулу:

и R¹ представляет собой замещающую группу, которая может быть независимо выбрана из широкого разнообразия неорганических (водород, гидроксил, амино, галоген или подобные) или органических замещающих групп, таких как алкилы, циклоалкилы, гетероциклы, гетероарилы и т.п., в которых такие замещающие группы необязательно могут иметь от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до шести атомов углерода. Во многих аспектах изобретения R¹ выбран из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического C₁-C ₆алкила;

iii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀арила;

iv) -OR ⁴;

v) -C(O)OR⁵;

vi) -COR⁶ и

vii) -NR⁷C(O)OR ⁸;

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₆алкил; R⁵ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆алкил или бензил; R⁶ представляет собой линейный, разветвленный или циклический C₁-C₆алкил или фенил; R ⁷ представляет собой водород или метил; R⁸ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆алкил или бензил.

Один пример соединений, соответствующих формуле (I), включает группу R¹, которая представляет собой водород, таким образом обеспечивая соединения, имеющие общую формулу:

где R определен в настоящем описании выше.

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где R¹ замещен или незамещен линейным, разветвленным или циклическим C₁-C₆алкилом, неограничивающие примеры которых включают группы R¹, выбранные из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропилметила.

Дополнительный пример соединений формулы (I) включает соединения, где R представляет собой замещенную или незамещенную C₆ или C₁₀ арильную группу, то есть фенил, нафтилен-1-ил и нафтилен-2-ил. Неограничивающие примеры данного аспекта включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил, 4-изопропилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-аминофенил, 2-(N-метиламино)фенил, 2-(N,N-диметиламино)фенил, 2-(N-этиламино)фенил, 2-(N,N-диэтиламино)фенил, 3-аминофенил, 3-(N-метиламино)фенил, 3-(N,N-диметиламино)фенил, 3-(N-этиламино)фенил, 3-(N,N-диэтиламино)фенил, 4-аминофенил, 4-(N-метиламино)фенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил, 4-(N-этиламино)фенил, 4-(N,N-диэтиламино)фенил, нафтилен-1-ил и нафтилен-2-ил.

Еще один дополнительный пример соединений формулы (I) включает соединения, где R ¹ имеет формулу -NR⁷C(O)OR⁸; R ⁷ представляет собой водород, и R⁸ выбран из метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C ₃), изопропила (C₃) и циклопропила (C₃ ).

Группы Z настоящего изобретения могут дополнительно содержать связывающую группу L, которая, когда присутствует, служит для связывания [1,3,4]тиадиазол-2-ильной группы с группой R¹. Когда индекс x равен 0, связывающая группа отсутствует. Когда индекс x равен 1, связывающая группа присутствует.

L представляет собой связывающую группу, имеющую формулу:

-[C(R^9aR^9b )]_y-;

где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁-C₆алкил или фенил, и индекс y равен от 1 до 4.

Один пример групп L включает группы, где R^9a и R^9b, каждый представляет собой водород, и индекс y равен 1, такие группы имеют формулу:

-CH₂ -,

которые также называют в настоящем описании метиленовыми связывающими группами.

Другой пример групп L включает группы, где все группы R^9a и R ^9b представляют собой водород, и индекс y равен 2, такая группа имеет формулу:

-CH₂ CH₂-,

и также называется в настоящем описании этиленовой связывающей группой.

Описанные в настоящем описании приведенные выше соединения настоящего изобретения включают все формы фармацевтически приемлемых солей. Соединение, имеющее формулу:

может образовывать соли, например, соль сульфоновой кислоты:

и

Соединения могут также существовать в цвиттерированной форме, например:

или

в виде соли сильной кислоты, например:

Аналоги (соединения) настоящего изобретения распределены по нескольким категориям с тем, чтобы помочь разработчику рецептуры в применении рациональной стратегии синтеза для получения аналогов, которые не проиллюстрированы явным образом в настоящем описании. Распределение по категориям не подразумевает повышенную или пониженную эффективность для любой из композиций веществ, описанных в настоящем описании.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с применением методики, приведенной в настоящем описании ниже на стадиях (a)-(f), или путем их модификаций, которые известны специалистам в данной области, и которые могут быть достигнуты без необходимости в чрезмерном экспериментировании.

Стадия (a)

Pr=защитная группа

Стадия (b)

Стадия (c)

Стадия (d)

Стадия (e)

Стадия (f)

На схеме I в настоящем описании ниже приведена методика получения аналогов настоящего изобретения, подробно описанная в примере 1.

Схема I

Реагенты и условия: (a) (i) (изобутил)OCOCl, Et₃N, ТГФ; 0°C, 20 мин.

(ii) CH₂N₂; от 0°C до комнатной температуры в течение 3 часов.

Реагенты и условия: (b) 48% HBr, ТГФ; 0°C, 1,5 часа.

Реагенты и условия; (c) CH₃ CN; кипячение с обратным холодильником 2 часа.

Реагенты и условия: (d) тиофосген, CaCO₃, CCl₄, H₂O; комнатная температура, 18 часов.

Реагенты и условия: (e) (i) CH ₃C(O)NHNH₂, EtOH; кипячение с обратным холодильником, 2 часа. (ii) POCl₃, комнатная температура 18 часов; 50°C 2 часа.

Реагенты и условия: (f) (i) H ₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄ OH.

Пример 1

(S)-4-(2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (6)

Получение трет-бутилового эфира [3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (1):

К 0°C раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль) с последующим добавлением изобутилхлорформиата (0,57 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут и фильтруют. Фильтрат обрабатывают эфирным раствором диазометана (~16 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄ ), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают над диоксидом кремния (гексан/EtOAc 2:1), с получением 1,1 г (82% выход) требуемого продукта в виде желтоватого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,16 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,25 (дд, J=13,8 и 6,6 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=13,5 и 6,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H).

Получение трет-бутилового эфира [3-бром-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (2):

К 0°C раствору трет-бутилового эфира [3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты 1 (0,350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям 48% водный раствор HBr (0,14 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часа и гасят при 0°C насыщенным Na₂CO₃. Смесь экстрагируют EtOAc (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, с получением 0,400 г требуемого продукта, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).

Получение гидробромидной соли (5)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина (3):

Смесь трет-бутилового эфира [3-бром-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты 2 (1,62 г, 4,17 ммоль) и бензотиоамида (0,630 г, 4,59 ммоль) в CH₃CN (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество сушат в вакууме, с получением 1,059 г (63%) требуемого продукта. ESI+MS 326 (M+1).

Получение (5)-4-(1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)-2-фенилтиазола (4):

К раствору гидробромидной соли (5)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанамина 3 (2,03 г, 5 ммоль) и CaCO₃ (1 г, 10 ммоль) в смеси CCl₄/вода (10:7,5 мл) добавляют тиофосген (0,46 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляют CH₂Cl₂ и водой. Слои разделяют и экстрагируют водный слой CH₂ Cl₂. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме до остатка, который очищают над диоксидом кремния (CH ₂Cl₂), с получением 1,71 г (93%) требуемого продукта. ESI + MS 368 (M+1).

Получение (S)-5-метил-N-(2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (5):

Раствор (S)-4-(1-изотиоцианато-2-(4-нитрофенил)этил)-2-фенилтиазола 4 (332 мг, 0,876 ммоль) и уксусного гидразида (65 мг, 0,876 ммоль) в EtOH (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в POCl₃ (3 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем раствор нагревают до 50°C в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc (40 мл) и полученный раствор обрабатывают NaOH, пока pH не достигнет приблизительно 8. Раствор экстрагируют EtOAc. Объединенные водные слои промывают EtOAc, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, с получением 0,345 г (93%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDC1₃ ) 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (м, 2H), 7,46 (м, 4H), 7,44 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 3,59 (м, 2H), 2,49 (с, 3H). ESI+ МС 424 (M+l).

Получение (S)-4-(2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (6):

(5)-5-Метил-N-(2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин 5 (0,404 г, 0,954 ммоль) растворяют в MeOH (5 мл). Добавляют Pd/C (50 мг, 10% об./об.) и перемешивают смесь в атмосфере водорода до тех пор, пока реакция не будет завершена. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE^TM и растворитель удаляют при пониженном давлении. Необработанный продукт растворяют в пиридине (4 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,304 г, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут и затем добавляют 7% раствор NH ₄OH (50 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением 0,052 г (11% выход) требуемого продукта в виде соли аммония.

¹H (CD₃OD): 8,00-7,97 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 3H), 7,23 (с, 1H), 7,11-7,04 (кв, 4H, J=9,0 Гц), 5,18 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,34-3,22 (м, 2H), 2,50 (с, 3H). ESI- МС 472 (M-l).

Ниже представлена общая методика выделения конечного соединения в виде свободной кислоты.

Восстановление арилнитрогруппы для выделения амина:

В сосуд Парра для гидрирования загружают нитросоединение [например, промежуточное соединение 5] (1,0 экв) и Pd/C (10% Pd на C, 50% влажности, Degussa тип E101 NE/W, 2,68 г, 15 мас.%) в виде твердых веществ. Добавляют MeOH (15 мл/г), с получением суспензии. Сосуд помещают в прибор Парра для гидрирования. Сосуд подвергают обработке наполнения/вакуумного опорожнения с помощью N₂ (3×20 фунт./кв. дюйм) для получения инертной атмосферы, с последующей аналогичной процедурой с H₂ (3×40 фунт./кв. дюйм). Сосуд заполняют H ₂ и сосуд взбалтывают при 40 фунт./кв. дюйм H₂ в течение ~40 часов. Сосуд опорожняют и атмосферу продувают N₂ (5×20 фунт./кв. дюйм). Аликвоту фильтруют и анализируют ВЭХЖ для определения полного завершения превращения. Суспензию фильтруют через слой целлита для удаления катализатора и гомогенный желтый фильтрат концентрируют на роторном испарителе, с получением требуемого продукта, который используют без дальнейшей очистки.

Получение свободной сульфаминовой кислоты:

100 мл RBF загружают свободным амином (1,0 экв), полученным на стадии, описанной в настоящем описании выше. Добавляют ацетонитрил (5 мл/г) и желтую суспензию, которая обычно меняется от желтого до оранжевого цвета, перемешивают при комнатной температуре. Во второй 500 мл трехгорлый RBF загружают SO₃.пиридин (1,4 экв) и ацетонитрил (5 мл/г) и суспензию перемешивают при комнатной температуре. Обе суспензии аккуратно нагревают до тех пор, пока реакционный раствор, содержащий амин, не становится от оранжевого до красно-оранжевого цвета (обычно приблизительно при 40-45°C). Полученный раствор, содержащий субстрат, вливают одной порцией в перемешиваемую суспензию SO₃.пиридина при 35°C. Полученную непрозрачную смесь энергично перемешивают, одновременно давая ей медленно охладиться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 45 минут или как только ВЭЖХ не определит завершение реакции, к цветной суспензии добавляют воду (20 мл/г), с получением гомогенного раствора, имеющего pH приблизительно 2,4. Медленно добавляют концентрированную H₃PO ₄ для понижения pH приблизительно до 1,4. В течение доведения pH обычно образуется не совсем белый осадок, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительного часа. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают фильтратом. Осадок на фильтре сушат на воздухе в течение ночи, с получением требуемого продукта в виде свободной кислоты.

Ниже приведены неограничивающие примеры соединений настоящего изобретения.

(S)-4-(2-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:

¹H (CD₃OD): 7,97-7,94 (м, 2H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,44-7,39 (м, 6H), 7,25 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 5,29 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,35-3,26 (м, 2H).

4-((S)-2-(5-Пропил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:

¹H (CD₃OD): 7,59-7,54 (м, 2H), 7,17-7,03 (м, 6H), 5,13 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,32-3,13 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=7,4 Гц), 1,76-1,63 (м, 6H, J=7,4 Гц), 0,97 (т, 3H, J=7,3 Гц).

4-((S)-2-(5-Бензил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:

¹H (CD₃OD): (м, 2H), 7,49-7,45 (м, 2H), 7,26-7,16 (м, 5H), 7,05-6,94 (м, 6H), 5,04 (т, 1H, J=7,1 Гц), 4,07 (с, 2H), 3,22-3,04 (м, 2H).

5-(3-Метоксибензил)-N-((S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин:

¹H (CD₃OD): 7,68-7,64 (м, 2H), 7,33 (т, 1H, J=8,6 Гц), 7,23-7,12 (м, 6H), 6,94-6,91 (м, 3H), 5,22 (т, 1H, J=7,1 Гц), 4,22 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,40-3,26 (м, 2H).

4-((S)-2-(5-(Нафталин-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:

¹H (CD₃OD): 8,08-8,05 (м, 1H), 7,89-7,80 (м, 2H), 7,55-7,43 (м, 6H), 7,11-7,00 (м, 6H), 5,08 (т, 1H, J=7,1 Гц), 4,63 (с, 2H), 3,26-3,08 (м, 2H).

4-((S)-2-(5-((Метоксикарбонил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:

¹H (CD₃OD): 7,48-7,44 (м, 2H), 7,03-6,92 (м, 6H), 5,02 (т, 1H, J=7,2 Гц), 4,30 (с, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,22-3,02 (м, 2H).

4-((5)-2-(5-((2-Метилтиазол-4-ил)меэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:

¹H (CD₃OD): 7,60-7,56 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,15-7,12 (м, 2H), 7,09-7,03 (кв, 4H, J=8,7 Гц), 5,14 (т, 1H, J=7,2 Гц), 4,28 (с, 2H), 3,33-3,14 (м, 2H), 2,67 (с, 3H).

Ингибирование HPTP- обеспечивает средство для увеличения активности эндотелиальных рецепторных тирозинкиназ, включая, но без ограничений, ангиопоэтиновую рецепторную тирозинкиназу, Tie-2 и VEGF рецепторную тирозинкиназу, VEGFR2, и, таким образом, лечения болезненных состояний, в которых недостаточен кровоток к ткани. Соединения настоящего изобретения служат средствами для обеспечения регуляции ангиогенеза и других активностей эндотелиальных рецепторных тирозинкиназ. По этой причине, среди прочего, в настоящем изобретении рассматривается основная неудовлетворенная медицинская потребность.

Обеспечение композиций эффективных ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ) и, таким образом, обеспечение средства для регуляции ангиогенеза, коррекции кровеносных сосудов и других активностей эндотелиальных рецепторных тирозинкиназ в расстройствах, в которых недостаточен кровоток в ткани или в которых увеличенный кровоток был бы полезным. Было показано, что эффект ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы человека воздействует на несколько болезненных состояний или расстройств человека, причем такие расстройства включают, но, не ограничиваясь ими:

i) заболевание периферических артерий - Shiojima I. et al., Journal of Clinical Invest., 115, 3108-2118,(2005);

ii) заболевание коронарной артерии - Siddiqui A.J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 310, 1002-1009,(2003);

iii) инфаркт миокарда (острый коронарный синдром) - Takahashi K. et al., Molecular Therapy, 8, 584-592, (2003);

iv) удар (мозговое сосудистое заболевание) - Stewart D. et al., Chest, 128, 633-642, (2005);

v) Сердечная недостаточность - Thurston G., J. Anat., 200, 575-580, (2002);

vi) гипертензия - Caravalho R. S. et al., Bone, 34, 849-861, (2004);

vii) диабетическая и ишемическая невропатия - Carano A.D. and Filvaroff E.H., Drug Discovery Today, 8, 980-989, (2003);

viii) заживление ран и старение кожи - Simons M., Circulation, 111,1556-1566 (2005);

xi) сосудистое воспаление и атеросклероз - Annex B.H. и Simons M., Cardiovascular Research, 65, 649-655, (2005);

x) синдромы сосудистого просачивания - Ardelt A.A. et al., Stroke, 36, 337-341 (2005); и

xi) рост, поддержание и репарация кости - Cardiovascular Medicine, 12, 62-66, (2002).

Препараты

Настоящее изобретение также относится к композициям или препаратам, которые содержат ингибиторы HPTP настоящего изобретения. В общем случае, композиции настоящего изобретения содержат:

a) эффективное количество одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот и их солей настоящего изобретения, эффективных в качестве ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP- ); и

b) один или несколько эксципиентов.

Для целей настоящего изобретения термин "эксципиент" и "носитель" используют взаимозаменяемо во всем описании настоящего изобретения, и указанные термины определены в настоящем описании, как "ингредиенты, которые используют в практике приготовления безопасной и эффективной фармацевтической композиции".

Разработчику составления композиций будет понятно, что эксципиенты используют, прежде всего, для содействия снабжению безопасной, устойчивой и функциональной фармацевтической продукции, содействуя не только в качестве части всего носителя для доставки, но также и в качестве средства для достижения эффективного всасывания активного ингредиента в организме реципиента. Эксципиент может исполнять простую и прямую роль инертного наполнителя, или эксципиент в используемом в настоящем описании смысле может быть частью системы стабилизации pH или покрытия для обеспечения безопасной доставки ингредиентов в желудок. Разработчик состава композиции может также использовать в своих интересах тот факт, что соединения настоящего изобретения имеют улучшенную клеточную эффективность, фармакокинетические свойства, а также улучшенную биодоступность при пероральном введении.

Неограничивающие примеры композиций настоящего изобретения содержат:

a) от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот настоящего изобретения; и

b) один или несколько эксципиентов.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к следующим композициям, содержащим:

a) от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот настоящего изобретения; и

b) один или несколько эксципиентов.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к следующим композициям, содержащим:

a) от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот настоящего изобретения; и

b) один или несколько эксципиентов.

Термин "эффективное количество" в используемом в настоящем описании смысле означает "количество одной или нескольких фенилсульфаминовых кислот, эффективных в дозировках и в течение промежутков времени, необходимых для достижения требуемого или терапевтического результата". Эффективное количество может варьироваться в зависимости факторов, известных в данной области, таких как болезненные состояния, возраст, пол и масса человека или животного, которых подвергают лечению. Несмотря на то, что конкретные режимы дозировки могут быть описаны в примерах в настоящем описании, специалисту в данной области будет понятно, что режим дозировки может быть изменен для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Таким образом, невозможно определить точное "эффективное количество". Например, несколько разделенных доз можно вводить ежедневно или доза может быть пропорционально уменьшена, на что указывают потребности терапевтической ситуации. Кроме того, композиции настоящего изобретения можно вводить так часто, как необходимо, для достижения терапевтического количества.

Способ применения

Настоящее изобретение относится к способам регуляции ангиогенеза у человека, включающим введение человеку соединения настоящего изобретения, как описано в настоящем описании.

Один вариант осуществления способов настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства у индивидуума, у которого резерв кровотока к тканям недостаточен, и выбранного, но без ограничений, из заболевания коронарной артерии, заболевания периферических сосудов или заболевания сосудов мозга.

Второй вариант осуществления способов настоящего изобретения относится к способу васкуляризации ишемической ткани. В используемом в настоящем описании смысле, "ишемическая ткань" означает ткань, которая лишена требуемого кровотока. Примеры ишемической ткани включают, но без ограничений, ткань, которая испытывает недостаток в требуемом кровоснабжении, возникающий в результате инфаркта миокарда и мозга, мезентеральной ишемии или ишемии конечности, или в результате окклюзии или стеноза сосудов. В одном примере, прерывание снабжения насыщенной кислородом крови может быть вызвано окклюзией сосудов. Такая окклюзия сосудов может возникать в результате артериосклероза, травмы, хирургических процедур, заболевания и/или другой этиологии. Также в способы лечения настоящего изобретения включено лечение ишемии скелетной мышцы и миокарда, удара, заболевания коронарной артерии, заболевания периферических сосудов, заболевания коронарной артерии.

Третий вариант осуществления способов настоящего изобретения относится к способу восстановления ткани. В используемом в настоящем описании смысле, "восстановление ткани" означает активацию репарации, регенерации, роста и/или поддержания тканей, включая, но без ограничений, заживление раны или тканевую инженерию. Специалисту в данной области известно, что формирование новых кровеносных сосудов требуется для репарации тканей. В свою очередь, ткань может быть повреждена в результате, включая, но без ограничений, травматических повреждений или состояний, включая артрит, остеопороз и другие нарушения скелета, и ожогов. Ткань может также быть повреждена в результате травм из-за хирургических процедур, облучения, разрыва, токсических химикатов, вирусных или бактериальных инфекций или ожогов. Ткань, которой требуется репарация, также включает незаживающие раны. Примеры незаживающих ран включают незаживающие язвы кожи, возникающие в результате диабетической патологии; или трещины, которые быстро не заживают.

Соединения настоящего изобретения также подходят для применения в осуществлении репарации ткани в контексте процедур направленной регенерации ткани (GTR). Такие процедуры в настоящее время используют специалисты в данной области для ускорения заживления ран после инвазивных хирургических процедур.

Четвертый вариант осуществления способов настоящего изобретения относится к способу поддержания репарации ткани, характеризующейся усиленным ростом ткани в течение процесса тканевой инженерии. В используемом в настоящем описании смысле, "тканевая инженерия" определена, как создание, проектирование и изготовление биологических протезных устройств в комбинации с синтетическими или природными материалами для дополнения или замены тканей тела и органов. Таким образом, настоящие способы можно использовать для дополнения проектирования и роста тканей человека вне тела для последующей имплантации при репарации или замене пораженных тканей. Например, антитела могут быть полезными при поддержании роста кожных трансплантатов для замены, которые используют в качестве терапии при лечении ожогов.

Дополнительный вариант осуществления тканевой инженерии способов настоящего изобретения включает содержащие или не содержащие клетки устройства, которые индуцируют регенерацию функциональных человеческих тканей при имплантации в область, требующую регенерации. Как оговорено в настоящем описании, направляемая биоматериалом регенерация ткани может быть использована для поддержания возобновления роста кости, например, при периодонтальном заболевании. Таким образом, антитела можно использовать для поддержания роста восстановленных тканей, организованных в трехмерные конфигурации в области раны или другой ткани, которой требуется такая репарация.

В еще одном дополнительном варианте осуществления тканевой инженерии способов настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем описании, могут содержаться во внешних или внутренних устройствах, содержащих ткани человека, спроектированных для замещения функции пораженных внутренних тканей. Этот подход включает выделение клеток из организма, помещение их в структурные матрицы и имплантацию новой системы внутрь организма или применение системы вне организма. Например, антитела могут содержаться в выстланном клетками сосудистом трансплантате для поддержания роста клеток, содержащихся в трансплантате. Предполагается, что способы в соответствии с изобретением можно использовать для дополнения репарации, регенерации и инженерии ткани в таких продуктах, как клетки хряща и кости, тканей центральной нервной системы, мышц, печени и островков (продуцирующих инсулин) поджелудочной железы.

Настоящее изобретение также относится к применению фенилсульфаминовых кислот настоящего изобретения при производстве лекарственного средства для поддержания роста кожных трансплантатов для замены.

Настоящее изобретение также относится к применению фенилсульфаминовых кислот настоящего изобретения при производстве лекарственного средства для применения в осуществлении репарации ткани в контексте процедур направленной регенерации ткани (GTR).

Соединения настоящего изобретения можно использовать в производстве одного или нескольких лекарственных средств, неограничивающими примерами которых являются:

соединение для применения в производстве лекарственного средства, полезного для целей тканевой инженерии, таким образом, воздействуя на усиленный рост ткани;

соединение для применения в производстве лекарственного средства для лечения ишемического расстройства у индивидуума.

Методы

Анализы по отбору с использованием in vitro и in vivo моделей ангиогенеза

Соединения настоящего изобретения могут быть отобраны в анализах ангиогенеза, которые известны в данной области. Такие анализы включают in vitro анализы, которые измеряют рост заменителей кровеносных сосудов в культивируемых клетках или формирование сосудистых структур из эксплантатов ткани, и in vivo анализы, которые прямо или косвенно измеряют рост кровеносных сосудов (Auerbach R., et al. (2003). Clin Chem 49, 32-40, Vailhe B., et al. (2001). Lab Invest 81, 439-452).

1. In vitro модели ангиогенеза

На in vitro моделях, подходящих для применения в настоящем изобретении, используют культивируемые эндотелиальные клетки или эксплантаты ткани и измеряют эффект агентов на "ангиогенные" клеточные реакции или на формирование структур, схожих кровеносными капиллярами. Неограничивающие примеры in vitro анализов ангиогенеза включают, но без ограничений, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, формирование капиллярной трубки, эндотелиальное прорастание, анализ на эксплантате кольца аорты и анализ на дуге аорты цыпленка.

2. In vivo модели ангиогенеза

In vivo агенты или антитела, подходящие для применения в настоящем изобретении, вводят локально или системно в присутствии или в отсутствии факторов роста (то есть VEGF или ангиопоэтина 1) и рост новых кровеносных сосудов измеряют путем прямого наблюдения или измерения замещающего маркера, такого как индикатор содержания гемоглобина или флуоресцентный индикатор. Неограничивающие примеры in vitro анализов ангиогенеза включают, но без ограничения, анализ на хориоаллантоисной мембране цыпленка, анализ ангиогенеза роговицы и анализ на пробке из MATRIGEL^TM.

3. Методики определения васкуляризации ишемической ткани

Доступны стандартные методики для определения, подвержена ли ткань риску ишемического поражения по причине нежелательной окклюзии сосудов. Например, при заболевании миокарда такие методики включают множество методик визуализации (например, методы радиоактивного индикатора, рентген и ЯМР) и физиологических тестов. В связи с этим, может быть легко определена индукция ангиогенеза, как эффективное средство предотвращения или уменьшения ишемии в тканях, пораженных или подверженных риску поражения окклюзией сосудов.

Специалист в данной области с применением стандартных методик может измерить васкуляризацию ткани. Неограничивающие примеры измерения васкуляризации у индивидуума включают SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография); PET (позитронная эмиссионная томография); MRI (магниторезонансная визуализация) и их комбинации, путем измерения кровотока к ткани до и после лечения. Ангиографию можно использовать в качестве исследования макроскопической васкуляризации. Гистологическую оценку можно использовать для количественного определения васкуляризации при малой плотности сосудов. Эти и другие методики оговорены у Simons et al., "Clinical trials in coronary angiogenesis," Circulation, 102, 73-86 (2000).

Следующее неограничивающие примеры активности HPTP (IC₅₀ мкМ) и PTP1B (IC₅₀ мкМ) перечислены в ниже в таблице настоящего описания.

Таблица I
Соединение	HPTP IC50 мкM	PTP1B IC50 мкM
(S)-4-(2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота	0,003	1,4
(S)-4-(2-(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота	0,046	3,7
4-((S)-2-(5-Пропил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота	0,0002	4,71
4-((S)-2-(5-Бензил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота	0,0006	3,86
4-((S)-2-(5-((Метоксикарбонил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота	0,002	1,55
4-((S)-2-(5-((2-Метилтиазол-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота	9x10 -6	0,58

Измерения и значения, раскрытые в настоящем описании, не следует понимать, как строго ограниченные точными перечисленными числовыми обозначениями. Вместо этого, если не определено иное, предполагается, что каждое такое измерение обозначает как перечисленное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, по обе стороны от этого значения. Например, предполагается, что измерение, раскрытое как "40 мм" обозначает "приблизительно 40 мм".

Все документы, приведенные в виде ссылки в подробном описании изобретения, насколько это уместно, включены в настоящее описание посредством ссылки; ссылку на любой документ не следует рассматривать как допущение того, что она является предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. В случае, если любое значение или определение термина в данном описании конфликтует с любым значением или определением того же термина во включенном посредством ссылки документе, значение или определение, присвоенное этому термину в этом документе должно превалировать.

Несмотря на то, что были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов в данной области очевидно, что могут быть осуществлены различные другие изменения и модификации, не отходя от существа и объема изобретения. В связи с этим, предполагается, что прилагаемая формула изобретения покрывает все такие изменения и модификации, которые входят в объем данного изобретения.