применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для лечения мышечной дистрофии

Классы МПК:A61K31/04  нитросоединения
A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин
A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат
A61P21/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний мышечной или нервно-мышечной систем
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):НИКОКС С.А. (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-01-23
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения выделяющих оксид азота соединений формулы (1) для лечения мышечных дистрофий. 3 з.п. ф-лы., 2 табл.

Изобретение относится к применению выделяющих оксид азота соединений для задержки развития или полной реверсии мышечных дистрофий типа дистрофий Дюшенна-Беккера.

Мышечные дистрофии вызываются прогрессирующей дегенерацией волокон скелетной мускулатуры. Нехватка одного из нескольких белков, локализованных в клеточной мембране или во внутренних мембранах, увеличивает вероятность повреждения при сокращении и, в конечном счете, приводит к дегенерации волокон, сопровождающейся серьезным местным воспалением с инфильтрацией иммунокомпетентных клеток.

Мышечные дистрофии охватывают группу наследственных, прогрессирующих мышечных расстройств, клинически отличающихся селективным распространением слабости скелетной мускулатуры. Двумя самыми общими формами мышечной дистрофии являются дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера, каждая являющая результатом наследственной мутации гена, отвечающего за дистрофию, который локализован в локусе Хр21. Другие дистрофии включают, но не ограничиваются ими, мышечную дистрофию пояса нижних конечностей, плече-лопаточно-лицевую миопатию (Ландузи-Дежерина), врожденную мышечную дистрофию, миотоническую дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.

В самой серьезной форме, типа мышечной дистрофии Дюшенна, регенерация иссякает и скелетная мышца прогрессирующе заменяется жировой и фиброзной тканью. Это состояние приводит пациента к состоянию прогрессирующей слабости и в конечном счете к смерти в результате нарушения дыхания и/или сердечной недостаточности.

Симтомы мышечной дистрофии Дюшенна встречаются почти исключительно у мужчин и обнаруживаются приблизительно в 3-7 летнем возрасте, а с 10-12 лет большая часть пациентов связана с инвалидным креслом и многие умирают приблизительно в 20-летнем возрасте из-за осложнений дыхания.

Из различных медикаментов, которые исследовались в качестве потенциальных средств для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, только кортикостероиды, типа преднизона, преднизолона и дефлазакорта оказались способны обеспечить временное улучшение. Это улучшение является главным образом результатом замедления скорости развития заболевания или стабилизации мышечной силы и мышечной функции. Терапия кортикостероидами также приводит к побочным эффектам; пока еще нет согласия относительно их использования как эталона при лечении.

Кортикостероиды, типа преднизона, как полагают, действуют, блокируя иммунную клеточную активацию и инфильтрацию, которые ускоряются повреждением мышечных волокон в результате болезни.

Длительное лечение кортикостероидами в качестве средств от мышечной дистрофии связано с неблагоприятными эффектами, такими как остепороз, гипертония и синдром Кушинга, увеличение веса, катаракта, недостаточный рост, симптомы со стороны желудочно-кишечной системы, изменение поведения в случае преднизолона и увеличения веса и катаракта в случае дефлазакорта.

Bredt D.S. в Proc. Natl. Acad. Sci. US 95 (1998), 14592-14593 сообщает, что оксид азота (NO), генерируемый мышечной NO синтазой, которая структурно и функционально связана с комплексом дистрофина в сарколемме, участвует в физиологическом развитии и функционировании скелетной мускулатуры, регулируя вазодилатацию и таким образом поставляя кислород при физической нагрузке, увеличивая поглощение глюкозы в миофибрах и регулируя деятельность ферментов, связанную с энергетическим метаболизмом клетки.

ЕР 759899 описывает нитрооксипроизводные нестероидных противовоспалительных средств (NSAIDs). Приведенные в документе фармакологические данные показывают, что эти соединения обладают хорошей противовоспалительной, болеутоляющей и антитромботической активностями и улучшенной желудочной переносимостью, чем соответствующие исходные препараты. В документе не сообщается, что эти соединения являются активными для лечения мышечных дегенеративных заболеваний.

WO 2004/105754 описывает нитропроизводные статинов, которые проявляют сильное противовоспалительное, антитромботическое и антиагрегантное действие. В документе указано, что нитропроизводные статинов могут использоваться для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний периферических сосудов и всех расстройств, связанных с эндотелиальной дисфункцией, таких как сосудистые осложнения при диабете и атеросклерозе. В этом документе также не сообщается об активности этих соединений при лечении дегенеративных мышечных заболеваний.

WO 00/53191 раскрывает применение оксида азота (NO), доноров NO, ингибиторов NO активности или регуляторов продукции NO для лечения мышечных заболеваний, которые включают дистрофию Дюшенна, дистрофию Бекера, мышечную дистрофию пояса нижних конечностей, плече-лопаточно-лицевую миопатию (Ландузи-Дежерина), врожденную мышечную дистрофию, миотоническую дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.

В особенности документ описывает результаты исследования дистрофичных мышей mdx, обработанных дефлазакортом, дефлазакортом плюс L-NAME (ингибитор фермента синтазы оксида азота (NOS)) или дефлазакортом плюс L-аргинин (донор NO). У обработаннх мышей забирали мышечную ткань передней большеберцовой мышцы и мышечную ткань диафрагмы и оценивали центральный индекс нуклеации (CNI), который является удобным показателем индекса повреждения мышцы. Результаты показывают, что добавление к дефлазакорту донора NO не улучшает мышечный статус у мышей mdx и что L-NAME увеличивает полезное действие дефлазакорта только на диафрагме. Автор заключает, что данные результаты показывают, что L-NAME и другие ингибиторы NOS могут использоваться для улучшения действия стероидов при использовании in situ.

Таким образом, остается потребность в идентифицировании терапевтических агентов, которые замедляют повреждение мышечных волокон и задерживают начало хх инвалидности у пациентов, страдающих мышечными дистрофиями, но вызывают меньшую степень атрофии скелетной мускулатуры, чем используемые в настоящее время способы лечения.

Неожиданно установлено, что высвобождающие оксид азота соединения формулы M-X-Y-ONO2, где М - остаток лекарственного средства, представляющего собой NSAID или статин, эффективны для задержки или полной реверсии ххх (лечения) мышечных дистрофий. Кроме того, они вызывают меньше неблагоприятных побочных эффектов, их хорошо переносят пациенты и поэтому они могут использоваться в курсах длительной терапии.

Объектом настоящего изобретения является применение высвобождающих оксид азота лекарственных средств формулы (Ia)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

или их энантиомеров или диастереомеров для лечения мышечных дистрофий, где в общей формуле (Ia) М, Х и Y имеют следующие значения:

М - остаток, выбранный из:

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,

где RA - атом водорода или -С(O)СН3,

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

Х - представляет собой -О-, -S- или -NR1-, где R1 - представляет Н, или линейный, или разветвленный C16алкил;

Y - двухвалентный радикал, имеющий следующие значения:

а)

- прямой или разветвленный C1 20алкилен, преимущественно C110 , необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ONO2 или Т, где Т представляет собой -OC(O)(C110 алкил)-ONO2 или -O(C110алкил)-ONO 2; более предпочтительно Y представляет собой -C110алкилен;

- С5 7циклоалкилен, необязательно замещенный линейной или разветвленной группой С110алкил, предпочтительно СН 3;

b)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

c)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где n - целое число от 0 до 20, предпочтительно n - целое число от 0 до 5, более предпочтительно n равно 0;

n1 - целое число от 1 до 20, предпочтительно n1 - целое число от 1 до 5, более предпочтительно n1 равно 1;

при условии, что когда Y выбран из двухвалентных радикалов, указанных под b) и с), тогда группа -ONO2 в формуле (I) связана с -(CH2 )nприменение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 1-;

d)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где X1=-ОСО- или -COO-, и R 2 означает Н или СН3;

na - целое число от 0 до 20; предпочтительно n - целое число от 1 до 5;

n2 - целое число от 0 до 2;

е)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где Y1 - означает -CH2 -CH2-(CH2)n2-; или -CH=CH-(CH 2)n2-;

X1, na, n 2 и R2 как указано выше;

f)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где na и R2 как указано выше, R3 означает Н или -СОСН3;

при условии, что когда Y выбран из двухвалентных радикалов, указанных под d) и f), тогда группа -ONO2 в формуле (I) связана с -(СН2)na-;

при условии, что когда Х - означает -NR1-, где R1 как указано выше, Y не может быть f);

g)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где Х2 означает -О- или -S-;

n3 - целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, и

R2, как определено выше.

Одно предпочтительное воплощение изобретения включает применение высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Ib)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

для лечения мышечных дистрофий; соединение формулы (Ib) известно как 3-(нитрооксиметил)фениловый эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты.

Другое предпочтительное воплощение изобретения включает применение высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (IIIb) или его энантиомеров

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

для задержания или полной реверсии мышечных дистрофий; соединение формулы (IIIb) известно как 4-нитрооксибутиловый эфир 2-фтор-альфа-метил-4[1,1'-бифенил]4-уксусной кислоты.

Другое предпочтительное воплощение изобретения включает применение высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Ia) для лечения мышечных дистрофий, где в формуле (Ia) M выбирают из группы, состоящей из:

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 , применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

Х представляет атом кислорода,

Y выбирают из:

- прямой С110 алкидлен;

b)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где n - целое число от 0 до 5; и

n1 - целое число от 1 до 5, более предпочтительно n1 равно 1;

Другое предпочтительное воплощение изобретения представляет собой применение для лечения мышечных дистрофий высвобождающего оксид азота лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из:

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

известного как 4-(нитроокси)бутиловый эфир [1S-[1применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ((применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 S*,применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 S*), 2применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,6применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,8применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 -(R*), 8априменение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталенгептановой кислоты или как 4-(нитроокси) бутиловый эфир правастатина;

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

известного как 4-(нитрооксиметил)бензиловый эфир [1S-[1применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 (применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 S*, применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 S*), 2применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,6применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,8применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 -(R*), 8aприменение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталенгептановой кислоты или как 4-(нитрооксиметил)бензиловый эфир правастатина,

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

известного как 3-(нитроокси)бутиловый эфир (применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 R, применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 R)-2-(4-фторфенил)-применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбон-ил]-1Н-пиррол-1-гептановой ххххх кислоты или как 3-(нитроокси)бутиловый эфир аторвастатина;

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

известного как 3-(нитрооксиметил)бензиловый эфир (применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 R,применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 R)-2-(4-фторфенил)-применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 ,применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбон-ил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты или 3-(нитрооксиметил)бензиловый эфир аторвастатина.

Предназначенные для введения дозы определяются в зависимости от, например, возраста, массы тела, симптомов, желательного терапевтического эффекта, способа введения и продолжительности лечения. Для взрослого человека одноразовые дозы составляют от 1 мг до 1000 мг при пероральном введении до нескольких раз в день, и от 1 мг до 100 мг при парентеральном введении (предпочтительно внутривенном введении) до нескольких раз в день или при непрерывном введении в течение от 1 до 24 часов.

Как упомянуто выше, используемые дозы зависят от различных факторов. Поэтому возможны случаи, когда могут использоваться дозы ниже или выше, чем указанных выше диапазонов.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться в форме, например, твердых композиций, жидких композиций или других композиций для перорального введения, инъекций, жидких мазей или суппозиториев для парэтерального введения.

Общий синтез высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Ia), где М выбирают из остатков формул (I)-(XXIV) и Х, как указано выше, описан в ЕР 7559899.

Способ получения 3-(нитрооксиметил)фенилового эфира 2-(ацетилокси) бензойной кислоты формулы (Ib) описан в ЕР 1194397.

Общий синтез высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Ia), где М выбирают из остатков формул (XXXIV)-(XXXIX), и синтез 4-(нитроокси)бутилового эфира правастатина, описан в WO 2004/105754.

Пример 1

Модель мышечной дистрофии (применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 -саркогликан-дефицитная мышь).

Ссылка для модели животных: Duclos F. и др. J. Cell Biol. 1998 Sep. 21; 142 (6): 1461-71.

Тестируемыми соединениями являются:

- 3-(нитрооксиметил) бензоат2-ацетил бензойной кислоты формулы (Ib);

- 4-(нитроокси) бутиловый эфир правастатина формулы (XXXVb);

- 4-нитрооксибутиловый эфир 2-фтор-альфа-метил-4[1,1'-бифенил]4-уксусной кислоты формулы (IIIb);

- преднизолон как кортикостероидное лекарственное средство в качестве препарата сравнения.

Четыре группы применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 -саркогликан (SG)-нуль C57BL/6 мышей обрабатывали 3-(нитрооксиметил)бензоатом 2-ацетил бензойной кислоты (соединение Ib) (100 мг/кг), 4-(нитроокси)бутиловым эфиром правастатина (соединение XXXVb) (12 мг/кг), 4-(нитроокси)бутиловым эфиром 2-фтор-альфа-метил-4[1,1'-бифенил]4-уксусной кислоты (соединение IIIb) (30 мг/кг), преднизолоном (3 мг/кг) или носителем, которые вводили ежедневно вместе с пищей.

В указанные моменты времени (в пределах от 20 до 80 дней) проверяли функционирование скелетной мышцы в тесте свободного колеса. Через 24 часа животных забивали, ткань изолировали и исследовали гистологические характеристики. Инфильтраты оценивали после окрашивания азаном по методу Маллори;

Некротические волокна оценивали в окрашенных гематоксилином срезах; креатинкиназу (КК) измеряли, используя коммерчески доступный набор на образцах крови, полученных за 24 часа до теста колеса (Sampaolesi M., at al., Science 301, 487-492, 2003). Данные приведены в таблице 1.

Тест свободно вращающегося колеса: Свободно вращающееся колесо использовалось как пример физической нагрузки, чтобы избежать любых физиологических изменений, которые могут произойти из-за стресса принудительного бега. Мышей помещали по отдельности на 24 часа в поликарбонатное вращающееся колесо, оборудованное магнитным детектором, сигнал с которого подавали на спидометр, позволяющий определять количество оборотов в день. Данные приведены в таблице 2.

Измерение креатинкиназной активности: количественное и кинетическое определение активности креатин киназы в сыворотке контрольных и обработанных лекарственным средством животных осуществляли, используя креатинкиназный реактив (Sigma) согласно инструкциям изготовителя. Кровь забирали из хвоста 2-7-месячных мышей и полученную после центрифугирование при 13.000 об/мин в течение 10 минут сыворотку перед измерениями хранили при -80°С. Данные приведены в таблице 1.

Гистология: У необработанных и обработанных лекарственным средством мышей извлекают диафрагму и переднюю большеберцовую мышцу и помещают в среду для замораживания, быстро замораживают и разрезают на срезы толщиной 8 мкм с поперечно ориентированными мышечными волокнами, используя криостат. Срезы окрашивали или гематоксилином и эозином или азаном по Маллори и оценивали число воспалительных инфильтратов и некротических волокон (18-10 срезов для ткани). Данные приведены в таблице 1.

Результаты показывают, что тестируемые соединения (Ib), (XXXVb) и (IIIb) значительно эффективнее в снижении гистологических, функциональных и биохимических изменений, которые обычно происходят у этих животных. В частности, у обработанных животных наблюдается значительное снижение воспалительных инфильтратов и почти не обнаруживаемые некротические волокна (таблица 1).

Уровень креатинкиназы, признак мышечного повреждения, значительно ниже у обработанных лекарственным средством животных; соответственно, они значительно лучше выполнили тест свободно вращающегося колеса (таблица 2).

В целом данные показывают, что соединения настоящего изобретения имеют лучший профиль по сравнению с преднизолоном, который является препаратом против этой патологии.

Таблица 1
Соединение Число дней обработки Данные гистологии
N° воспалительных инфильтратов/срез N° некротических волокон/срез
Контроль (n=3) 80192,6±46,5 263,2±43
(XXXVb) (n=3) 80 54,2±8,05** 35±2,1**
(Ib)

(n=5)
8091,3±34,5** 124,1±33**
(IIIb)

(n=5)
80 84,2±22,5** 48,4±2,3**
Преднизолон 80 59,4±7,00** 197,1±23**
**Р<0,01; *Р<0,05 vs. контроль

Таблица 2
СоединениеЧисло дней обработки Уровень КК в плазме (U/мл) Тест свободного колеса (км/24 час)
Контроль

(n=3)
20595.2±87 0.34±0.02
40 892.0±960.06±0.03
60 844.3±500.11±0.02
80 979.8±910.14±0.05
(XXXVb)

(n=5)
20440.6±33** 0.55±0.03**
40 488.2±96.5* 0.58±0.01**
60627.4±69.3** 0.54±0.03**
80 614.8±37** 0.65±0.05**
(Ib)

(n=5)
20665.6±51 0.65±0.07**
40 944.0±95.5
60444.2±20.2** 0.42±0.08**
80 494.6±56.1** 0.31±0.1*
(IIIb)

(n=5)
20662.6±41 0.95±0.1**
40 824.0±90.5
60648.2±25.2**
80 482.3±51.2**
Преднизолон20 440.6±33** 0.55±0.1**
40 488.2±96.5*
60711.3±69.3**
80 440.6±33.1**
**Р<0,01; *Р<0,05 vs. контроль

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение высвобождающих оксид азота соединений формулы (Ia)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

для приготовления лекарственных средств для лечения мышечных дистрофии,

где в общей формуле (Ia) M, Х и Y имеют следующие значения:

М - остаток, выбранный из:

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где RA - С(O)СН3,

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

Х - представляет собой -O-;

Y - двухвалентный радикал, имеющий следующие значения:

а)

- прямой или разветвленный С110-алкилен

b)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

где n равно 0:

n1 равно 1;

при условии, что когда Y выбран из двухвалентных радикалов, указанных под b), тогда группа -ONO2 в формуле (I) связана с -(CH2)nприменение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828 1-.

2. Применение по п.1, где соединение формулы (Iа) представляет собой 3-(нитрооксиметил)фениловый эфир 2-(аиетилокси)бензойной кислоты формулы (Ib)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

3. Применение по п.1, где соединение формулы (Iа) представляет собой 4-нитрооксибутиловый эфир 2-фтор-альфа-метил-4[1,1'-бифенил] 4-уксусной кислоты формулы (IIIb)

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828

4. Применение по п.1, где соединение формулы (Ia) представляет

4-(нитроокси)бутиловый эфир правастатина

применение нитрооксипроизводного лекарственного средства для   лечения мышечной дистрофии, патент № 2429828


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2429828

patent-2429828.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/04  нитросоединения

Патенты РФ в классе A61K31/04:
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии -  патент 2502511 (27.12.2013)
способ получения левомицетиновой мази с глутаровым альдегидом и этонием -  патент 2495659 (20.10.2013)
профилактика и лечение вторичных инфекций после вирусной инфекции -  патент 2481844 (20.05.2013)
способ повышения эффективности антибиотиков к резистентным e.coli -  патент 2476210 (27.02.2013)
способ консервативного лечения дакриостеноза -  патент 2473335 (27.01.2013)
антиэймериозная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония и замещенного динитробензофуроксана -  патент 2473334 (27.01.2013)
способ лечения гнойных ран в эксперименте -  патент 2466720 (20.11.2012)
лекарственное средство от отравлений -  патент 2465893 (10.11.2012)
способ лечения диспепсии у телят -  патент 2461387 (20.09.2012)
мазь с фурацилином, лидокаином и дибунолом для комплексного лечения абсцессов и флегмон челюстно-лицевой области -  патент 2456978 (27.07.2012)

Класс A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин

Патенты РФ в классе A61K31/22:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
способ профликатики ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования в условиях искуственного кровообращения -  патент 2523450 (20.07.2014)
усовершенствованный способ очистки правастатина -  патент 2522806 (20.07.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для перорального введения протеинов -  патент 2504373 (20.01.2014)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
способ прогнозирования восстановления вазорегуляторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам оценки эндотелийзависимой вазодилатации -  патент 2500344 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)

Класс A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат

Патенты РФ в классе A61K31/216:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
лечение повреждений, индуцированных вирусом -  патент 2506951 (20.02.2014)
фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep -  патент 2503668 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников -  патент 2494736 (10.10.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)

Класс A61P21/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний мышечной или нервно-мышечной систем

Патенты РФ в классе A61P21/00:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани -  патент 2521286 (27.06.2014)
применение ангиогенина или агонистов ангиогенина для лечения заболеваний и нарушений -  патент 2519645 (20.06.2014)
способ приготовления полифенольных экстрактов из листьев шпината -  патент 2519640 (20.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
способ повышения трансдермальной проницаемости лечебных или косметических препаратов для наружного применения, способ введения в кожу газообразного ксенона -  патент 2506944 (20.02.2014)
способ лечения спастичности, сопровождающийся улучшением сознания у больных в вегетативном состоянии -  патент 2502503 (27.12.2013)
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)
лечение кахексии -  патент 2485950 (27.06.2013)


Наверх